Texte remanié de: Diss.--Philosophische Fakultät--Kiel, 1966. / Bibliogr. p. 242-250. Index.

Le diabète est une maladie grave et très fréquente. Elle est responsable de complications macrovasculaires dont l’artérite des membres inférieurs et microvasculaires dont les neuropathies périphériques. Desert hedgehog (Dhh) est l’un des trois membres de la famille hedgehog (Hh); cette protéine est notamment exprimée par les nerfs périphériques dont elle permet l’organisation structurale. Les membres de la famille Hh sont en outre impliqués dans la régulation de la physiologie des vaisseaux sanguins. Du fait de la diminution de l’expression de Dhh dans des conditions pathologiques comme le diabète, l’objectif de cette thèse a été de comprendre le rôle de cette protéine dans la physiopathologie des complications vasculaires associées au diabète. Nous avons montré d’une part que le défaut de Dhh altère la survie des nerfs en condition ischémique et ainsi entraîne un défaut de production par le nerf des facteurs pro-angiogéniques nécessaire à la réparation musculaire. D’autre part nous avons mis en évidence que le défaut d’expression de Dhh dans le nerf diabétique est responsable de la perte de l’intégrité de la barrière nerf-vaisseau et en conséquence de la neuropathie diabétique. Dhh apparait donc comme un nouvel acteur important du cross-talk nerf-vaisseau. La compréhension de sa fonction et de sa signalisation en font un candidat intéressant pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques (thérapie génique Dhh, agonistes de la voie Hh) dans le traitement des complications du diabète. / Diabetes is a serious and frequent illness. It is responsible for macrovascular complications such as peripheral arterial disease and microvascular complications such as peripheral neuropathy. Desert Hedgehog (Dhh) is one of the three hedgehog (Hh) family members; this protein is expressed by Schwann cells of peripheral nerves and is necessary to orchestrate the organisation of nerve sheaths (i.e. Epi-, Peri-, and Endoneurium) by signaling to perineurial cells. Moreover, the Hh family members are also known to regulate blood vessel physiology. Because we found that Dhh is downregulated in pathological conditions such as diabetes, the purpose of this PhD thesis is to understand the contribution of Dhh in diabetes-associated vascular complications. We have shown that Dhh deficiency impairs peripheral nerve survival in the ischemic muscle and, by doing so, decreases the pool of nerve-derived proangiogenic factors. Then we have found that Dhh knockdown in peripheral nerves is responsible for blood nerve barrier breakdown and consequently diabetic neuropathy. Dhh appears as a new actor that plays a crucial role in nerve-vessel cross-talk. The understanding of Dhh function and signaling makes it an interesting candidate for the development of new therapeutic strategies (gene therapy, Hh agonists) in the setting of diabetic complications.

Cette thèse de Doctorat tente d’appréhender l’espace dans l’œuvre d’Edouard Glissant. Pour le chantre du « Tout-Monde », l’espace ne peut se limiter à son île natale, la Martinique. En effet, contrairement à la vision occidentale classique de l’insularité, synonyme d’isolement, ce qui sous-tend et nourrit l’œuvre glissantienne est principalement l’appel des autres terres : non seulement l’archipel caribéen, avec lequel la Martinique partage le même passé esclavagiste et la même géographie accidentée, mais aussi l’ensemble de chaque empan du monde. Loin d’être l’île minuscule, perdue au milieu de l’Atlantique, dans l’ombre du continent américain, la Martinique en devient la préface. Bien plus, dans le sillage du « Tout-Monde », l’île antillaise connaît les mêmes dérives et les mêmes défis. La mer devient, de ce fait, le pont qui relie les terres en même temps qu’il aiguillonne l’imagination. Cette nouvelle perception de la mer est loin d’être une contre-verticale, elle est une nécessité. En raison de la traite et de l’amnésie qui lui est associée, l’histoire des « migrants nus » commence désormais avec le bateau négrier. Tout s’articule autour de cette nouvelle matrice, quand bien même elle serait déniée, où s’origine le chavirement permanent entre souffrance particulière et connaissance de l’Autre. Ainsi, au travers du vertige des mornes, des plantations et de l’ « En-ville », la Martinique apparaît comme un vaisseau fantôme qui garde jalousement ses secrets afin de pouvoir continuer à voguer… / This thesis tries to comprehend the space in the work of Edouard Glissant. For the bard of the “all-world”, the space is not limited to his native island, Martinique. Indeed, contrary to the classical westerner view of the insularity, what underlies and feeds the work of Edouard Glissant is mainly the appeal of lands, which means not only the Caribbean archipelago, but also every place in the world. The Martinique which is supposed to be the tiny island, lost in the middle of the Atlantic and kept in American continent’s shadow, becomes the preface of this one. on top of that, in the wake of the ”all-world”, the west Indian island experience the same drifts and the same challenges. Because of that, the sea becomes the link which gathers lands at the same time as it stimulates the imagination. The new sea’s perception is not a counter-vertical, but it is a necessity. Owing to the slave trade and the amnesia which is associated with, the story of the “naked migrants” begins henceforth with the slave ship. Everything is based on this new matrix, whatever it is denied, and in which the eternal swaying between particular suffering and the other’s knowledge has its roots. Thus, through the vertigo of mountains, plantations and the “in-town”, Martinique seems like a ghost vessel which keeps jealously its secrets in order to continue its voyage.

Ce travail de thèse se place dans le contexte clinique de la Thérapie par Resynchronisation Cardiaque (CRT), approche thérapeutique efficace pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'asynchronie ventriculaire. Dans le cadre de la stimulation biventriculaire, la stimulation de la paroi latérale du ventricule gauche via le réseau veineux coronaire, pose en particulier problème. La planification de ce geste interventionnel à partir de données pré-opératoires permettrait d'optimiser la procédure. Afin d'atteindre cet objectif, ce travail a pour finalité l'extraction et la caractérisation 3D du réseau veineux en imagerie scanner multibarrette acquise en phase pré-opératoire. Une approche hybride a été développée spécifiquement pour la détection de vaisseaux présentant des inhomogénéités de contraste. Cette méthode est composée d'un algorithme de suivi de vaisseau 3D basé sur les chemins minimaux, permettant l'extraction d'un vaisseau sur toute sa longueur avec une première estimation de sa ligne centrale. Cette extraction est ensuite complétée par une estimation précise des paramètres locaux du vaisseau à l'aide des moments géométriques. La méthode a été évaluée sur les veines coronaires d'intérêt pour la CRT à partir de bases scanner acquises en phase pré-opératoire. Enfin, une analyse prospective des problèmes liés à la planification de la pose du stimulateur ventriculaire gauche via le réseau veineux a été effectuée.

Les récents développements en RMN et IRM ont eu un impact spectaculaire sur l’imagerie médicale et aident à appréhender de manière fonctionnelle et non invasive de nombreux mécanismes cérébraux. L’imagerie par RMN de perfusion a notamment une importance primordiale en neuroimagerie clinique dans la caractérisation de nombreux désordres cérébrovasculaires (tumeurs cérébrales, AVC). Cependant il n’existe pour le moment aucune technique qui quantifie de manière non-invasive le bon fonctionnement du réseau microvasculaire cérébral. Cette thèse se concentre sur l’utilisation de la séquence FENSI en imagerie préclinique à haut et ultra haut champ magnétique pour caractériser et quantifier la dynamique des flux microvasculaires dans le cerveau du rat. Nous présentons les enjeux de l’IRM de perfusion en neuroimagerie, ainsi que les contraintes associées aux méthodes conventionnelles – méthode de marquage de spin artériel (ASL) et IRM dynamique de contraste de susceptibilité magnétique (DSC-MRI) – dont la technique FENSI peut d’affranchir. Cependant d’autres problèmes sont adressés. Les images acquises avec FENSI et pondérées en flux peuvent être contaminées par des effets de transferts d’aimantation (MT) qui empêchent de quantifier le débit sanguin cérébral. Une première technique de correction de ces effets par post-traitement est proposée. Nous dérivons les premières cartes de flux sanguin cérébral chez le rat à 7 tesla. Une seconde approche est considérée, où les effets MT dans les images acquises avec et sans saturation des spins circulant dans le réseau capillaire (tag/control) se compensent. Cette seconde approche permet une vraie quantification non-invasive du flux sanguin cérébral (CBFlux) in-vivo. Le réseau microvasculaire est caractérisé via FENSI à différents stages du développement tumoral dans un modèle de gliosarcome cérébral (9L) chez le rat. Les mesures de flux mettent en évidence une forte hétérogénéité de développement vasculaire des gliosarcomes peu avancés (diamètre inférieur à 3 mm). A un stade avancé, le flux sanguin est significativement plus faible dans la tumeur (-40 %) que dans le sous cortex, en bon accord avec la littérature sur ce type de gliosarcome. De plus, les cartes paramétriques de flux permettent de distinguer différents compartiments dans la tumeur. Une comparaison avec une méthode de marquage endothélial sur coupes histologiques suggère que le flux sanguin calculé avec FENSI est corrélé avec la concentration locale en micro-vaisseaux. Nous avons également tentés d’évaluer la dynamique temporelle de la réponse vasculaire à un stimulus et d’appliquer FENSI à l’IRM fonctionnelle (IRMf). Nous avons mis en place un protocole d’IRMf chez le rat à 7 tesla et caractérisé la réponse hémodynamique obtenue par contraste BOLD. A 7 tesla la technique FENSI souffre d’un faible SNR temporel et semble plus adaptée pour quantifier des changements métaboliques associées à de longues plages temporelles. L’implémentation de la séquence à ultra-haut champ (17.2 tesla) donne lieu à de sérieux espoirs en IRMf. De plus, nous mettons en évidence à 17.2 tesla des contrastes spécifiques à l’utilisation de différents anesthésiques utilisés en routine à l’hôpital. La méthode que nous avons mise en place peut être sensibilisée à de nombreuses vitesses, augmentant le nombre de ses applications potentielles. Ainsi, un choix judicieux de paramètres permet d’explorer le volume sanguin ou l’orientation du débit ciblé. Les forces et faiblesses de la méthode sont détaillées. L’utilisation de FENSI n’est en général pas justifiée par un gain de signal par rapport à des séquences ASL optimisées, mais bénéficie de l’actuelle montée en champ des imageurs cliniques pour être étudiée. Les applications potentielles varient de l’IRMf et l’imagerie de diffusion au suivi pharmacologique et diagnostic de désordres cérébrovasculaires, dont l’étude via ASL est limitée dû à l’allongement des temps de transit sanguins. / The discoveries, implementations and developments of NMR and MRI have had a major impact in medical imaging. Compared to other imaging modalities (PET, SPECT, CT), current MRI research helps to further and better understand the inner mechanisms of the human body in a less invasive manner. In clinical neuroimaging, perfusion MRI is of spectacular importance to study cerebrovascular diseases and cancer. However, at the moment, there is no perfusion MRI sequence that allows for a complete, non-invasive and precise quantification of microvascular flow dynamics. This work focuses on the use of the recently introduced Flow Enhanced Signal Intensity method (FENSI) to characterize and quantify vasculature at capillary level, at high and ultra high magnetic field (7 and 17.2 tesla). For that purpose, the possible quantification of blood flux with FENSI is explored in vivo. The combination of flux quantification and flow-enhanced signal (compared to Arterial Spin Labeling) can make of FENSI an ideal method to characterize in a complete non-invasive way the brain microvasculature. After removal of magnetization transfer (MT) effects, the blood flow dynamics are studied with FENSI in a very aggressive and propagative rat brain tumor model: the 9L gliosarcoma. The objective is to assess whether FENSI is suitable for a longitudinal non-invasive characterization of microvascular changes associated with tumor growth. The results obtained with FENSI are compared with literature on 9L perfusion and immuno-histochemistry. In the first paper published on FENSI, a first glance was also casted on the potential of the flow enhanced technique when applied to fMRI. The results obtained at the time were contaminated by MT effects. With the implementation of a new MT-free FENSI technique, the possibility to map the brain cerebral functioning based on a quantitative physiological parameter (CBFlux) more directly related to neuronal activity than the usual BOLD signal is within reach. At ultra high field, the influence of different anesthetics on the rat brain microvascular network and BOLD contrast is also considered. After many developments around the FENSI technique, the method is compared to classical ASL and DSC perfusion MRI sequences. The strengths and weaknesses of the FENSI method, its characteristics, ‘precautions for use’, and potential main applications are detailed and discussed.

Cette thèse présente les traductions des trois traités de navigation écrits en latin (et restés à ce jour inédits) par Giovanni Poleni, professeur de mathématiques, physique, astronomie, philosophie mécanique expérimentale, navigation et construction navale à l’université de Padoue : La meilleure manière de mesurer sur mer le chemin d’un vaisseau, indépendamment des observations astronomiques (1733), Dissertations latines sur les ancres portant sur La figure optimale selon laquelle les ancres peuvent être formées, De la technique la plus performante pour forger les ancres, La manière d’éprouver la force des ancres, soit leur résistance (1737), le troisième traité concerne l’amélioration de l’usage du cabestan : De Ergatae Navalis praestabiliore, facilioreque Usu, Dissertatio (1741). Ces trois traités furent primés par l’Académie Royale des Sciences de Paris (prix Rouillé de Meslay). Un corpus traduit de la correspondance latine de Poleni avec les savants européens, la traduction des programmes latins de ses cours de navigation ainsi qu’une enquête in situ à Venise, Vérone ou à Padoue furent nécessaires pour contextualiser les traités. La reconstitution grandeur nature de deux machines de navigation de Poleni : le cabestan et la machine pour mesurer la force du vent, réalisée par des étudiants de BTS Développement Réalisation Bois et des élèves de CAP Serrurerie Métallerie furent testées en mer. Le premier volume propose une biographie de Giovanni Poleni, les « appels à projets » de l’Académie Royale des Sciences de Paris (1733-1741), les traductions commentées des trois traités de Poleni ainsi que la reconstitution de ses machines. Le second tome regroupe les fac-similés des manuscrits ou des imprimés originaux de l’universitaire padouan. / This doctoral thesis presents the translation of the three shipping essays written in latin (and never translated until now) by Giovanni Poleni, professor of mathematics, physics, astronomy, mechanical and experimental philosophy, shipping and shipbuilding in the University of Padua: La meilleure manière de mesurer sur mer le chemin d’un vaisseau, indépendamment des observations astronomiques (1733), Dissertations latines sur les ancres about La figure optimale selon laquelle les ancres peuvent être formées, De la technique la plus performante pour forger les ancres, La manière d’éprouver la force des ancres, soit leur résistance (1737), the third essay relates how to improve the use of the ship's capstan: De Ergatae Navalis praestabiliore, facilioreque Usu, Dissertatio (1741).These three essays were rewarded by the Royal Academy of Sciences in Paris (prize Rouillé de Meslay). A translated corpus of the Poleni's latin correspondence with the others European scholars, the translation of the latin programmes of his shipping courses and an on-site survey in Venice, Verona and Padua were required in order to contextualize the essays. The full-scale reconstruction of Poleni’s shipping machines: the capstan and the machine to measure the wind force, made by the students of BTS Development Achievement Wood and the pupils of CAP Metal Forming and Ironwork were tested in sea. The first volume provides a biography of Giovanni Poleni, the “Calls forProjects” of the Royal Academy of Sciences in Paris (1733-1741), the translations commented of the Poleni’s three shipping essays and the reconstruction of his shipping machines. The second one collects the manuscripts or original printouts' facsimile written by the Paduan academic.