La « fragilité » fait référence à un état de forte vulnérabilité qui résulte d’une réduction des réserves adaptatives de multiples systèmes biologiques et physiologiques sous l’action conjuguée de l’âge, de maladies et du contexte de la vie. Ce syndrome accroit la vulnérabilité de l’individu ainsi que son risque de dépendance, de chutes, d’hospitalisations, d’entrée en institution et de mortalité. La définition la plus utilisée, celle de Fried et collaborateurs, est basée sur la prise en compte d’éléments exclusivement physiques mais la possibilité d’inclure à cette définition d’autres composantes non-physiques, parmi lesquelles la cognition, est actuellement débattue. Cette thèse aborde donc la question d’un point de vue épidémiologique du possible lien entre l’altération des performances cognitives et la fragilité grâce aux données de deux études en population, une cohorte française et une cohorte mexicaine. Les résultats présentés dans cette thèse nous permettent d’affirmer l’existence d’une association entre la fragilité et un déficit cognitif. Qu’il s’agisse de la cohorte de Coyoacan ou des 3 Cités, les deux premières études de cette thèse ont montré une force d’association majorée sur l’incidence d’incapacité, d’hospitalisation ou de décès lorsqu’on considère la fragilité et le déficit cognitif de manière combinée, un résultat plaidant en faveur de l’intégration de la mesure de la cognition dans la définition de la fragilité. Concernant le risque de survenue de démence en revanche, la troisième étude ne montre pas d’effet majoré lorsque ces deux conditions étaient présentes puisque seuls les participants ayant un déficit cognitif étaient à risque de démence, indépendamment de leur statut de fragilité. Enfin, si la fragilité ne constituait pas un risque en soi de démence tous types confondus, la dernière étude de cette thèse a montré une forte association entre l’état de fragilité et le risque de démence vasculaire. Les résultats de cette thèse, ajoutés aux données de la littérature décrivant la présence d’atteintes vasculaires et cérébro-vasculaires dans le syndrome de fragilité, nous ont conduits à formuler l’hypothèse selon laquelle la fragilité pourrait être un état prodromique de démence vasculaire. / “Frailty” is a clinical syndrome characterized by physiological loss of reserves and resilience and represents the summatory action of age, disease and living environment. This geriatric syndrome increases the vulnerability of elderly persons and their risk of disability, falls, hospitalization, institutionalization, and mortality. The definition most widely used, the one proposed by Fried and collaborators, only includes physical elements. Nonetheless, the inclusion of other non-physical components, in particular cognitive function is currently debated. Therefore, the aim of this thesis was the study, from an epidemiological point of view, of the association between cognitive function and frailty using the data of two population-based studies, a French cohort and a Mexican one. The results are in favor of the existence of an association between frailty and cognitive impairment. In the first two studies presented in this thesis, an increased risk of incident disability, hospitalization, and death was found. Therefore, including cognitive function in the phenotype of frailty may be relevant since both processes seem to contribute to the development of negative health-related outcomes. However, regarding the risk of dementia, the results of the third study show that only elderly subjects with cognitive impairment have an increased risk of developing dementia irrespective of their frailty status. Nevertheless, if frailty per se may not be a risk factor of dementia, all types confounded, the last study evidences a strong association between frailty and the incidence of vascular dementia. Such results along with previous studies reporting the existence of vascular and cerebrovascular damage in frail elderly lead us to postulate that frailty could be a prodromal state of vascular dementia.

Cette thèse étudie la modulation des circuits neuronaux spinaux impliqués dans les fonctions motrices et leur contrôle corticospinal lors de la locomotion chez l’Homme sain et après accident vasculaire cérébral (AVC). Dans ce contexte, la stratégie utilisée a consisté à moduler les comportements de ces circuits en modifiant soit les volées afférentes d’origine suprasegmentaire ou les volées afférentes d’origine périphérique et d’étudier le retentissement de ces modifications sur le comportement des circuits neuronaux spinaux au cours de différentes tâches motrices dont la marche.Trois grands thèmes émergent de ce projet :« L’influence combinée des entrées corticospinales et de l’inhibition réciproque sur l’activité des motoneurones des fléchisseurs plantaires de la cheville » a été étudiée en station debout et lors de la marche stabilisée. Les résultats ont suggéré que l'interaction entre les motoneurones spinaux, les interneurones inhibiteurs Ia et les volées motrices corticospinales descendantes ainsi que leur contribution relative à l'activité des motoneurones des fléchisseurs plantaires de la cheville dépendent de la tâche motrice. Plus d’interaction entre les entrées descendantes et les interneurones Ia pendant la station debout était présente, probablement pour renforcer l’activation tonique des motoneurones du soléaire.« La modulation liée à la tâche de l’inhibition spinale croisée entre les membres inférieurs chez l’Homme » a été étudiée au niveau des muscles soléaires en position assise, debout et lors de la marche stabilisée. Nos résultats suggèrent que la transmission neurale croisée, via les interneurones commissuraux des groupes I et II, est déprimée par les entrées descendantes bilatérales du cortex moteur ou pendant le mouvement volontaire. La modulation spécifique de l’inhibition croisée du groupe II au cours de la locomotion suggère un contrôle des structures mésencéphaliques monoaminergiques et son rôle dans la coordination des jambes pendant la locomotion. « L’influence de la musique sur les automatismes locomoteurs après un Accident Vasculaire Cérébral » a été étudiée durant la marche stabilisée chez les patients atteints d’AVC. Nos résultats préliminaires suggèrent que l’écoute musicale modulerait les réseaux neuronaux médullaires impliqués dans les automatismes locomoteurs. / This thesis investigates the modulation of spinal neuronal circuits involved in motor function and their corticospinal control during locomotion in healthy humans and after stroke. In this context, the strategy was to modulate the behavior of these circuits by modifying either the afferent volleys from suprasegmental origin or from peripheral origin and to study the impact of these changes on the behavior of spinal neuronal circuits during different motor tasks such as walking.Three major themes emerge from this project:« Combined influence of corticospinal inputs and reciprocal inhibition on ankle plantar flexor motoneuron activity during walking » was investigated during standing and during stabilized walking. The results suggested that the interaction between spinal motoneurons, Ia inhibitory interneurones and motor corticospinal descending volleys and their relative contribution to the activity of plantar flexor motoneurons of the ankle depend on the motor task. More interaction between descending inputs and Ia interneurones during standing was present, presumably to strengthen the tonic activation of the soleus motoneurons.« Task-related modulation of crossed spinal inhibition between human lower limbs» has been studied at the soleus muscles in sitting, standing and during stabilized walking. Our results suggest that crossed neural transmission via commissural interneurones of groups I and II, is depressed by bilateral descending inputs of motor cortex during voluntary movement. Specific modulation of the crossed inhibition by group II afferents during locomotion suggests a control from monoaminergic mesencephalic structures and its role in legs coordination during locomotion.« The influence of music on locomotor automatisms after stroke» was investigated during stabilized locomotion in stroke patients. Our preliminary results suggest that music modulate the spinal neuronal networks involved in locomotor automatisms.

Les photorécepteurs sont des neurones très spécifiques dédiés à la phototransduction et reposant sur une machinerie cellulaire très complexe. La dépolarisation permanente dans le noir des photorécepteurs déclenche une transmission synaptique constante et extrêmement spécifique qui requièrent une quantité d'énergie considérable. Les photorécepteurs peuvent dégénérer lorsque la phototransduction ou l'apport énergétique sont altérés. Le syndrome d'Usher conduit à une surdité et une cécité. La recherche du rôle des protéines usher dans les photorécepteurs a été freinée par l'absence de phénotype rétinien dans les modèles. De la même façon, la compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à l'atteinte des cônes dans la rétinopathie diabétique a été entravée par l'absence de symptômes vasculaires et neuronaux dans les modèles. Durant ma thèse, j'ai caractérisé deux modèles animaux des syndromes Usher et HANAC. Des atteintes neuronales ont été démontrées par électrorétinogramme et par l'observation de changements morphologiques des cellules. Dans les modèles Usher, j'ai également montré une neuroprotection des photorécepteurs par plusieurs stratégies. Dans le modèle HANAC, les atteintes neuronales étaient associées à une tortuosité vasculaire anormale une augmentation de la perméabilité vasculaire et l'expression accrue de VEGF. Les évaluations phénotypiques de ces trois modèles fournissent un nouvel aperçu de la physiopathologie des dégénérescences des cônes dans le syndrome d'Usher et dans les maladies vasculaires complexes. Ce travail ouvre surtout la voie au développement et à l'évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces maladies menant à la cécité. / Photoreceptors are very specific neurons dedicated to phototransduction, which relies on very complex machinery. The maintained depolarization in darkness triggers a constant and thus very specific type of synaptic transmission. These require high energy need. As a consequence, photoreceptors can degenerate in various hereditary retinal diseases when phototransduction or energy consumption are altered. The Usher syndrome is such a hereditary disease leading to both deafness and blindness. If Usher proteins are involved in the mechanotransduction in hair cells, investigating their role in photoreceptors has been hamperedby the lack of a retinal phenotype in murine models. Similarly, understanding themolecular mechanisms of cone dysfunction in diabetic retinopathy has beenhampered by the lack of vascular and neuronal symptoms and neuronal models. During my PhD, I have developed animal models of Usher and HANAC syndromes both leading to cone photoreceptor dysfunction and damage. Cone dysfunction was demonstrated by electroretinogram recording and by morphological changes, retinal gliosis and microglial activation. In the Usher models, I also demonstrated photoreceptor neuroprotection by different strategies. In the HANAC model, neuronal dysfunction was associated as in diabetic retinopathy to blood vessel tortuosity, blood vessel permeability and incresead VEGF expression levels. These phenotypic evaluations of mouse models provide new insights into the physiopathology of cone photoreceptor degeneration in Usher syndrome and in complex vascular diseases. It also open the way for the development and assessment of new therapeutic strategies for these diseases leading to blindness.

Notre étude vise à modéliser l’écoulement pulsé sanguin dans le réseau vasculaire humain. Celui ci est constitué d’un très grand nombre de vaisseaux disposés dans un vaste réseau ayant différentes propriétés mécaniques. Le modèle simplifié unidimensionnel (1D) permet une étude numérique dans le réseau sanguin et plusieurs applications seront proposées.Le modèle 1D est établi grâce aux hypothèses de grande longueur d’onde de l’onde de pouls comparée aux rayons des vaisseaux et de profil de vitesse de révolution, en moyennant transversalement les équations de Navier-Stokes et de conservation de la masse. Un modèle viscoélastique de Kelvin-Voigt est adopté pour l’équation constitutive du tube. Cela conduit à un système hyperbolique-parabolique non linéaire, qui est ensuite résolu avec quatre schémas numériques, à savoir: MacCormack, Taylor-Galerkin, schéma monotone décentré pour les équations de loi de conservation (MUSCL) et Galerkin discontinu local. Les schémas sont mis en oeuvre dans un premier temps dans MATLAB et les solutions numériques sont vérifiées favorablement à des solutions semi-analytiques et des observations cliniques. Des comparaisons entre les schémas sont faites pour quatre aspects importants: la précision, la capacité de capturer desphénomènes de type choc, la vitesse de calcul et la complexité de la mise en oeuvre, enfin les conditions appropriées pour l’application de chaque système sont discutées. Après cela, un code objet général en C++ est développé et testé sur plusieurs réseaux: un cercle d’artères, un réseau systémique humain de 55 artères et un rein de souris avec plus d’un millier les segments. La répartition en fonction du temps de la pression dans les réseaux est visualisée et les modes de propagation des ondes sont bien capturés. Une bonne accélération est atteinte par parallélisation du code.Le code développé est ensuite appliqué dans trois études. En premier lieu, les coefficients de frottement du fluide et la viscosité de la paroi sontdéterminés avec des dispositifs expérimentaux bien définis constitués de tuyaux élastiques in vitro. Ces deux facteurs amortissant les ondes de pouls, ils sont difficiles à évaluer séparément. Nous les estimons par ajustement du modèle viscoélastique 1D avec les ondes de pression mesurées expérimentalement. Les valeurs ajustées des paramètres viscoélastiques sont conformes aux valeurs estimées avec d’autres méthodes. Les deux effets visqueux sont du même ordre de grandeur. In vivo, des séries chronologiques de la pression du diamètre en différents points d’un réseau artériel de mouton, sont analysées et les paramètres de viscoélasticité sont estimés. Le réseau du mouton est ensuite simulé, on montre que la viscoélasticité amortit de manière significative les hautes fréquences. En troisième lieu, la variation de la circulation induite par des anastomoses axillo- et fémoro-fémorales avec une sténose iliaquesévère est simulée. L’influence de la voie de contournement est étudié. / The vascular network consists of a very large number of segments with various properties and thus the pulsatile blood flow inside is very complicated. With the time-domain-based nonlinear 1D model, this thesis studies the blood flow in networks, focusing on the numerical computing and several applications.With assumptions of long wave and axisymmetric velocity profile, the 1D governing equations of mass and momentum are derived by integrating the continuity and Navier-Stokes equations along the radius.A Kelvin-Voigt viscoelastic model is adopted for the constitutive equation of the tube.This leads to a nonlinear hyperbolic-parabolic system, which is then solved with four numerical schemes, namely: MacCormack, Taylor-Galerkin, Monotonic Upwind Scheme for Conservation Law (MUSCL) and local discontinuous Galerkin.The schemes are implemented in MATLAB and the numerical solutions are checked favorably against analytical, semi-analytical solutions and clinical observations.Among the numerical schemes, comparisons are made in four important aspects: accuracy, ability to capture shock-like phenomena, computational speed and implementation complexity. The suitable conditions for the application of each scheme are discussed.After this, a general purpose C++ code is developed and tested on several networks:a circle of arteries, a human systemic network with 55 arteries and a mouse kidney with more than one thousand segments. The time dependent distribution of pressure in the networks is visualized and the propagation patterns of the waves are well captured.Good speedup is achieved by parallelizations of the code.The developed code is applied in three studies.First, the coefficients of fluid friction and wall viscosity are determined with aides of a well defined experimental setup.Because both the two factors damp the pulse waves, they are difficult to evaluate separately.We estimate them in pairs by fitting the 1D viscoelastic model against pressure waves measured on the experimental setup. The fitted values of viscoelastic parameters are consistent with values estimated with other methods.The effect of wall viscosity on the pulse wave has been shown in the same order of that of fluid viscosity.Second, with time series of pressure and diameter measured in several locations of the sheep arterial network,the viscoelasticity parameters are estimated.With those values, the pulse waves in the sheep network are simulated and the effect of viscoelasticity is investigated.Numerical solutions show that the viscoelasticity damps significantly the high frequency components of the pulse waves.Third, we simulate the change of blood flow induced by the axillofemoral and femoral-femoral anastomoses with a severe iliac stenosis.The influence of the bypassing path is studied.

L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une sérine protéase initialement découverte dans le sang pour sa capacité à convertir le plasminogène en plasmine, une enzyme capable de dégrader les chaînes de fibrine des caillots sanguins. Pour cette fonction pro-fibrinolytique, le tPA est le seul traitement pharmacologique aujourd’hui utilisé dans la phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral (AVC) de type ischémique, même s’il présente plusieurs limites. Outre son rôle dans la fibrinolyse, le tPA est aussi capable de moduler différents phénomènes physiologiques et pathologiques au sein du système nerveux central et de l’unité neurovasculaire, tels que la mémoire, l’excitotoxicité ou encore le couplage neurovasculaire comme décrit plus récemment. Plusieurs fonctions du tPA impliquent son interaction avec les récepteurs N-Methyl-D-Aspartate (NMDA), qui permet de potentialiser leur signalisation. Sur le plan structurel, deux formes du tPA ont été identifiées : une forme simple chaîne (sc-tPA) et une forme double chaîne (tc-tPA). Ces deux formes, dont les proportions peuvent varier dans la solution administrée aux patients pour la thrombolyse post-AVC ischémique, partagent certaines fonctions communes mais peuvent aussi avoir des actions différentes. Le premier objectif de nos travaux visait à mieux comprendre l’implication du tPA dans le couplage neurovasculaire, un phénomène essentiel au fonctionnement cérébral permettant aux régions en activité de bénéficier d’un apport accru en sang afin de subvenir à la demande énergétique des neurones. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés aux effets des formes sc-tPA et tc-tPA utilisées lors de la thrombolyse dans un modèle murin d’AVC ischémique thromboembolique.Premièrement, nos résultats mettent en évidence la capacité du tPA vasculaire à augmenter l’hyperhémie fonctionnelle dans le cadre du couplage neurovasculaire. En effet, nous montrons chez la souris que le tPA vasculaire peut interagir avec les récepteurs NMDA présents à la surface des cellules endothéliales des artères et artérioles, et augmenter leur dilatation lors d’une activité neuronale. D’autre part, dans le cadre de l’ischémie cérébrale, nos résultats indiquent que lorsqu’ils sont utilisés pour la thrombolyse précoce, le sc-tPA et le tc-tPA ont des effets différents et parfois opposés. Le sc-tPA permet de réduire les volumes de lésion et d’améliorer la récupération fonctionnelle, alors que le tc-tPA est moins efficace pour réduire la lésion et ne diminue pas les déficits fonctionnels. De fait, nos données montrent que le tc-tPA aggrave l’altération de l’intégrité de la barrière hématoencéphalique par rapport au sc-tPA. Dans l’ensemble, ces données permettent d’améliorer les connaissances sur les mécanismes d’actions du tPA dans des phénomènes physiologiques et pathologiques importants. Nos travaux soulignent également la nécessité de prendre en compte les différences entre les formes de tPA dans l’amélioration du traitement actuel des AVC et dans l’élaboration de futures stratégies thérapeutiques impliquant cette molécule. / The tissue-type plasminogen activator (tPA) is a serine protease initially discovered in the blood for its ability to convert plasminogen into plasmin, an enzyme capable of degrading fibrin chains of blood clots. tPA is the only pharmacological treatment currently used for the acute phase of ischemic stroke, although it has several limitations. Besides its role in fibrinolysis, tPA also modulates various physiological and pathological phenomena within the central nervous system and neurovascular unit, such as memory, excitotoxicity and neurovascular coupling, which has been described recently. Several functions of tPA involve its interaction with N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptors, which leads to an increase in NMDA signaling. Structurally, two forms of tPA have been identified: a single chain form (sc-tPA) and a double chain form (tc-tPA). These two forms, whose proportions vary in the solution administered for thrombolysis during ischemic stroke, share some common functions but may also differ in their therapeutic action. The first objective of our work was to better understand the implication of tPA in neurovascular coupling, which is an essential phenomenon for cerebral functioning that allows active brain regions to benefit from increased blood supply in order to meet local energy demands. In the second part of our work, we investigated the effects of sc-tPA and tc-tPA in a murine model of ischemic thromboembolic stroke.Our results establish a role for vascular tPA in increasing functional hyperemia in neurovascular coupling. We show that vascular tPA interacts with NMDA receptors present at the surface of endothelial cells of arteries and arterioles to increase their dilation during neuronal activity. In the context of cerebral ischemia, our results indicate that when administered during early thrombolysis, sc-tPA and tc-tPA have different and sometimes opposite effects. tc-tPA is less effective than sc-tPA in reducing lesion volume and protecting against functional impairment. In fact, our data show that tc-tPA worsens the integrity of the blood-brain barrier compared to sc-tPA. Overall, these data improve our knowledge of the mechanisms of action of tPA in important physiological and pathological phenomena. Our work underlines the need to take into account differences between sc-tPA and tc-tPA when trying to improve the current treatment for stroke and in the development of future therapeutic strategies involving this molecule.

L'anevrysme intracrânien (AIC) est une anomalie morphologique spécifique des artères cérébrales exposant au risque, particulièrement grave, de saignement intracrânien. Malgré les progrès établis dans le traitement curatif , aucun traitement préventif de la formation des AIC n’a été prouvé chez l’Homme. L’absence de traitement non invasif et l’absence de consensus sur le traitement des AIC non rompus sont le corolaire direct d’un manque de connaissance des mécanismes physiopathologiques de la maladie anévrysmale.L’ensemble du travail exposé ici a eu pour but de mieux comprendre les mécanismes de la pathologie anévrysmale intracrânienne pouvant être la base de nouvelles stratégies préventive améliorant le traitement des AIC.Nous avons tout d'abord étudié l'influence des anomalies du tissus de soutien des artères cervicales sur la formation des AIC. Au cours de cette étude, nous avons réalisé une étude cas-témoins dont l’objectif principal était d’étudier l’association entre les anomalies morphologiques des artères cervicales et la présence d’un AIC. Les objectifs secondaires étaient premièrement d’examiner si cette association variait selon le caractère rompu ou non de l’anévrisme et deuxièmement d’examiner si la sévérité des anomalies artérielles cervicales était liée à la sévérité de la pathologie anévrismale. Nous rapportons que la prévalence des anomalies angiographiques chez les patients porteurs d’AIC est élevée. De plus l’incidence d’une pathologie rare, la dysplasie fibro-musculaire est très élevée chez les patients porteurs d’AIC comparativement à la population générale. La présence des anomalies angiographiques n’a aucun impact sur l’évolution naturelle des AIC vers la rupture, ni sur d’autres aspect comme leur taille, leurs nombres ou leur forme. Dans le cadre de notre étude, nous pensons que l’association entre les anomalies angiographiques et les AIC semble être expliquée par l’hypothèse d'une vulnérabilité du tissu de soutien pariétal (condition pathologique particulière de la paroi artérielle à l’origine de la formation des AIC). Cette condition pathologique, affecterait de manière diffuse la vascularisation cérébrale et les artères cervicales. Les AIC seraient ainsi des manifestations cliniquement « bruyantes » de pathologies vasculaires plus silencieuses affectant la paroi de l’ensemble des vaisseaux. Les anomalies morphologiques des artères cervicales témoignent de façon sensible mais très peu spécifique de l’association des pathologies du tissu de soutien avec la présence d’AIC.Dans une deuxième partie nous essayons de décrire et de caractériser une voie inédite de la formation et de la croissance des AIC, la voie de la fibrinolyse via l'activateur de plasminogène de type tissulaire (tPA). Nos données suggèrent que le tPA présent dans la circulation sanguine est suffisant pour favoriser la formation et la rupture des anévrismes. Nous avons donc proposé que le tPA vasculaire était un des responsables de la formation des AIC. Nous avons également constaté une certaine continuité dans le temps de l'influence du tPA sur le remodelage matriciel. Nous avons donc proposé le tPA vasculaire comme une nouvelle cible possible pour prévenir la progression et la rupture des AIC. Différentes expériences ont été entreprise pour inhiber sélectivement le tPA et les résultats préliminaires sont encourageants et ouvrent la voie à une stratégie thérapeutique non invasive inédite. On peut aussi imaginer que ces différentes approches puissent être combinées entre elles et avec des agents matriciels ciblant directement l’activité du tPA dans la paroi des AIC. L’amélioration des stratégies thérapeutiques dans la pathologie anévrysmale intracrânienne est définitivement un axe de recherche dont les possibilités sont immenses et les résultats nécessaires et attendus. / Intracranial aneurysm (IA) is a specific morphological abnormality of the cerebral arteries that exposes to devastating intracranial bleeding. Despite the progress made in the curative treatment, no preventive treatment of IA formation has been proven in humans. The lack of non-invasive treatment and consensus on the treatment of unruptured IA are the consequences of the lack of knowledge of the physiopathological mechanisms of aneurysmal disease. All of the work presented here aims to better understand the mechanisms of intracranial aneurysmal pathology, which may be the basis of new preventive strategies improving the treatment of IA.We first studied the influence of cervical artery abnormalities on IA formation. In this study, we performed a case-control study whose main objective was to study the association between morphologic abnormalities of cervical arteries and the presence of IA. The secondary objectives were first to examine whether this association varied according to whether or not the aneurysm was broken, and secondly to examine whether the severity of the cervical arterial abnormalities was related to the severity of the aneurysmal pathology. We report that the prevalence of angiographic abnormalities in patients harboring IA is high. In addition, the incidence of a rare pathology, fibro-muscular dysplasia is very high in patients with IA compared to the general population. The presence of angiographic abnormalities has no impact on the rupture of the IA, nor on other aspects such as their size, numbers or shape. In our study, we believe that the association between angiographic abnormalities and IA seems to be explained by the hypothesis of a vulnerability of the arterial wall (a particular pathological condition of the arterial wall at the origin of IA formation). This pathological condition would affect the whole cerebral vasculature and cervical arteries. IA would thus be the clinical manifestations of more silent vascular pathologies affecting the wall of all vessels. The morphological abnormalities of the cervical arteries testify sensitively but not very specifically of the association of the arterial wall diseases with the presence of IA.In a second study, we try to describe and characterize an unprecedented pathway of formation and growth of IA : the pathway of fibrinolysis via tissue-type plasminogen activator (tPA). Our data suggest that tPA present in the bloodstream is sufficient to promote formation and rupture of aneurysms. We therefore proposed that vascular tPA was one of those responsible for training IA. We also noted a certain continuity in the time of the influence of the tPA on the matrix remodeling. We therefore proposed vascular tPA as a possible new target to prevent progression and rupture of IA. Various experiments have been undertaken to selectively inhibit tPA and the preliminary results are encouraging and open the way to an unprecedented non-invasive therapeutic strategy. It is also conceivable that these different approaches could be combined with each other and with matrix agents directly targeting tPA activity in the AIC wall. The improvement of therapeutic strategies in intracranial aneurysmal pathology is definitely an topic of ​​research whose possibilities are huge and the results necessary and expected.

S’il est bien établi que le flux sanguin cérébral est distribué en fonction de la demandemétabolique des neurones, aucune étude n’a exploré la contribution du réseauvasculaire au processus de consolidation mnésique qui requiert un dialoguehippocampo-cortical permettant le remodelage progressif des réseaux neuronauxcorticaux sous-tendant la trace mnésique ancienne stabilisée.Utilisant un test comportemental induisant une mémoire olfactive associative chez lerat couplé à des techniques d’imagerie cellulaire ex vivo, nous montrons pour lapremière fois, chez le rat adulte sain, une dissociation fonctionnelle entre réactivité etarchitecture du réseau vasculaire cérébral. Nous mettons en évidence des modificationsde signalisation calcique des artères cérébrales qui suggèrent que leur dynamiques’adapte pour permettre l’expression du souvenir. De plus, suivant une cinétiquedifférente, le réseau vasculaire se densifie par angiogenèse dès le lendemain del’apprentissage, y compris dans les régions du cortex ne prenant en charge le souvenirque plusieurs semaines plus tard. En stimulant spécifiquement cette angiogenèse parinjection d’agents pharmacologiques dans le cortex, nous améliorons les performancesdes rats lors du rappel de mémoire ancienne.Pris dans leur ensemble, nos résultats soulignent l’importance de la plasticitévasculaire dans la modulation de la plasticité neuronale et des fonctions cognitives. Ilssuggèrent en outre que les changements structuraux précoces du réseau vasculairepourraient constituer un mécanisme permissif à l’origine de la régulation des épinesdendritiques corticales impliquées dans la formation et le stockage à long terme dessouvenirs.Mots / While there is consensus that cerebral blood flow is distributed according to themetabolic demand of neurons, the contribution of vascular networks to memoryconsolidation, the process by which memories acquire stability over time, remainsunknown. This process requires a transitory hippocampal-cortical interaction allowingthe progressive remodeling of cortical neuronal networks supporting the remotememory trace.By using a behavioral task requiring an associative olfactory memory coupled to cellularimaging techniques, we first reveal, in adult healthy rats, a functional dissociationbetween the reactivity and the architecture of cerebral vascular networks. We identifycalcium signaling changes that occur in specific cerebral arteries, pointing to theirability to adapt their dynamics upon retrieval to enable the successful expression ofeither recent or remote memories. Moreover, we show that vascular networks undergo atime-dependent densification via an angiogenesis mechanism as early as one day afterlearning, including in cortical regions which will only support memory storage andretrieval weeks later. By specifically stimulating this early cortical angiogenesis, we wereable to improve the performance of rats tested for remote memory.Taken together, our results highlight the importance of vascular plasticity inmodulating neuronal plasticity and cognitive functions. They also suggest that the earlystructural changes within vascular networks could constitute a permissive mechanismwhich regulates the development of cortical dendritic spines thought to support theprogressive formation and storage of enduring memories.

L’angiogenèse physiologique est un processus clé du développement embryonnaire et chez l’adulte. Une anomalie de la formation des vaisseaux sanguins est à l’origine de nombreuses pathologies. Une meilleure compréhension des mécanismes de l’angiogenèse est un pré-requis essentiel à la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques ayant pour objectif d’inhiber ou stimuler cette angiogenèse pour mieux traiter l’ensemble de ces pathologies. Au cours de ces dernières années, les voies de signalisation Wnt/Fzd sont apparues comme jouant un rôle fondamental dans le développement vasculaire. Au début de cette thèse, un premier projet nous a permis de montrer le rôle important de Fzd7 dans le contrôle de la perméabilité vasculaire, in vitro et in vivo, via la voie canonique et la régulation des complexes jonctionnels dépendantes de la VE-cadhérine. La deuxième partie de ce travail s’est focalisé sur le rôle de Fzd7 dans la formation des vaisseaux. Nous avons mis en évidence que Fzd7 contrôle la vascularisation post-natale de la rétine chez la souris. La voie de signalisation Fzd7/DVL/β-caténine régule le sprouting et la prolifération des cellules endothéliale (CE) via l’activation de la voie Notch, tandis que la voie de signalisation de Fzd7 contrôle la migration des CE via la régulation de MMP2/9 indépendamment de la voie Notch. Enfin, la troisième partie de cette thèse a eu pour objectif d’étudier l’implication de Fzd7 sur l’angiogenèse pathologique. Nos résultats préliminaires indiquent que Fzd7 participe aux phases de vaso-oblitération et de néovascularisation dans un modèle de rétinopathie induite par l’oxygène chez la souris, suggérant que Fzd7 pourrait être une nouvelle cible dans le traitement des rétinopathies. / Physiological angiogenesis is a key process in embryonic development but also in adult. Abnormal formation of blood vessels is the cause of many diseases. A better understanding of the mechanisms of angiogenesis is an essential prerequisite for the development of new therapeutic strategies aimed to inhibit or stimulate angiogenesis to better address these pathologies. In recent years, the Wnt/Fzd signaling pathways appeared to play a key role in vascular development. At the beginning of this study, a first project allowed us to show the important role of Fzd7 in controlling vascular permeability in vitro and in vivo, through the canonical pathway and the regulation of VE-cadherin junctional complexes. The second and main part of this work focused on the role of Fzd7 in the formation of blood vessels. We have demonstrated that Fzd7 controls postnatal vascularization of mice retina. The signaling pathway Fzd7/DVL/β-catenin regulates the sprouting and proliferation of endothelial cells (EC) through activation of Notch signaling, but also controls EC migration through MMP2/9 but independently of the Notch pathway. Finally, the third part of this work aimed to study the involvement of Fzd7 on pathological angiogenesis. Our preliminary data indicate that Fzd7 regulates vaso-obliteration and neovascularization in a mice model of oxygen-induced retinopathy suggesting that Fzd7 could be a new target for the treatment of retinopathy.

Les Microvésicules (MVs) sont des marqueurs circulants de l’activation cellulaire au cours de la dysfonction du greffon et l’athérothrombose. Les MVs de la cellule bêta ou intratissulaires vasculaires, sont peu connues. Le suivi longitudinal de 19 patients transplantés d’îlots pancréatiques par les MV- PSA-NCAM+ sanguines témoigne d’une altération précoce du greffon avant l’identification des marqueurs clinique et biologique de la perte du greffon. La cinétique de libération des MVs leucocytaires, endothéliales et hépatiques suggère leur intérêt pour l’identification de la cause de la perte du greffon et pour la surveillance de l'immunosuppression. Après validation d’une méthode d’extraction douce des MVs tissulaires sur des plaques d’athérome, nous avons mesuré l’accumulation de MVs pro-sénescentes dans l’aorte de rats âgés, qui étaient réduite par l’ingestion d’EPA : DHA (6 :1), avec une baisse des propriétés pro-sénescentes identifiée sur les cellules endothéliales d’artères coronaires en culture. Le contrôle des MV nocives par cytoprotecteur du vaisseau réduirait la sénescence endothéliale. / Microvesicles (MVs) are circulating markers that reflect cellular activation during graft dysfunction and atherothrombosis. Data on graft tissue MVs or vessel are scarce. The longitudinal follow-up of 19 patients with pancreatic islets transplants showed that circulating MV-PSA-NCAM+ typifying the early graft loss of islet graft prior its detection using the clinical and biological markers of graft loss. In addition, the kinetics release of leukocyte, endothelial and hepatic MV suggest their interest in identifying the cause of graft loss and in monitoring of immunosuppression. Using a new tissular MV mild extraction process validated with arteriosclerotic plaques, we evidenced an accumulation of pro-senescent MVs in the aorta of old rats that was significantly reduced by EPA: DHA (6 :1) intake as well as their pro-senescent properties on coronary artery endothelial cell cultures. Altogether, the pharmacological control of the release of noxious MVs using vessel cytoprotectors would limit the consequences of endothelial senescence.

L'exposition in utero au diabète maternel aboutit à des changements cardiovasculaires permanents en lien avec des altérations de la fonction vasculaire. En effet, alors que le rat exposé in utero à l'hyperglycémie maternelle modérée (DMO) développe une hypertension artérielle à 6 mois, une altération spécifique de la vasodilatation induite par la prostacycline dans l'aorte est présente dès l’âge de 3 mois. La prostacycline jouant un rôle clé dans le contrôle du tonus vasculaire dans les artères de résistance, nous avons émis l'hypothèse que la programmation foetale du tonus vasculaire suite à l'hyperglycémie maternelle pouvait jouer sur la régulation de la pression artérielle chez les DMO. Notre étude montre que la relaxation induite par la prostacycline est diminuée dans les artères mésentériques aussi bien à 3 mois qu’à 18 mois; de plus, une dysfonction endothéliale tardive associée à une augmentation de l'activité contractile des cellules musculaires lisses (tonus myogénique) est observée à 18 mois. Le tonus vasculaire est étroitement lié au remodelage vasculaire ; aussi nous avons étudié l'effet du diabète maternel sur le remodelage vasculaire après altération chronique de la pression ou du flux. Chez les DMO âgés, l'hypertension n’induit aucun remodelage de l'aorte, ni des artères mésentériques.Chez les jeunes DMO, la réduction du flux carotidien gauche (ligature) induit un remodelage constrictif ; la carotide droite subissant, quant à elle, un remodelage expansif en réponse à l’augmentation de flux. Par contre, la ligature des artères mésentériques n’entraîne aucun remodelage en réponse à la diminution de flux chez les DMO, alors que le remodelage expansif suite à l’augmentation de flux est maintenu. Ces résultats mettent en évidence une programmation foetale du système vasculaire en réponse au diabète maternel,qui pourrait être impliquée dans le développement de l'hypertension à plus long terme. / Cardiovascular alterations including hypertension are lifelong consequences of in utero exposure to maternal diabetes. One possibility was that hypertension could be caused by alterations of vascular function. Preliminary studies demonstrated that rat exposed in utero to moderated maternal hyperglycemia (DMO) developed hypertension around 6 months of age, associated with a specific alteration of prostacyclin-induced vasodilation in aorta. Because prostacyclin plays a key role in the control of vascular tone in resistance arteries, we aimed to determine whether maternal hyperglycaemia could affect this parameter in offspring. We hypothesized that fetal programming of vascular tone could impact regulation of arterial pressure in DMO. We found that prostacyclin induced relaxation was reduced in resistance arteries both at 3- and 18-month of age ; endothelium-mediated relaxation was reduced in 18-monthold DMO although an increase of contractile activity of smooth muscle cells (myogenic tone) was measured at the same age. Secondly, because vascular tone is closely linked to vascular remodeling, we studied the effect of maternal diabetes on vascular remodeling after chronic alteration of pressure or flow. In old DMO, hypertension did not induce inward remodeling neither in aorta nor in mesenteric arteries. In young DMO, the reduction of left carotid flow (induced by ligation) induced an inward remodeling ; the right carotid underwent an increased flow involving outward remodeling. Conversely, in mesenteric arteries, after 1 or 3 weeks of ligation, DMO did not exhibitin ward remodeling in response to low-flow although outward remodeling in high-flow arteries is maintained.These results evidenced a fetal programming of vascular system in adult rats exposed in utero to maternal diabetes, which may be involved in the development of hypertension.