Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Depuis près de 20 ans, l’ingénierie vasculaire est en plein essor, tentant d’apporter des solutions durables dans le traitement de pathologies cardio-vasculaires dont l’incidence est croissante. Utilisés pour le remplacement ou le pontage de vaisseaux obstrués voire lésés, les substituts vasculaires de petit calibre présentent encore des limites importantes, induisant, à plus ou moins court terme, le développement d’hyperplasie intimale ou de thrombose. Les multiples exemples de substituts vasculaires issus de l’ingénierie tissulaire décrits dans la littérature témoignent des difficultés rencontrées pour obtenir une prothèse qui réunirait à la fois des propriétés mécaniques adaptées au site d’implantation et des propriétés biologiques optimales pour assurer la fonction vasculaire. C’est dans cette problématique que se situe cette étude dont l’objectif est de définir la composante matricielle et la composante cellulaire idéales pour un substitut vasculaire de petit calibre. Pour cela, nous nous sommes intéressés aux hydrogels physiques de chitosane, dont les propriétés d’hémocompatibilité et de biorésorption sont reconnues. La composition physico- chimique adéquate d’un point de vue biologique et mécanique a été déterminée afin d’élaborer des tubes qui ont été par la suite endothélialisés. Par ailleurs, le mécanisme d’alignement cellulaire en réponse à un flux laminaire de type artériel, a été particulièrement étudié car il constitue un phénomène d’adaptation des CEs aux contraintes mécaniques perçues in vivo par l’endothélium. Cette caractérisation a permis de mettre en évidence le rôle essentiel d’IQGAP1 dans ce processus et d’initier une seconde étude visant la compréhension du mécanisme d’adhésion des CEs sur le chitosane. Finalement, en alliant recherche fondamentale et recherche appliquée nous avons élaboré un substitut vasculaire cellularisable in vitro et implantable in vivo. / Abstract

Grâce à leurs propriétés antioxydantes, les phénols de l’huile d’olive sont reconnus comme les acteurs principaux de la réduction de la mortalité cardiovasculaire et du diabète de type 2 associée au régime méditerranéen. Cependant, la forte métabolisation de l’hydroxytyrosol, principal composé phénolique de l’huile d’olive, en glucuronides, remet en question son activité biologique.Un premier objectif de ce travail de thèse a été de mettre en évidence l’importance des glucuronides dans l’amélioration de la fonction vasculaire grâce à un effet antioxydant. Néanmoins et contrairement à l’hydroxytyrosol, qui peut être transporté directement par la bilitranslocase, les glucuronides doivent, dans un premier temps, être déconjugués par la β-glucuronidase afin d’exercer leur activité biologique.Un deuxième objectif de ce travail de thèse a été de mettre en évidence leurs effets chez des rats atteints de syndrome métabolique. Nous avons pu constater que ni l’hydroxytyrosol, ni ses glucuronoconjugués ne modulaient la fonction vasculaire.Enfin, un troisième objectif a été de regarder la répercussion d’une supplémentation en hydroxytyrosol, sur les facteurs de risque cardiovasculaire dans un modèle de souris atteintes de diabète de type 2. La supplémentation en hydroxytyrosol a réduit la prise de poids, les masses adipeuses et a eu des effets hypotenseurs. Ces effets hypotenseurs semblent être dus à une de la fonction des cellules musculaires lisses puisque nos travaux montrent une relaxation endothélium-indépendante améliorée. Nos travaux donnent un nouvel éclairage sur les effets de l’hydroxytyrosol et ses métabolites, tous deux contribuant, potentiellement, à la réduction de l’incidence des maladies cardiovasculaires et du diabète de type 2. / Olive oil polyphenols are well-known to lower cardiovascular mortality and type 2 diabetes incidence associated to the Mediterranean diet. However, the high metabolization rate of hydroxytyrosol, the main phenolic compound of olive oil, into glucuronides, questions its real biological effect. The first objective of this thesis was to evidence the importance of glucuronides of Hydroxytyrosol in the enhancement of vascular function through antioxidative properties. It was found that, unlike to hydroxytyrosol that can be directly transported with bilitranslocase glucuronides have to be deconjugated by β-glucuronidase to exert their biological activity. A second objective was to evidence the effects of Hydroxytyrosol and glucuronides on vascular function in diet-induced metabolic syndrome rats. Neither hydroxytyrosol nor glucuronides modulated vascular function in this pathological context. A third objective was to show the effect of a chronic Hydroxytyrosol supplementation in refined olive oil on cardiovascular risk factors in a mice model of Metabolic Syndrome. Hydroxytyrosol supplementation was able to reduce weight gain, white adipose tissues mass and to lower blood pressure. These hypotensive effects seem to be due in smooth muscle cells function. In conclusion, our works highlight the importance of Hydroxytyrosol and its glucuronoconjugated metabolites, both contributing to the reduction of the incidence of cardiovascular risk factors associated to type 2 diabetes and Metabolic syndrome.

Objectifs. Les substituts vasculaires synthétiques sont à l’origine de nombreux échecs pour le remplacement des vaisseaux de petit calibre. L'émergence de l'ingénierie vasculaire ouvre des perspectives face à ce problème de santé publique. Le chitosane, polymère naturel, peut être utilisé comme matrice en ingénierie vasculaire. L'objectif de cette thèse était de produire des hydrogels de chitosane et d’étudier les propriétés mécaniques, biologiques et la biointégration. Matériel et Méthodes. Les hydrogels ont été caractérisés mécaniquement in vitro. En augmentant la concentration en chitosane, la résistance à la suture, à l’éclatement et les modules élastiques augmentaient de manière significative. Une série d'expériences, allant de l’évaluation in vitro à l’analyse in vivo de la biocompatibilité a été réalisée. In vitro, les hydrogels permettaient la prolifération des progéniteurs endothéliaux (EPCs) et étaient hémocompatibles. In vivo, les hydrogels n’étaient pas résorbés après 60 jours, dans un modèle d'implantation hétérotopique chez le rat. De plus, la biointégration du chitosane a été étudiée. In vitro, l’endothélium à la surface des hydrogels se comportait comme celui d’un vaisseau natif. In vivo, les hydrogels de chitosane étaient capables de moduler la réponse inflammatoire, dans un modèle d'implantation ectopique chez le rat, en favorisant la polarisation des macrophages vers le phénotype M2. Enfin, 2 tubes de chitosane ont été implantés avec succès pour des pontages carotidiens pendant 3 jours chez le mouton. Conclusion. En modulant la concentration de chitosane, nous avons produit des matrices avec des propriétés adaptées pour l’ingénierie vasculaire. / Aims. Vascular grafts made of synthetic polymers perform poorly in small-diameter applications. Consequently, there is strong clinical to produce small caliber vessels with better patency. The emergence of vascular engineering opens new possibilities. Chitosan, a natural polymer, can provide a scaffold for vascular engineering. The goal of this thesis was to produce chitosan-based hydrogels and to assess their biological and mechanical properties and their biointegration. Methods and Results. Hydrogels were mechanically characterized in vitro. By increasing chitosan concentration, suture retention value, average burst strength and elastic moduli increased significantly. A series of experiments ranging from in vitro biocompatibility tests to in vivo studies was performed. In vitro, chitosan supported human endothelial progenitor cells (EPCs) proliferation and was hemocompatible. In vivo, no resorption of chitosan was observed in a rat heterotopic implantation model. In addition biointegration of chitosan hydrogels were investigated. In vitro, chitosan endothelialized with EPCs behave as a native endothelium. In vivo, chitosan hydrogels were able of modulating the inflammatory response of injured host tissue by favouring polarization of macrophages towards the beneficial M2 phenotype in a rat ectopic implantation model. Finally, as a proof of concept, 2 chitosan tubes were implanted successfully as carotid interposition grafts for 3 days in sheep. Conclusion. By modulating chitosan concentration, we produced scaffolds with suitable properties to be implanted in vivo.

L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) représente un véritable enjeu de santé publique avec des taux de mortalité et des coûts de prise en charge élevés. L’établissement d’un diagnostic rapide et précis basé sur les signes cliniques et les résultats de l’imagerie médicale est nécessaire pour la prise de décision thérapeutique (thrombolyse ou plus récemment la thrombectomie mécanique). Conformément aux recommandations actuelles, l’IRM est la modalité d’imagerie de première intention à réaliser pour confirmer la suspicion d’AVCi. La réalisation d’une thrombolyse est notamment guidée par l’existence d’une discordance (ou « mismatch ») diffusion-perfusion, déterminée à partir de deux séquences distinctes, associée à un meilleur pronostic pour le patient. La séquence IVIM (« Intravoxel Incoherent Motion») permet l’étude simultanée de la diffusion et de la microcirculation à partir de l’analyse biexponentielle du signal issu d’une unique séquence de diffusion sensibilisée à la perfusion. Par conséquent, cette séquence présente un fort potentiel pour le diagnostic de l’AVCi. Le travail méthodologique de cette thèse a consisté en l’optimisation des acquisitions et des traitements de données pour l’imagerie quantitative simultanée de la diffusion et de la perfusion cérébrale avec la méthode IVIM. Dans un premier temps, le modèle biophysique conventionnel et les acquisitions de la séquence IVIM ont été validés dans le cadre d’une étude sur sujet sain, en comparaison aux mesures de perfusion obtenues avec l’ASL (Arterial Spin Labeling). Dans un deuxième temps, le modèle conventionnel a été modifié pour la prise en compte du comportement non-gaussien de la diffusion dans le parenchyme cérébral à l’aide d’un paramètre quantitatif supplémentaire, le kurtosis (modèle DKI-IVIM). Ce modèle a été validé expérimentalement avec une étude sur sujet sain en comparaison au modèle standard biexponentiel IVIM. Enfin, la méthodologie développée a été mise en œuvre dans un cadre clinique sur cinq patients souffrant d’AVCi. Les résultats préliminaires obtenus démontrent l’efficacité de la méthode DKI-IVIM pour le diagnostic de l’AVCi en phase aigüe, en comparaison avec la méthode conventionnelle diffusion-perfusion ASL avec l’estimation du paramètre supplémentaire du kurtosis permettant une meilleure caractérisation de l’atteinte parenchymateuse. / Ischemic stroke is a serious neurological disease of public health concern that constitutes a major cause of death and high costs of medical care. A quick and accurate diagnosis based on both clinical signs and medical images is necessary for the therapeutic decision (thrombolysis or mechanical thrombectomy). In accordance with the current recommendations, MRI is the primary intention modality to perform in order to confirm the ischemic stroke suspicion. The choice of a thrombolysis treatment is guided by the presence of a diffusion-perfusion mismatch, determined with two different sequences, and is associated with a better life outcome for the patient. The IVIM (« Intravoxel Incoherent Motion ») MRI sequence allows for the simultaneous diffusion and microperfusion quantification with the biexponential analysis of the diffusion signal obtained by a diffusion sequence sensitized to perfusion. This sequence could be of great interest for the ischemic stroke diagnosis. The methodological aspects implemented during this thesis consisted of the optimization of the acquisitions and data processing of IVIM imaging for quantitative assesments of cerebral diffusion and perfusion. First of all, the conventional biophysical model and IVIM sequence acquisitions were implemented and validated with a study on healthy subjects, in comparison with perfusion assesments obtained using ASL (Arterial Spin Labeling). Secondly, the conventional model was modified to consider the non-gaussian diffusion behavior in tissues with an additional quantitative parameter estimation, the kurtosis (DKI-IVIM model). This new model was also validated with a study on healthy subjects in comparison with the standard biexponential IVIM model. Finally, this method was applied in a clinical setting on five stroke patients. The preliminary results demonstrated the DKI-IVIM method efficiency for the acute ischemic stroke diagnosis when compared with the conventional diffusion-ASL perfusion with the additional estimation of the kurtosis for a better lesion characterization.

Aux Antilles, la faible fréquence des coronaropathies pourrait être liée à des facteurs génétiques, ethniques et/ou une distribution spécifique des facteurs de risque cardio-vasculaire (FDRCV). Les propriétés l'ANP (Atrial Natriuretic Peptide) et l'influence de certains polymorphismes de son gène, fréquents dans les populations d'ascendance Africaine pourraient également être en cause. L'analyse des dossiers de 638 patients coronariens consécutifs a mis en évidence une forte prévalence de l'hypertension artérielle et du diabète dans cette population et révélé des différences significatives dans la prévalence des FDRCV entre Afro-Caribéens (AC), Caucasiens et descendants de migrants Indiens. L'analyse angiographique de 420 patients AC a révélé que le diabète était le FDRCV le plus fortement lié à la sévérité des lésions coronaires alors l'obésité apparaissait comme un facteur protecteur. La transfection in vitro, de cellules musculaires lisses artérielles par une construction adénovirale porteuse du gène de l'ANP a entrainé une inhibition de la prolifération et de la migration cellulaire de 31 % et 25% respectivement. In vivo, cet effet s'est traduit par une réduction de 25% de la formation néotimale et de 28% du rapport intima/média dans un modèle d'hyperplasie de carotide de rat. Dans étude transversale incluant 210 sujets diabétiques AC nous avons mis en évidence une association entre le polymorphisme rs5065 (22381>C) du gène de l'ANP et l'existence d'une coronaropatbie. Dans cette étude, l'odds ratio de la présence d'une coronaropathie chez les porteurs de l'allèle mineur de cette mutation (TC/CC) était de 0,50 (0,26- 0,96; P = 0,038). / In Guadeloupe and Martinique, the low frequency ofcoronary artery disease (CAD) could be related to genetic or ethniefactors and/or specifie distribution ofcardiovascular risk factors (CRFs). Atrial Natriuretic Peptide (ANP) properties and influence of sorne of ANP gene polymorphism that are frequent in populations of African descent could also be involved in CAD occurrence. We retrospectively studied 638 consecutive patients with documented CAO and found a high prevalence of hypertension and diabetes in this population. This study also demonstrated significant differences in the prevalence of CRFs between Afro-Caribbean (AC), Caucasians and Indians migrants. The angiographie analysis of420 patients revealed that in AC, diabetes emerged as the strongest CFR related to the severity ofcoronary lesions while obesity appeared as a protective factor. After transfection by an adenoviral construct carrying the ANP gene, vascular smooth muscle cell proliferation stimulated by 10% fetal calf serum was reduced by 31% and migration by 25%. In vivo, in rat carotid artery model ofvascular injury, neointima formation and intima/media ratio was reduced by 25% and 28% respectively. In a cross-sectional study inc1uding 210 AC diabetics we found an association between rs5065 (22381> C) polymorpbism and the presence of coronary artery disease suggesting that the minor allele could have a protective effect against CAD. The odds ratio for the presence ofCAD in carriers ofthe minor allele ofthis mutation (TC / CC) was 0.50 (0.26-0.96, P = 0.038).

La maladie rénale chronique (MRC) est caractérisée par une fréquence élevée de complications cardiovasculaires (CV). La rigidité artérielle est un marqueur de la maladie CV, corrélé avec la morbi-mortalité des patients en dialyse chronique. Notre équipe a déjà observé que des modifications structurelles et fonctionnelles des gros troncs artériels apparaissent néanmoins dès les stades précoces de la MRC.Le suivi prospectif d’une large cohorte de patients insuffisants rénaux non dialysés, nous a permis de démontrer que le remodelage artériel s’accentue avec la progression de la MRC, avec notamment une augmentation de la rigidité carotidienne, une diminution de l’épaisseur intima-média, une augmentation du diamètre interne de la carotide et du stress circomférentiel. Notre étude prospective a permis de montrer que le stress circonférentiel est prédictif de la vitesse de dégradation de la fonction rénale, même après ajustement sur les autres facteurs de risque CV et de progression de la MRC. Nous avons également étudié la morbi-mortalité globale et CV en fonction des paramètres artériels mesurés lors de l’inclusion. Après analyse multivariée, il apparaît que la rigidité aortique est corrélée au risque de décès ou de survenue d’un événement CV, alors que le diamètre interne de la carotide est associé à la mortalité globale, même après ajustement sur les facteurs CV classiques. La transplantation rénale permet une amélioration du pronostic CV des patients insuffisants rénaux. Nos études, réalisées sur 2 cohortes prospectives de patients transplantés rénaux ont permis d’objectiver une nette amélioration de la rigidité aortique dans les mois qui suivent la greffe. Nous démontrons par ailleurs que le remodelage artériel est également réversible, avec diminution du diamètre interne, augmentation de l’épaisseur intima-média et correction partielle du stress circonférentiel au niveau de la carotide interne. Cette réversibilité de la rigidité est particulièrement importante chez les receveurs bénéficiant d’une transplantation avec un donneur jeune, et ceci indépendamment du degré d’amélioration la fonction rénale observée dans la période post-greffe.Elle est aussi beaucoup plus marquée chez les patients recevant un greffon rénal provenant d’un donneur vivant.La qualité du greffon, déterminée par l’âge du donneur ou son origine (donneur vivant vs donneur décédé) est donc capitale pour prédire l’amélioration des paramètres artériels chez le receveur et indirectement son pronostic CV à moyen terme. / Chronic Kidney Disease (CKD) is associated with frequent cardiovascular complications. Arterialstiffness is a marker of cardiovascular (CV) disease and is associated with mortality in patients with end-stagerenal disease (ESRD). Our group has previously suggested that a maladaptative arterial remodeling occurs earlyduring CKD, even in patients with mild kidney dysfunction. Our first prospective study was based on a large CKD cohort. Our data confirm that the large arteries modifications, which include increase of carotid stiffness, decrease of intima-media thickness, carotid arterydilatation with enhancement of circumferential wall stress (CWS), worsen during CKD progression. We also showthat initial CWS is associated with the rate of kidney function deterioration, even after adjustment for other CV andCKD risk factors. In addition, we found that aortic stiffness was associated with both the overall survival and therisk of cardiovascular events. The internal carotid diameter is predictive of the overall mortality, after multivariateanalysis. Kidney transplantation reduces the CV risk of ESRD patients. Our 2 prospective studies demonstratethat aortic stiffness can improve during the first year after transplantation. The maladaptative arterial remodelingcan also reverse after transplantation, with a significant reduction of the carotide diameter, an increase of theintima-media thickness and a partial correction of the CWS. The improvement of the aortic stiffness and thereversal of this maladaptative arterial remodeling is particularily important in patients receiving a kidney allograftform a young allograft donor, independently of the post-transplant renal function. The kidney recipients with aliving donor experience a major improvement of their arterial parameters when compared with recipients withdeceased donors, and this difference remains significant after adjustment for other confounding factors. Inconclusion, the quality of the kidney allograft (age and source) may play an important role in the cardiovascularoutcome of the recipient. This advantage could be mediated a beneficial effect of transplantation on centralarteries structure and function.

Un nombre non négligeable de patients ayant subi un accident vasculaire cérébral (AVC) vont développer une démence parfois associée à un handicap fonctionnel résiduel. Mon travail a pour but de mettre en place un suivi à long terme de l’ischémie cérébrale chez le rat afin de suivre et d’identifier de manière concomitante l’évolution des lésions cérébrales, les déficits fonctionnels afin d’explorer les mécanismes sous-jacents au développement de la démence post-ischémique. Des rats mâles de souche Wistar ont subi une ischémie cérébrale transitoire. Ces rats sont suivis par IRM à 24 heures, 7 jours, puis 1, 2, 4 et 6 mois de post-ischémie. En parallèle de ces examens, les animaux subissent une batterie de tests comportementaux, comprenant à la fois une étude des fonctions motrices et mnésiques. Après le sacrifice, les cerveaux sont récupérés à des fins histologiques et moléculaires. Des déficits moteurs et mnésiques sont décelés durant notre étude au sein du groupe I/R. L’étude in vivo par IRM a démontré une différenciation de la lésion et du tissu associé, dès 7 jours de reperfusion ainsi que l’apparition de différentes zones d’atrophie apparaissant au niveau de l’hippocampe et du cortex entorhinal dès 1 mois post-ischémie et perdurant le long de l’étude. L’étude histologique montre une diminution significative de la surface cellulaire dans les différentes zones hippocampiques associée à une moindre expression du facteur neurotrophique BDNF qui expliquerait le phénomène d’atrophie. Ces résultats prouvent la pertinence du modèle d’étude préclinique à long terme chez le rat pour reproduire des troubles du comportement en post-AVC. / Patients who have had a stroke have a higher prevalence of dementia associated with functional handicap affecting the quality of life and creating a loss of autonomy. My work aims to develop a long term model of stroke in rat to identify cerebral lesions and the associated behavior deficits as well as the involved cellular mechanisms. Male Wistar rats undergo transient ischemia/reperfusion. MRI was performed at 24 hours, 7 days, 1, 2, 4 and 6 months after operation. In parallel, behavioral tests were assessed to follow motor and mnesic functions. After sacrifice, brains are removed to made histological and molecular studies. Motor and mnesic deficits appeared during our study. MRI studies showed that lesion differentiated at 7 days of reperfusion and T2-MRI evidenced atrophies appearing since 1 month post-ischemia in entorhinal cortex and hippocampus. Histological studies evidenced a decreased cellular surface in hippocampal regions associated to a decreased expression of the neurotrophic factor BDNF which could explain atrophies. These results proved that this long-term ischemic model in rat is a good one to induce behavioral deficits like functional problems appearing at distance in post-stroke patients.

La radiothérapie constitue l’un des principaux traitements pour l’éradication des cancers. Cependant, elle présente un risque d’effets secondaires aux tissus sains environnant la tumeur. Dans ce processus, le système vasculaire et plus particulièrement l’endothélium jouent un rôle clé. Les cellules endothéliales activées favorisent le recrutement chronique des thrombocytes et des leucocytes, contribuant ainsi aux effets secondaires. D’autre part, dans les maladies inflammatoires, les glycanes exprimés à la surface des cellules endothéliales sont modifiés et influencent le recrutement des cellules immunitaires. Dans cette étude, nous avons évalué la modification des glycanes endothéliaux en réponse à une irradiation à forte dose, et étudié les effets fonctionnels de ces modifications sur le recrutement des leucocytes en utilisant un modèle de cellules endothéliales (HUVECs) in vitro. Nos résultats apportent les premières preuves d’une modification du glycome des cellules endothéliales en réponse à l’irradiation. Les N-glycanes hautement mannosylés, les O-glycanes et les motifs sialylées sont surexprimés. Parallèlement, le glycocalyx endothélial semble subir une dégradation. Nous avons évalué l’effet fonctionnel des modifications glycanique des cellules endothéliales irradiées sur l’adhésion d’une lignée de monocyte (THP-1). Nos résultats montrent que l’adhésion radio-induite est en partie due à la surexpression endothéliale des N-glycanes hautement mannosylés. Nous avons aussi évalué le glycome sur un modèle de souris irradiées et sur des pièces opératoires de patients traités par radiothérapies. Nos résultats de transcriptomiques sur la souris suggèrent l’existence de modifications glycaniques radio-induites in vivo. L’intégration de la composante glycanique permet de porter un regard nouveau sur le continuum d’évènement qui conduit aux lésions tissulaires radio-induites. A l’avenir, l’étude du glycome pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour une meilleure prise en charge des effets secondaires de la radiothérapie. / Radiotherapy is one of the main treatments against cancers. However, it presents a risk of adverse effects for the normal tissues surrounding the tumors. The vascular network and especially the endothelium are considered as main targets to limit normal tissue damages and prevent side effects of radiotherapy. Activated endothelial cells are involved in the chronic recruitment of thrombocytes and leukocytes, resulting in tissue complications. On the other hand, in inflammatory diseases, the glycans expressed on the surface of endothelial cells are modified and lead to immune cells recruitment. We sought to evaluate changes in endothelial glycome in a context of exposure to high dose of radiation, and studied the functional consequences on the recruitment of leukocytes. In vitro, the characterization of the glycome was performed on a primary endothelial cell model (HUVEC). Our results provide the first evidences of an endothelial modification of the glycome after exposure to ionizing radiation. We report an overexpression of high mannose N-glycans, O-glycans and syalilated motifs. At the same time, endothelial glycocalyx appeared to be damaged by exposure to radiation. Next, we evaluated these radiation-induced modifications of endothelial glycans on monocyte adhesion. We show that the radiation induced adhesion was mediated by overexpression of high mannose N-glycans. We also investigated changes in glycome in an irradiated mouse model of enteropathy and in resections of patients treated with radiotherapy. In mice, a transcriptomic study suggests changes in glycans following radiation exposure. Collectively, these findings on glycome changes provide a new perspective of the continuum of events leading to normal tissue complications. In the future, the study of the glycome should open new therapeutics opportunities for better management of tissue damages induced by radiation.

Les prothèses et les endoprothèses vasculaires, une fois implantées dans le corps humain, sont sujettes à un certain nombre de complications. Les infections, les thromboses précoces et les occlusions tardives sont les plus fréquentes, générant des conséquences cliniques très souvent délétères et parfois létales. Les difficultés de prise en charge de ces complications sont à l’origine des efforts déployés dans la recherche de solutions visant à améliorer les matériaux prothétiques. Aucune avancée clinique majeure n’a jusque-là été notée. Des études réalisées antérieurement dans notre laboratoire ont permis de développer des prothèses vasculaires en polyester dotées d’un revêtement de polymère d’hydroxypropyl-β-cyclodextrine capable d’adsorber puis de libérer de manière prolongée divers antibiotiques. Au cours des présents travaux nous avons déterminé les conditions optimales pour une libération effective de trois antibiotiques à partir de ces prothèses revêtues d’hydroxypropyl-β-cyclodextrine. Nous en avons testé l’efficacité dans des modèles in vitro et in vivo d’infections vasculaires. Nous avons eu recours à neuf souches pathogènes parmi les plus fréquemment rencontrées dans ce contexte en pathologie humaine. Nous avons parallèlement évalué in vivo l’innocuité, la tolérance tissulaire et la biocompatibilité de ces prothèses dans la perspective d’une application clinique. Le système développé s’est avéré efficace en libérant in situ sur une huitaine de jours les molécules antibactériennes sélectionnées. Les concentrations requises des solutions ainsi que le temps nécessaire d’imprégnation des prothèses étaient compatibles avec la pratique chirurgicale. Une activité bactéricide par réduction significative de l’adhésion, de la croissance et de la prolifération bactérienne a été observée comparativement aux témoins dans les différents modèles d’infections testés. Nos résultats démontrent aussi la possibilité d’utiliser ces molécules seules ou en association sans qu’il y ait d’antagonisme. Il deviendra ainsi possible de moduler et d’adapter le traitement antibiotique local, délivré in situ, en ciblant les divers pathogènes rencontrés dans le cadre d’infections mono ou polymicrobiennes. Les prothèses revêtues d’hydroxypropyl-β-cyclodextrine ont démontré in vivo une bonne intégration tissulaire et une excellente tolérance locale sans signe de toxicité systémique. [...] / Synthetic vascular prosthesis likewise vascular endoprosthesis are prone to several complications after implantation into the human body. Infections, thromboses and late occlusions are the most challenging and the most common, leading to serious clinical consequences that are sometimes lethal. Management of those complications is still fraught with tremendous difficulties justifying the economic burden and the continuous efforts in research development for improving vascular prosthetic materials. This research investment is, however, yet to yield any great clinical advance. Previous studies conducted in our research laboratory have led to the development of polyester vascular prostheses coated with a polymer of hydroxypropyl-β-cyclodextrin. This was achieved in order to increase the loading and eluting capacities of these vascular prostheses towards several antibiotics. In the current works, we sought to determine the optimal conditions for effective controlled release of three antibiotics from those prosthetic platforms. We have also evaluated their efficacy in both in vitro and in vivo models of vascular infections. This was carried-out against nine different bacteria strains that are among the most common in human vascular infections. Moreover, we have assessed in vivo their safety, their healing properties, their systemic toxicity and their biocompatibility in the prospect of clinical application.The above-mentioned drug delivery system has been proved to be effective in releasing in situ the selected antibacterial agents over a seven-day desorption period in human plasma. Optimal batch concentration and time for prosthetic immersion into the antibiotic solutions were well compatible with current surgical practice standards. A bactericidal activity evidenced by significant reduction of bacterial adhesion, growth and proliferation was revealed when compared to appropriate controls in the various tested vascular infection models. We have also studied antibacterial molecules alone or in combination. In this latter setting, no antagonistic effects were depicted. This provides a unique opportunity to customize local antibiotic treatment delivered in situ from vascular device fabrics and to adapt it to the evolving ecology of both monomicrobial and polymicrobial vascular prosthetic infection. The polyester vascular prostheses coated with a polymer of hydroxypropyl-β-cyclodextrin were proved in vivo safe and demonstrated excellent biocompatibility, healing properties and tissue integration without any signs of systemic toxicity. [...]