Kombinerade preventivmedel används för att förhindra graviditet. Dessa preventivmedel innehåller både östrogen och progesteron. Kombinerade preparat som innehåller levonorgestrel (LNG) rekommenderas i första hand för denna kombination ger minst risk att utveckla venös tromboembolism (VTE). LNG ges ofta i kombination med etinylestradiol (EE). Dienogest (DNG) är ett progesteron som säljs i Sverige i kombination med estradiolvalerat (E2V). Kombinationen säljs under produktnamnet Qlaira. Risken att få VTE med kombinerade preventivmedel som innehåller DNG är inte kartlagd än. Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka om risken att få VTE med kombinerade preventivmedel som innehåller DNG är större jämfört med preventivmedel som innehåller LNG. Studier samlades från databasen PubMed och sökord som användes var ”dienogest VTE” och ”dienogest venous thrombosis”. Några av studierna hittades genom dessa sökord och resterande kunde hittas genom funktionen ”similar articles” på PubMeds hemsida. Fyra kliniska studier och två epidemiologiska studier ligger till grund för denna studie. Studierna jämförde kombinationspreparat som innehöll DNG eller LNG avseende risken att drabbas av VTE. Resultatet från de kliniska studierna visar att användarna av DNG/E2V och LNG/EE saknade statistiskt signifikanta (p>0,05) skillnader mellan varandra. Dock fanns det statistiskt signifikanta (p<0,05) skillnader mellan användarna av DNG/E2V och LNG/EE på intraindividuell nivå. Mellan användarna av DNG/EE och LNG/EE fanns det statistiskt signifikanta skillnader (p<0,05) mellan användargrupperna. Resultaten från de epidemiologiska studierna visade att det inte fanns någon statistiskt signifikant (p>0,05) skillnad mellan DNG/EE och LNG/EE angående risken att drabbas av VTE. Preparat med DNG ger, precis som alla kombinerade preventivmedel, en ökad risk att drabbas av VTE. Denna risk är jämförbar med kombinerade preparat som innehåller LNG. Risken att drabbas av VTE beror troligen på vilket östrogen som progesteronet är kombinerat med och om individen redan är utsatt för en större risk att drabbas av VTE. Studier med större behandlingsgrupper behövs för att undersöka ämnet ytterligare.

The fibrinogen degradation product D-dimer is released in plasma during fibrinolysis. D-dimer analysis is mainly ordered for the exclusion of venous thromboembolism (VTE) in combination with a pre-test probability (PTP) score. D-dimer below 0,5 mg/L fibrinogen equivalent units (FEU) and a low PTP rules out VTE. D-dimer analysis contributes to the reduction of invasive and expensive imaging analyses, such as ultrasound and computed tomography. The Blekinge region primary care used a qualitative D-dimer point of care test (POCT) whose performance the clinical chemistry of Blekinge hospital had no insight into. The aim of the study was to investigate whether the qualitative D-dimer POCT was an adequate complement to the quantitative method used in the hospital laboratory. Fifty patients, whose blood samples arrived the laboratory in tubes with sodium citrate- and ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) additives, were chosen for the study. Citrate plasma was analyzed with the D-dimer laboratory method. Plasma and whole blood were analyzed with the D-dimer POCT. Quantitative results were converted to qualitative based on the cutoff value 0,5 mg/L FEU. POCT performance was computed and compared with the manufacturer’s specified values. A potential difference between the methods was evaluated with a Chi-squared test. A survey was performed where open care units answered questions regarding D-dimer POCT. The POCT performance was slightly lower than the manufacturer’s specifications. No statistically significant difference was seen between the methods. However, there were several sources of error with the latter. Some open care units mentioned weak lines in the reading area due to blood interference. / Vid fibrinolys av blodkoagel frisätts fibrinnedbrytningsprodukten D-dimer. D-dimeranalyser utförs främst för uteslutning av venös tromboembolism (VTE) i kombination med ett poängsystem för preanalytisk sannolikhet (PTP) för VTE. D-dimerhalter under 0,5 mg/L fibrinogenekvivalenta enheter (FEU) och en låg PTP utesluter med stor säkerhet VTE. Använd på rätt sätt bidrar D-dimeranalysen till att minimera onödiga invasiva och dyra undersökningar som ultraljud och datortomografi. I region Blekinge används en kvalitativ, patientnära analysmetod (PNA) för D-dimer vars prestanda Blekingesjukhusets laboratorium för klinisk kemi inte har någon insyn i. Studiens syfte var att undersöka om den kvalitativa PNA-metoden för D-dimer utgjorde ett lämpligt komplement till den kvantitativa metod som utfördes på klinisk kemi. Femtio patienter vars blodprov anlände laboratoriet i provrör med tillsats av natriumcitrat respektive etylendiamintetraättiksyra (EDTA) blev utvalda att delta i studien. D-dimer analyserades i citratplasma med laboratoriets analysmetod varefter plasma och tillhörande EDTA-blod analyserades med PNA-metoden. Kvantitativa resultat konverterades till kvalitativa efter beslutsvärdet 0,5 mg/L FEU. PNA-prestandan beräknades och jämfördes med tillverkarens angivna motsvarigheter. Med ett chi-squaretest undersöktes en eventuell signifikant skillnad mellan metodresultaten. En undersökning utfördes där regionens öppenvårdsenheter svarade på diverse frågor kring PNA-metoden. PNA-metodens beräknade prestanda var något lägre än tillverkarens. Ingen statistiskt signifikant skillnad förekom mellan laboratoriets metod och PNA-metoden, däremot fanns det flera potentiella felkällor hos den senare. Några öppenvårdsenheter vittnade om svåravlästa avläsningsområden på grund av blodinterferens.

Adverse drug reactions (ADRs) constitute a significant health problem with consequences for the patient as well as for society. Suspected ADRs have been reported to occur in about 2-14% of hospitalised patients. In about 5% of deceased hospitalised patients suspected ADRs may have caused or contributed to the fatal outcome. When a pharmaceutical drug is approved for marketing, the drug has been tested only on a limited number of patients (often <6000) for a limited time period in a controlled environment. Hence mostly common ADRs are detected in these trials. Moreover, certain patient groups, for example patients with co-morbidities, elderly patients, children and pregnant women are often not included in these studies. Thus, it is important to closely monitor the use of drugs after marketing to observe new effects and detect new ADRs. The aim of this thesis is to describe the pattern of pharmaceutical substance use related to morbidity and mortality and to investigate two serious ADRs. We have studied the incidence of fatal ADRs, fatal intoxications, cerebral haemorrhage related to warfarin treatment and venous thromboembolism (VTE) related to treatment with antipsychotic drugs. Observational studies form the basis for this thesis. Data from the Swedish Cause of Death Register, medical case records, the Swedish database on ADRs, the forensic pathology and forensic toxicology databases, and Swedish and Danish hospital discharge registers, Danish prescription registers, and civil registry systems were used. In Paper I we found that 3% of all fatalities in a Swedish population were related to a suspected ADR. Of the deceased hospitalised patients, 6% were related to a suspected ADR. Haemorrhage was the most commonly observed fatal suspected ADR, accounting for almost two-thirds of the events and anticoagulantia was the most common drug group associated with fatal suspected ADRs (almost 50%). A suspected intoxication could have contributed to the fatal outcome in 0.6% of the deceased. Among the fatal intoxications in Swedish medico-legal autopsies studied in Paper II, on average four substances were detected per case. The five most commonly detected substances in individuals with a fatal intoxication were ethanol, propoxyphene, paracetamol, diazepam and flunitrazepam. Among patients diagnosed with cerebral haemorrhage, 10% (59 cases) were treated with warfarin at onset of symptoms (Paper III). Of these, 7 cases (12%) were considered to have been possibly avoidable since the patients were treated with concomitant drugs that have the potential to enhance warfarin effects. The results from Paper IV and Paper V in combination with the published literature suggest that patients treated with antipsychotic drugs have an increased risk for VTE. Compared with non-users, an adjusted odds ratio for VTE of 2.0 was found for users of any antipsychotic drugs in a Danish population. In a medico-legal autopsy series, an adjusted odds ratio for fatal pulmonary embolism of 2.4 and 6.9 was found for users of first-generation low-potency antipsychotics and second-generation antipsychotics, respectively. In summary, drug-related morbidity and mortality is a significant problem and suspected ADRs contribute to a substantial number of deaths. Fatal intoxications are relatively common and it is important to observe changes in patterns of substances associated with fatal intoxications to be able to discover new trends and monitor effects of preventive work. A significant proportion of warfarin-related cerebral haemorrhage was caused by drug-drug interactions and was considered possible to avoid. Users of antipsychotic drugs may increase the risk of VTE. / Idag finns det säkra och effektiva behandlingar mot många sjukdomar. Läkemedel är den vanligaste behandlingsformen i sjukvården och under 2006 hämtade sex miljoner svenskar (68%) ut ett eller fler recept på ett apotek i Sverige. Även om läkemedelsbehandling har många positiva effekter kan även oönskade och skadliga effekter vid läkemedelsbehandling uppkomma, dvs. läkemedelsbiverkningar. Innan ett läkemedel kommer ut för försäljning har man studerat effekter och biverkningar på ett begränsat antal individer (ofta <6000) under en begränsad tidsperiod där patienterna övervakas noga. Dessutom är det i regel enbart patienter med få andra sjukdomar och läkemedel som ingår i dessa studier. Därför är oftast enbart de vanligaste biverkningarna kända när ett läkemedel börjar säljas till allmänheten. När ett läkemedel blir tillgängligt för ett stort antal patienter är det därför viktigt att man med olika metoder fortsätter att följa läkemedlets effekter och biverkningar. Tidigare har man visat att ungefär 2-14% av inläggningar på sjukhus beror på läkemedelsbiverkningar. Dessutom kan biverkningar ha bidragit eller orsakat dödsfallet i ungefär 5% av de som avlider på sjukhus. Biverkningar orsakar mycket lidande för patienten och kostar samhället både tid och pengar. Om det skulle vara möjligt att förhindra några av dessa sjukhusinläggningar eller dödsfall skulle man vinna mycket. Det är svårt att uppskatta hur många biverkningar som kan förhindras. Genom att studera faktorer som kan öka risken för en oönskad effekt kan man bättre anpassa behandlingen till den enskilde patienten och därmed förhindra biverkningar. Syftet med den här avhandlingen är att beskriva mönster av läkemedelsrelaterade sjukdomar och dödsfall, och att undersöka risken för två allvarliga läkemedelsbiverkningar. Förekomsten av misstänkta läkemedelsbiverkningar, vilka faktorer som kan öka risken för att få en läkemedelsbiverkan, samt vilka läkemedel och biverkningar som förekommer har studerats. Detta gjordes utifrån uppgifter hämtade från dödsorsaksregistret, svenska biverkningsregistret, journaler, rättsmedicinska register, slutenvårdsregister och receptregister. Genom att utnyttja sådan information har vi i närmare detalj studerat förekomsten av dödsfall där ett eller flera läkemedel kan ha haft betydelse för dödsfallet, förgiftningsdödsfall, blödningar i samband med blodförtunnande medicinering och blodproppar i samband med antipsykotisk medicinering. I de arbeten som ingår i avhandlingen har vi funnit att en läkemedelsbiverkan misstänks ha bidragit eller orsakat dödsfallet i ungefär 3% av de som avlidit i en svensk population (Arbete I). Blödningar står för nästan två tredjedelar av dessa biverkningar och blodförtunnande medel misstänks vara inblandade i nästan hälften av de misstänkta läkemedelsbiverkningarna. I den här svenska populationen avled 0,6% till följd av misstänkt läkemedelsförgiftning. Bland rättsmedicinskt undersökta förgiftningsdödsfall påvisades i genomsnitt fyra substanser per fall (Arbete II). De fem vanligaste påvisade substanserna i studien var alkohol, dextropropoxifen, paracetamol, diazepam och flunitrazepam. Bland patienter som får hjärnblödning behandlades 10% vid blödningstillfället med ett blodförtunnande medel, warfarin (Arbete III). I 7 fall (12%) skulle hjärnblödningen möjligen kunna ha förhindrats då patienterna samtidigt behandlades med andra läkemedel som kan ha ökat blödningsrisken. Den sammantagna bilden av den litteratur som finns publicerad och resultatet av Arbete IV och Arbete V, tyder på att patienter som behandlas med antipsykotiska preparat har en ökad risk för att få blodpropp. Flera faktorer har föreslagits som kan förklara den ökade risken för blodpropp bland patienter som behandlas med antipsykotika som har med sjukdomen att göra och/eller behandlingen med antipsykotiska läkemedel. Sammanfattningsvis visar detta avhandlingsprojekt att läkemedelsbiverkningar är ett väsentligt sjukvårdsproblem som bidrar till ett betydande antal dödsfall. Förgiftningsdödsfall med läkemedel är också relativt vanliga och det är viktigt att bevaka effekter av preventiva åtgärder och se om de substanser som används ändras över tid. En del läkemedelsrelaterade biverkningar skulle kunna förhindras då t.ex. en betydande andel av warfarinrelaterade hjärnblödningar beror på läkemedelsinteraktioner. Förekomsten av venösa blodproppar verkar vara förhöjd bland patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, men fler studier behövs för att avgöra detta och vad det i så fall beror på.

Venous thromboembolism that cause blood clotting in blood vessels, prevent blood circulation, depending on changes in one or more of the coagulation factors II, VII, IX and X. Patients who have had a blood clot or cardiovascular diseases are treated with oral anti-vitamin K (Warfarin®) to reducing and prevent relapse. Warfarin is also used as a preventive treatment before the disease. An overdose of Warfarin® may cause bleeding-complications and low dose cause blood clotting. The dosage of the drug is controlled by measuring prothrombin in plasma. The aim of this study was to investigate if prothrombin-complex value changes due to re-spinning and re-analysis after six hours. Fitty whole blood samples from warfarin-treated patients were divided into three subgroups, those with protrombinkomplex-values of 2-4 (n=20), >4 (n=15) and <2 (n=15). The samples were centrifugated and measured (Method A), re-centrifugated and measured (Method B) or re-analysed after six hours (Method C). All results were compared in a Bland-Altman plot as follows: Method B vs. Method A and Method C vs. Method A. The scatter graph yielded a strong correlation between Method A and Method B (R2=0.9984) and Method A and Methods C (R2=0.9977). The results from t-test showed a significance level (p<0.001) for both analyses (statistical significance=p<0.05). In this study we showed that prothrombin complex value ware stable after re-centrifugation and re-measurement after six hours. Statistical calculations yielded a strong correlation between the methods (A, B, C), and there was no significance difference between the methods.

Venös tromboembolism (VTE) inkluderar både djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) och är en vanlig och komplex kardiovaskulär sjukdom med allvarliga kortsiktiga och långsiktiga komplikationer. I dagens kliniska praxis skulle diagnoseringen av VTE gynnas av en plasmaproteinpanel som antingen kan utesluta fall av akut VTE på egen hand eller komplettera den nuvarande biomarkören D-dimer, som i sig är begränsad av låg specificitet. På grund av den höga återfallsfrekvensen och de allvarliga post-syndromen skulle en plasmaproteinpanel som kan bedöma risken för återkommande VTE underlätta för kliniker i efterbehandlingsbeslut. Mot denna bakgrund syftade denna studie till att föreslå två separata plasmaproteinpaneler, en för att utesluta akuta VTE-patienter och en annan för att bedöma risken för återkommande VTE. Med 1463 unika plasmaproteiner screenades plasmaproteomet hos 194 individer från två undergrupper av venös tromboembolism-biomarkörstudien (VEBIOS), närmare bestämt VEBIOS ER och VEBIOS Coag, med hjälp av proximity extension assay (PEA). Både genuttryck (DE) -analys och maskininlärning (ML) -algoritmer användes för att identifiera signifikanta respektive viktiga proteiner. För akut VTE identifierades 10 signifikanta proteiner genom DE, samt en panel bestående av fem proteiner tillsammans med D-dimer hade tillsammans en area under kurvan (AUC) på 0,97 genom ML. För återkommande VTE identifierades inga signifikanta proteiner och den bästa proteinpanelen hade en AUC på 0,62. Vissa av dessa proteiner har tidigare rapporterats vara associerade med VTE och vissa inte, vilket resulterar i ortogonal validering eller påvisande av en potentiell ny biomarkör. Sammanfattningsvis hittades flera intressanta plasmaproteiner som potentiellt skulle kunna användas för att utesluta fall av akut VTE. GP1BA och S100A12 var särskilt intressanta då de var återkommande som högt ansenliga enligt DE och ML. Resultaten från denna studie kommer förhoppningsvis bidra till forskningen gällande förbättrad diagnos av VTE-patienter genom användning av plasmaproteinmarkörer och argumentationen för ytterligare undersökningar för dessa identifierade plasmaproteiner. / Venous thromboembolism (VTE) is a common and complex cardiovascular disorder with serious short- and long-term complications, comprising both deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). In current clinical practice, diagnosis of acute VTE would greatly benefit from a plasma protein panel that can exclude cases of VTE on its own or complement the current biomarker, D-dimer, which is limited by low specificity. Because of the high recurrence rate and serious post-syndromes, a protein panel that can assess the risk of VTE recurrence would help clinicians in post-treatment decision-making. Hence, this study sought out to propose two separate plasma biomarker panels, one to exclude acute VTE patients and another to risk-assess VTE recurrence.  To accomplish this, 1463 unique plasma proteins were used to investigate the plasma proteome of 194 individuals from two subgroups of the venous thromboembolism biomarker study (VEBIOS), specifically VEBIOS ER and VEBIOS Coag, using proximity extension assay (PEA). Both differential expression (DE) analysis and machine learning (ML) algorithms were used to find significant and important proteins respectively. For acute VTE, 10 significant proteins were identified through DE, and a panel of five proteins together with D-dimer had together an area under the curve (AUC) of 0.97 through ML. For VTE recurrency, no significant proteins were identified, and the best protein panel had an AUC of 0.62. Some of these proteins have previously been reported as associated to VTE and some not, resulting in some orthogonal validation or novelty. In summary, several interesting plasma proteins were found that could potentially be used to exclude cases of VTE in an acute setting. GP1BA and S100A12 were particularly interesting as they performed well in both DE and ML. The results in this study will hopefully aid the research of improving diagnosis of VTE patients using plasma biomarkers, strengthening the claim and further investigations for these identified plasma proteins.