Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les pathologies du vieillissement prostatique (cancer de la prostate, hyperplasie bénigne de la prostate, déficit androgénique lié à l'âge) sont fréquentes, représentant un problème de santé publique. Leur prévalence s'accroit au gré du vieillissement de la population. Si leur coïncidence épidémiologique est claire, les liens physiopathologiques les unissant restent mal connus. Grâce aux progrès de la génétique, et notamment les associations d'étude du génome entier, la quantification du risque génétique du cancer de la prostate sporadique a été documentée par la découverte de loci de susceptibilité. Néanmoins, l'utilisation de ces marqueurs en pratique courante n'a pas fait la preuve de sa rentabilité, dans le complexe débat du dépistage du cancer de la prostate. La prédisposition génétique au vieillissement pathologique bénin de la prostate, en particulier vers l'HBP, est encore très peu étudiée. De plus amples travaux sont nécessaires pour caractériser la genèse et l'évolution du vieillissement prostatique. Du point de vue du traitement, la prise en charge diagnostique du vieillissement prostatique évolue avec de nouveaux biomarqueurs. Le poids respectif de ces outils diagnostiques multiples reste à déterminer avec un triple objectif : (i) mettre en place des arbres de décision permettent de cibler les biopsies prostatiques, (ii) intégrer à la prise en charge diagnostique les pathologies bénignes comme l'HBP dont le bilan, le traitement et le suivi sont connexes à la problématique du CaP et (iii) considérer tout au long de la prise en charge les pathologies associées tel le syndrome métabolique, dans l'objectif d'une démarche multidisciplinaire. / Prostatic diseases due to ageing of the prostate gland (prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, late onset hypogonadism) are frequent, and represent a major public health issue. Their prevalence gets higher along the ageing of the population in western countries. If an epidemiological link can be stated between these three diseases, the underlying pathophysiology remains unclear. With recent innovation in human genetics, notably genome wide association studies, the risk of non hereditary prostate cancer has been documented by the identification of susceptibility loci. However, the utility of these genetic markers in a clinical practice environment has not been yet established regarding the complex issue of prostate cancer screening. Genetic predisposition to benign prostate ageing, particularly BPH, has not been extensively studied. Additional investigations are necessary to adequately document the initial phase and evolution of the ageing prostate. From the therapeutic point of view, new biomarkers are about to modify the diagnosis of prostatic ageing. The respective role of each of these new diagnostic tools should be determined with a triple goal. First, improve decision making leading to prostatic biopsies. Then, proceed to integrative therapy of prostatic diseases (prostate cancer but also benign prostatic hyperplasia), and finally consider associated conditions, such as metabolic syndrome, to improve the level of care of the ageing male via a multidisciplinary approach.

L’électronique embarquée dans l’aéronautique, couramment appelé avionique, est chargée d’effectuer des tâches critiques et doit présenter une fiabilité élevée. La technologie Complementary Metal Oxyde Semiconductor (CMOS) est couramment utilisée pour réaliser des composants critiques, comme des mémoires. Les composants CMOS sont susceptibles à deux types d’erreurs : les dégradations liées au vieillissement et les évènements singuliers causés par les particules cosmiques. Or, les conditions d’utilisation de l’avionique renforcent la fréquence d’occurrence de ces deux types d’erreurs. Le vieillissement consiste, pour les composants CMOS, en la dégradation de ses interfaces métal/oxyde et oxyde/semi-conducteur au cours de sa durée de vie. Les composants avioniques subissent un vieillissement accéléré de par leur condition d’utilisation intensive. Le rayonnement cosmique est composé de particules énergétiques d’origine extrasolaire. Certaines de ces particules sont susceptibles d’interagir un composant électronique et d’y déposer de l’énergie, cela peut causer une erreur appelée évènement singulier. L’avionique est particulièrement concernée par cette problématique car ces évènements peuvent être critiques et qu’elle rencontre un flux élevé de particules.Auparavant, la sensibilité aux radiations était considérée comme indépendante du vieillissement. Seulement, les évolutions des technologies CMOS nous amènent à remettre en cause cette hypothèse. Afin d’étudier ce nouveau phénomène, une méthode de modélisation a été développée. Celle-ci couple la modélisation des évènements singuliers à une modélisation électrique circuit du vieillissement. Elle permet d’effectuer des simulations sur un circuit mémoire spécifique dans des environnements radiatifs variés. De ces simulations ressortent l’influence de certains paramètres électriques, qui permettent de proposer une simulation opérationnelle appliquée à l’avionique. / CMOS technologies used in avionics are prone to both aging and soft error caused by cosmic rays. The ongoing technology scaling has improved the radiation sensitivity of memory cells while the contribution of degradations mechanisms remained unchanged. Considering this trend, the hypothesis that radiation sensitivity does not change over the lifetime of a component must be challenged. In order to do so, a modelling methodology is proposed. It is based on an existing radiation modelling device and includes an electrical aging modelling. This modelling is used to characterize the aging impact on radiation sensitivity of several memory cells under different radiative environment. The impact of diverse electrical parameters is noted and an operative avionics study is finally proposed.

Cette thèse étudie l’expérience de la retraite de personnes ayant travaillé en milieu protégé et ayant un handicap intellectuel. Cette expérience prend corps dans un contexte particulier, car l’organisation sectorielle des dispositifs médicosociaux rend la transition de la retraite des travailleurs handicapés particulièrement délicate. Le travail protégé créé une imbrication forte des sphères de la vie des travailleurs handicapés, et la transition vers la retraite relève alors d’une bifurcation. Dans ce nouveau temps de leur vie qu’est la retraite, ces personnes vont s’efforcer de recréer un équilibre dans leur existence, en s’appuyant sur différents supports matériels, relationnels ou symboliques, en fonction de leur disponibilité et de la légitimité qu’elles leur accordent. Les dispositifs à l’intention des « personnes handicapées vieillissantes » sont sans cesse agis et modifiés par un jeu de transactions entre quatre catégories d’acteurs : les personnes en situation de handicap bénéficiaires de l’action publique, les professionnels qui les accompagnent, les représentants d’organismes gestionnaires et les représentants des autorités de tutelle. Ainsi, si les travailleurs handicapés sont « pris » dans la fabrique du vieillissement opérée par les politiques publiques, ils jouent également un rôle actif dans la fabrique de leur propre vieillissement et agissent sur les dispositifs qui encadrent leur expérience de la retraite. / This thesis studies the experience of retirees having worked in a protected environment with an intellectual disability. This experience takes shape within a specific context, as the sectorial organization of medico social measures makes the transition towards retirement for disabled workers particularly delicate. Working in a protected environment creates a strong imbrication of the spheres of life for disabled workers, and the transition towards retirement creates a detour from this. In this new stage of their lives, these individuals will attempt to recreate a balance in their existence, by relying on various material, relational or symbolic aids according to their availability and the legitimacy that they give them. The measures for ageing disabled people are continuously being acted on and modified by a game of transactions between four categories of actors: disabled people benefiting from state support, professionals accompanying them, representatives from management organizations and representatives of guardianship authorities. Thus, if the disabled workers are “stuck” within the fabric of ageing implemented by the public authorities, they also play an active role in their ageing process and act on the measures that oversee their experience of retirement. Key words: retirement, ageing, disability, trial, support.

Les évènements cardiovasculaires sont la première cause de mortalité chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Ces complications font suite à des modifications structurelles et fonctionnelles de la paroi vasculaire regroupées sous le terme de vasculopathie urémique. Parallèlement à ces modifications vasculaires, l’urémie s’accompagne d’une accumulation de substances non épurées par le rein appelées toxines urémiques, telles que les produits de la glycation avancée (AGEs) ou les ligands de RAGE. Ces toxines peuvent interagir avec leur récepteur, RAGE, qui est pro- inflammatoire et impliqué dans le remodelage artériel. Cette thèse a consisté en l’étude, chez la souris, du rôle de l’accumulation des ligands de RAGE et de leur interaction avec celui-ci dans le développement de l’athérosclérose, des calcifications vasculaires et de la thrombose artérielle au cours de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Dans un premier temps, nous avons montré que l’IRC conduisait à une accumulation des AGEs et des ligands de RAGE sériques et tissulaires, ainsi qu’une augmentation de l’expression de RAGE au sein de la paroi vasculaire participant à la formation des plaques d’athérome. Dans un second temps, nous avons démontré que RAGE participait aux calcifications vasculaires favorisant l’expression de co-transporteur de phosphate inorganique (Pit-1), induisant la différenciation des cellules musculaires lisses en cellules « osteoblast-like ». Enfin, nous avons montré que RAGE participait à la formation d’un thrombus artériel dû à une hyperactivité plaquettaire. En conclusion, cette thèse a permis de renforcer le concept que l’axe ligands de RAGE/RAGE est un acteur important dans la vasculopathie urémique. / Cardiovascular events are the primary cause of morbidity and mortality in chronic kidney disease patients. These complications are due to structural and functional changes in the vascular wall named uraemic vasculopathy. Alongside these vascular changes, uremia is accompanied by the retention of various solutes that are normally excreted by the kidneys called uremic toxins, such as the products of advanced glycation (AGEs) or the ligands of RAGE. These toxins may interact with their receptor, RAGE, which is pro-inflammatory and involved in arterial remodeling. The aim of this thesis was to study, in mice, the role of the accumulation of RAGE ligands and their interaction with it in the development of atherosclerosis, vascular calcification and arterial thrombosis in chronic renal failure (CKD). Initially, we showed that CKD leads to an accumulation of serum and tissue AGEs and RAGE ligands, as well as an increase in RAGE expression in the vascular wall involved in atheroma plaque formation. Secondly, we have demonstrated that RAGE is involved in vascular calcification promoting the expression of inorganic phosphate cotransporter (Pit-1), inducing the differentiation of smooth muscle cells "osteoblast-like". Finally, we showed that RAGE participated in the formation of arterial thrombus due to platelet hyperactivity. In conclusion this thesis consolidates that RAGE-RAGE ligands axis is an important actor in uremic vasculopathy.

Le vieillissement des personnes en situation de handicap est devenu, au cours des quarante dernières années, une problématique prégnante non seulement du secteur médico-social mais aussi de notre société. L’allongement de la durée de la vie est un phénomène positif, résultat des efforts de professionnalisation des accompagnements des personnes en situation de handicap. Le vieillissement est un processus, certes irréversible, mais naturel. Si quelques personnes en sont les rares témoins, dans les années 1980, le phénomène prend de l’ampleur avec le temps et devient un phénomène démographique. Pour le démographe, la notion de vieillissement concerne une population et non des individus. L’observation de ce processus permet de prévoir la tendance de l’évolution des besoins d’une population dans les domaines sanitaires, sociaux et médico-sociaux, mais n’indique rien quant aux besoins de la personne vieillissante. Les populations évoluent, de nouvelles apparaissent et notre système sociétal doit s’adapter à de nouveaux besoins. L’approche socio-démographique du vieillissement des personnes en situation de handicap proposée ici tend à étudier les spécificités de la population avançant en âge au sein des établissements et services médico-sociaux de la région Bourgogne-Franche-Comté. Travailler sur ce sujet implique de comprendre, mais aussi de mesurer l’ampleur de la problématique. / The aging of people with disabilities has become, in the last forty years, a significant issue in the medico-social sector and also in our society. The lengthening of life is a positive phenomenon, a result of the efforts to professionalize the accompaniment of people with disabilities. Aging is a process, certainly irreversible, but natural. If a few people are the rare witnesses, in the 1980s, the phenomenon grows with time and becomes a demographic phenomenon. For the demographer, the notion of aging applies to a population and not to individuals. The observation of this process makes it possible to predict the trend of the changing needs of a population in the health, social and medico-social fields, but does not indicate anything about the needs of the aging person. Populations are changing, new ones are emerging and our societal system needs to adapt to new needs. The socio-demographic approach of the aging of people with disabilities proposed here tends to study the specificities of the aging population within medical and social services and institutions in the Bourgogne-Franche-Comté region. Working on this subject implies understanding but also measuring the extent of the problem.

Le marché des matériaux composites à matrice organique (CMO) pour la réalisation de pièces structurales "froides" (-55°C < T < Tamb) arrive à saturation et l’industrie aéronautique vise à utiliser les CMO tissés 3D dans les pièces structurales dites "chaudes" (50°C < T < 300°C) des avions (nacelles,turbomoteurs). Ces conditions environnementales peuvent entrainer des phénomènes de dégradation à long terme. L'action de l'environnement et la complexité de la microstructure peuvent conduire au développement de gradients de propriétés dans les matériaux. À haute température, la matrice polymère peut présenter un comportement complexe dépendant du temps. Il est donc nécessaire de mettre au point une technique expérimentale capable de caractériser le comportement du matériau en fonction du temps à l'échelle locale, pour saisir les gradients des propriétés. Ce travail propose la mise en place d'un essai cyclique d'indentation instrumentée pour répondre à ces questions.L'indentation instrumentée est une technique expérimentale qui a rencontrée un grand succès au cours des dernières années. Dans sa forme classique, développée pour les matériaux à comportement élasto-plastique, elle consiste à réaliser un seul cycle de charge/décharge pour en déduire la dureté du matériau et le module élastique d’indentation. Cette analyse n'est pas appropriée pour les matériaux présentant un comportement dépendant du temps, ce qui nécessite de développer une nouvelle méthode optimisée pour les matériaux polymères. Les méthodes d'indentation pour les matériaux polymères proposées dans la littérature (fluage, dynamique), sont limitées à certaines charges. L'essai cyclique d'indentation proposé dans ce travail vise à mettre en évidence la complexité du comportement du polymère. Il est dérivé des essais cycliques macroscopiques et emploi une méthode d’analyse similaire. La technique est développée sur un polymère thermoplastique, le PEHD, pour lequel la réponse cyclique macroscopique en traction et cisaillement est connue. En suivant l’évolution au cours du temps des principaux indicateurs du comportement cyclique (le module d'indentation,l’aire de la boucle d'hystérésis et l'accumulation du déplacement) pour différentes fréquences, il est possible de mettre en évidence la réponse du matériau et d'effectuer une comparaison qualitative avec le comportement macroscopique. Le protocole d'indentation cyclique est ensuite utilisé pour étudier les gradients de propriétés dans la résine époxy thermodurcissable PR520 soumise à un vieillissement thermique à 150°C sous air à pression atmosphérique (jusqu'à 1000h), sous 2 bar d’O2et de N2 (pour 400h). Il est montré que la cinétique d’évolution du module d'indentation et du déplacement n'est pas affectée par le vieillissement. Cependant, leurs valeurs absolues varient de la surface au cœur du polymère, ce qui indique la présence de gradients. L'hystérésis du premier cycle est différente à travers le gradient, mais à partir du deuxième cycle, l'hystérésis est similaire pour toutes les conditions de vieillissement et les distances de la surface exposée. Les résultats obtenus sur des échantillons vieillis sous 2 bar d’O2 et de N2 permettent de conclure que la cinétique de vieillissement n'est pas de la pure thermo-oxydation. La méthode d'indentation cyclique est ensuite appliquée pour caractériser le comportement de la matrice époxy PR520 dans un composite tissé 3D,à l'état vierge et vieilli à 150°C sous air à pression atmosphérique. L'étude du composite à l'état vierge révèle que le comportement de la matrice polymère à proximité de la surface externe est différent de celui situé dans les zones internes du composite et du polymère pur. La comparaison entre le polymère pur et la matrice à l’état vieilli montre que les gradients de propriétés induits par l'environnement sont similaires. / The market of organic matrix composite (OMC) materials for the realisation of “cold” (-55°C < T < RT) structural parts is going towards saturation and aircraft manufacturers foresee the employment of 3D reinforced OMC in “warm” (50°C < T < 300°C) aircraft structural parts (nacelles, turbo-engines). These environmental conditions may lead to degradation phenomena over long time. The action of environment and the complexity of the material microstructure may lead to the development of material property gradients. At high temperature, the organic polymer matrix may exhibit complex time-dependent behaviour. Therefore, there is a need to develop an experimental technique able to characterise the material behaviour at local scale and to capture material gradients and time-dependent behaviour. The present work proposes the development of a cyclic instrumented indentation test to tackle all these issues. Instrumented indentation is a popular testing technique: its basic version, appropriate for elasto-plastic materials, includes the realisation of a single loading/unloading test, the measurement of the material hardness through the analysis of the indentation print, and the analysis of the unloading curve based on the assumption of elastic unloading behaviour to obtain the indentation modulus. This analysis is inappropriate for materials exhibiting time-dependent behaviour, which leads to the need of a new method optimized for polymer materials.Several indentation methods are available for polymer materials (indentation creep, nanoDMA), but are limited to some specific loadings. The instrumented indentation cyclic test proposed in this work tries to emphasize the whole complexity of the polymer behaviour, is inspired by macroscopic cyclic tests and is analysed similarly. The technique is first set up and developed by testing a HDPE thermoplastic polymer, for which the response to macroscopic cyclic tension and shear loading isknown. By following, at different frequencies, the evolution with time (with cycles) of the principal indicators of the cyclic behaviour – that is, the indentation modulus, the hysteresis loop area and the indentation depth accumulation - it is possible to highlight the time-dependent response of the material and to perform a proper – though qualitative - comparison with the macroscopic behaviour. The cyclic indentation protocol is then employed to study the material gradients in a thermoset PR520epoxy resin subjected to thermal aging at 150°C under air at atmospheric pressure (up to 1000h), 2 barO2 (for 400h) and N2. It is shown that the evolution with cycles of the indentation modulus and the cyclic creep is not affected by thermal aging. However, their absolute values vary from the surface to the core of polymer indicating the presence of gradients. The hysteresis of the first cycle is different through the gradient: from the second cycle, however, the hysteresis is similar for all aging conditions and distances from the exposed surface. Moreover, the time-dependent behaviour stays unchanged. Results from samples aged under 2 bar O2 and 2 bar N2 allow to conclude that the aging kinetics is not related to pure thermo-oxidation phenomena. The cyclic indentation method is finally applied to characterise the behaviour of PR520 epoxy matrix within a 3D interlock textile composite, in its virgin state and thermally aged at 150°C under air at atmospheric pressure (up to 1000h). The polymer inlarge matrix pockets between the fibrous reinforcements is studied in this work, so the constrainingeffect coming from the reinforcement is negligible. The study of the composite in virgin state revealsthat the behaviour of polymer matrix close to the external surface is different from that located ininternal zones of the composite and from the neat polymer. The comparison between the thermallyaged neat polymer and matrix in internal zones of the composite shows that the environment-inducedproperty gradients are similar.

L'infarctus du myocarde est une des première cause de mortalité mondiale et l'amélioration de la prise en charge et des techniques de reperfusion ont permis une amélioration de la survie des patients. Les méthodes de cardioprotection se sont développées afin de limiter la taille d'infarctus après l'épisode d'ischémie reperfusion dans le but de limiter les effets délétères de l'infarctus du myocarde, tels que le remodelage ventriculaire et l'insuffisance cardiaque.Dans notre étude, nous nous sommes particulièrement focalisés sur le rôle majeur de la mitochondrie dans les phénomènes de mort cellulaire associés à l'ischémie reperfusion. Au sein de la mitochondrie, notre cible principale était la sirtuine 3 (SIRT3), dont les modifications post-traductionnelles associées ont été montrées comme ayant un rôle potentiel dans la modulation de la mort cellulaire liée à l'ischémie reperfusion. Ainsi, dans la première partie de notre travail, nous avons pu mettre en évidence (1) la nécessité de la SIRT3 dans les mécanismes de cardioprotection chez les souris jeunes et (2) l'importance de la déacétylation par la SIRT3 de la cyclophiline D (CypD) dans la réussite de la cardioprotection.Récemment, de nombreuses études précliniques ont mis en avant de nouvelles techniques de cardioprotection efficace chez différents modèles animaux, qui n'ont pourtant pas fait leur preuve lors de la transposition en étude clinique. Dans une seconde partie de notre travail, nous nous sommes attachés à comprendre une des raisons de ces différents échec cliniques, en nous appuyant sur le simple constat que les études précliniques sont réalisées sur des animaux jeunes, alors que l'infarctus du myocarde est une pathologie des personnes sénescentes. Nous avons ainsi étudié l'impact du vieillissement sur différentes méthodes de cardioprotection utilisées au laboratoire, et avons mis en évidence (3) des modifications mitochondriales impactant la déacétylation de la CypD en réponse aux techniques de cardioprotection chez les souris âgées. Cette étude nous a permis de soulever un problème majeur des études précliniques, à savoir l'âge des modèles animaux utilisés par rapport à la pathologie étudiée.Ce travail a donc permis de déterminer le rôle crucial de la déacétylation de la CypD et de la SIRT3 dans la cardioprotection, mais aussi de soulever la question de l'âge des modèles animaux avant de possibles transferts des avancées thérapeutiques en clinique humaine / Myocardial infarction is one of the leading causes of global mortality and improved management and reperfusion techniques have improved patient survival. Cardioprotection methods have been developed to limit the infarct size after ischemia reperfusion episode in order to limit the deleterious effects of myocardial infarction, such as ventricular remodeling and heart failure.In our study, we focused particularly on the major role of mitochondria in cell death phenomena associated with ischemia reperfusion. Within the mitochondria, our main target was sirtuin 3 (SIRT3), whose associated post-translational modifications have been shown to have a potential role in modulating ischemia-related reperfusion cell death. Thus, in the first part of our work, we were able to highlight (1) the need for SIRT3 in cardioprotection mechanisms in young mice and (2) the importance of SIRT3 deacetylation of cyclophilin D (CypD) in the success of cardioprotection.Recently, numerous preclinical studies have highlighted new techniques of effective cardioprotection in different animal models, which have not yet proved their worth after transposition in clinical study. In a second part of our work, we have endeavored to understand one of the reasons for these different clinical failures, based on the simple observation that preclinical studies are carried out on young animals, while myocardial infarction is a pathology of senescent people. We studied the impact of aging on various cardioprotection methods used in the laboratory, and demonstrated (3) mitochondrial changes impacting the deacetylation of CypD in response to cardioprotection techniques in aged mice. This study allowed us to raise a major problem of preclinical studies, namely the age of animal models used in relation to the pathology studied.This work has thus made it possible to determine the crucial role of deacetylation of CypD and SIRT3 in cardioprotection, but also to raise the question of the age of animal models before possible transfer of therapeutic advances in human clinical practice

L’étude de l’équilibre orthostatique a fait l’objet de nombreuses études s’attachant à l’analyse des déplacements du centre des pressions comme indicateur de l’efficience du contrôle postural. Plus particulièrement, une large littérature se concentre sur l’étude des mesures stabilométriques notamment en lien avec l’avancée en âge. En effet, le vieillissement s’accompagne généralement d’une altération du système postural pouvant avoir diverses conséquences telles que l’occurrence de chutes. Jusqu’à présent, la caractérisation des effets de l’âge sur la stabilité posturale à partir des mesures stabilométriques reste limitée par la nature même des paramètres utilisés. Dans ce travail, nous proposons l’utilisation de nouvelles méthodes issues de la théorie des systèmes dynamiques pour définir des signatures posturales propres à l’avancée en âge. Ces méthodes s’appuient sur l’analyse de la structure temporelle des fluctuations posturales et peuvent fournir une information sur leur degré de complexité. Pour ce faire, cinq études ont été réalisées. L’étude 1 a montré que le vieillissement affecte de manière significative la dynamique des déplacements du centre des pressions. Plus précisément, une personne âgée oscille de manière plus importante et avec une structure temporelle des oscillations posturales différentes d’un sujet jeune. Les études 2 et 3, à caractère méthodologique, renforcent l’hypothèse d’un caractère stochastique, et donc non chaotique, de la dynamique des déplacements du centre des pressions. Ces deux études ont également permis de développer et de tester deux paramètres dynamiques apportant chacun une information différente sur la structure des fluctuations posturales. L’étude 4 a montré que les mesures dynamiques et stabilométriques sont complémentaires et que certaines ont une sensibilité à l’âge. Elle suggère également que les différentsparamètres dynamiques ne sont pas forcément redondants. L’étude 5 explore l’effet d’un entrainement de trois mois, sollicitant notamment les capacités d’équilibration, sur la structure dynamique des oscillations posturales de la personne âgée. / The study of postural balance has been the subject of numerous studies focusing on the analysis of the pressure center displacement as an indicator of postural control efficiency. Specifically, a large literature focuses on the study of stabilometric measures particularly in relation with age advancing. Indeed, aging coincides with the deterioration of the postural system and its functional consequences, one of which is the fall. Until now, the characterization of the effects of age on postural stability of stabilometric measures has remained limited by the nature of the parameters used. In this work, we propose the use of new methods from dynamical system theories to define postural signatures in relation with aging. These methods are based on the analysis of the temporal structure of postural fluctuations and can provide information on their degree of complexity. Five studies have been conducted. Study 1 showed that aging significantly affects the dynamics of displacements of the pressure center. More precisely, a senior’s measures show a significant difference in the temporal structure compared to a young subject. Studies 2 and 3, more particularly focused on methodology, reinforcing the hypothesis of a stochastic nature of the dynamics (and therefore not chaotic) of postural oscilations. These two studies also allowed to develop and test two dynamical parameters, each providing different information on the structure of postural fluctuations. Study 4 showed that the dynamical and stabilometric measures are complementary and are influenced by age. This study has underlined the non-redundancy of information from each dynamical parameter. Study 5 explored the effect of a three-months training, including specific balance exercises, on the dynamical structure of postural sway of the elderly

Les homéoprotéines sont des facteurs de transcription morphogénétiques qui ont des fonctions cellulaire et non cellulaire-autonomes. Par exemple, En1 et En2 (Engrailed/En) sont importants pour le développement des neurones dopaminergiques du mésencéphale (mDA) et cruciaux pour leur maintien chez l'adulte. Les souris En1+/- présentent une dégénération progressive et spécifique des neurones mDA de la Substantia Nigra pars compacta (SNpc), rappelant la maladie de Parkinson. De plus, l'infusion d'En dans plusieurs modèles de la maladie sauve ces neurones. Dans le modèle MPTP, cela passe par l'augmentation de la traduction d'une sous-unité du complexe 1 de la mitochondrie, Ndufs1. Le but de ma thèse était de trouver d'autres mécanismes neuro-protecteurs d'En. En étudiant les souris En1+/-, nous avons montré que la neurodégénérescence est accompagnée de cassures d'ADN et d'une relaxation de la chromatine. Dans un modèle de fort stress oxydatif, on trouve un phénotype similaire mais accéléré, qui est guéri par En. L'amélioration de ces marqueurs majeurs du vieillissement après l'injection d'En renforce l'idée qu'il est un facteur anti-âge prometteur dans le traitement de la maladie de Parkinson. Les LINEs sont des rétrotransposons qui ont la capacité de se propager dans le génome, via un mécanisme de copier/coller. Bien que longtemps considérés comme silencieux, nous avons montré qu'ils sont exprimés dans la SNpc et suractivés par un fort stress oxydatif, entrainant cassures d'ADN et neurodégénération. Leur répression transcriptionnelle ou épigénétique par En pourrait expliquer l'activité protectrice de cette protéine dans des modèles de stress oxydatif progressifs ou forts. / Homeoproteins are morphogenetic transcription factors, which have cell and non-cell autonomous functions. For example, En1 and En2, collectively Engrailed (En), are important for midbrain dopaminergic (mDA) neuron development and crucial for their adult maintenance. En1+/- mice display a selective and progressive degeneration of the mDA neurons of the Substantia Nigra pars compacta (SNpc), reminiscent of Parkinson disease (PD). Furthermore, En infusion in the SNpc saves neurons in several models of the disease. In the case of MPTP, En-mediated neuroprotection partially necessitates its ability to upregulate the translation of Ndufs1, a subunit of the mitochondrial Complex I. The main aim of my thesis was to study additional neuroprotective pathways mediated by En. We first studied En1+/- mice and showed that neurodegeneration was accompanied by increased DNA damage and chromatin relaxation. In an acute oxidative stress model, similar but accelerated phenotypes were seen, which were antagonized by En injection. The En-mediated positive impact on these key hallmarks of ageing lends weight to the idea that En is a promising anti-ageing factor, possibly useful in the treatment of PD. Long interspersed nuclear elements (LINE-1) are a class of retrotransposons with the ability to multiply in the genome. Although considered silent, they are expressed in mouse mDA neurons and their expression is increased by an acute oxidative stress, leading to DNA damage and degeneration. Their direct repression by En allows us to propose that their transcriptional and/or epigenetic silencing explains part of En protective activity in mouse models of acute and progressive oxidative stress.