Les cellules présentatrices d'antigènes (APCs) présentes dans les muqueuses comptent parmi les première cibles du VIH-1 et participent à sa dissémination dans l'organisme. Durant ma thèse, j'ai étudié le transfert du VIH des macrophages (Mφ) et des cellules dendritiques (DCs) aux lymphocytes T. J'ai montré que ces APCs transfèrent efficacement le virus aux lymphocytes par le biais de différents mécanismes: transfert direct en trans dans les coculture Mφ/T, et transfert en cis (suite à la production de nouveaux virions) dans les DCs/T. Ces deux modes de transfert sont inhibés par les anticorps neutralisants (AcN). De manière intéressante, certains AcN anti-gp120 inhibaient plus efficacement le transfert du VIH dans les cocultures Mφ/T que dans les cocultures DCs/T et l'infection des cellules T par le virus libre. Ces résultats suggèrent que les APCs participent activement au transfert et à la dissémination du VIH et que les AcN sont capable d'inhiber ces différents modes de transfert. / Antigen-presenting cells (APCs) present at mucosal sites are among the first HIV-1 target cells and contribute to the spread of infection. During my thesis, I studied HIV transfer from macrophages (Mφ) and dendritic cells (DCs) to CD4-T lymphocytes. I showed that APCs were able to efficiently transfer HIV particles to lymphocytes, but through different mechanisms: Mφ rapidlytransferred HIV by direct trans-transfer, whereas DCs were mainly implicated in cistransfer (after production of de novo HIV). Moreover, I have demonstrated that these two modes of transfer were inhibited by neutralizing antibodies (NAb) in both type ofcocultures. Very interestingly, I showed that anti-gp120 NAb inhibit more efficiently HIV transfer in Mφ/T than in DCs/T cocultures and T cells infection by free viral particles. These findings highlight the major contributions of various mucosal target cells in HIV transfer and demonstrate the potent role of NAb on inhibition of cell-to-cell transfer.

L’étude de la structure de l’ARN est reconnue un sujet d’actualité qui permet de connaître sa fonction. Il existe différentes techniques enzymatiques ou chimiques classiques et récentes couplées au séquençage à haut débit pour étudier la structure de l’ARN. Le projet de thèse vise l’optimisation de deux techniques de cartographie déjà existantes et se divise en deux parties. La première partie concerne l’optimisation de la technique de hSHAPE et ceci en synthétisant de nouvelles sondes fluorescentes à transfert d’énergie capables d’étudier de faibles quantités d’ARN et adaptées au séquenceur d’ADN. Mon travail a permis la synthèse de 5 molécules fluorescentes intermédiaires et l’obtention d’une sonde finale. L’étude de cette sonde a montrée que l’interaction entre les deux fluorophores est majoritairement due à un mécanisme de couplage excitonique causé par la flexibilité et la distance entre les deux entités fluorescentes. De plus, les propriétés de la molécule sont fortement dépendantes du solvant. Dans la deuxième partie, nous cherchons à optimiser la cartographie en solution afin d’étudier le génome entier du VIH-1 in virio. Pour cela, nous avons synthétisé 4 molécules dérivées de l’anhydride isatoïque et modifiées sur la fonction amine N1 par un groupement propyn-2-yle. Nous avons aussi préparé 8 molécules de référence. De plus, des études préliminaires réalisées sur l’ARN 1-311 du VIH-1 ont montré que nos composés modifient l’ARN et qu’il est possible de fixer la biotine-PEG3-azoture par click chemistry sur les ARN ainsi modifiés. / Understanding the function of RNA involved in biological processes requires a thorough knowledge of RNA structure. Traditional chemical and enzymatic reagents and backbonebased cleavage are useful for mapping RNA secondary structure, and on going advances in nucleotide resolution RNA structure probing have made possible increasingly rigorous and quantitative analysis. Although chemical and enzymatic probes are recently coupled to high throughput sequencing, these techniques still suffer from some disadvantages. This project aims the optimization of two existing techniques and is divided into two major topics. The first part aims the optimization of “hSHAPE chemistry”. A practical method is the synthesis of energy transfer dyes from the “BigDyes” family that are useful to study small amount of RNA and are compatible with DNA sequencing. We have done the synthesis of 5 modified dyes and one BigDye. The characterization of this BigDye shows that it exists excitoncoupling mechanism due to the strong interaction between the two transition dipoles. In addition, the solvent influences strongly the photophysical properties of this BigDye. The purpose of the second part is to develop and synthesize new class of isatoic anhydride derivatives useful to map the entire genome of HIV-1 in virio. We have done the synthesis of 4 N-substituted molecules with a propyn-2-yl function and 8 reference molecules. In addition, preliminary results on HIV-1 1-311 RNA showed that these compounds are able to modify RNA and that it is possible to fix a biotin-azide by click chemistry.

Carbenoides são intermediários altamente reativos que desempenham um papel fundamental em estratégias sintéticas modernas. Essas espécies são muito semelhantes aos carbenos no estado singleto, visto que possuem um caráter ambifílico e reagem por um mecanismo concertado, levando a produtos estereoespecíficos. Estudos preliminares demonstraram a versatilidade de um carbenoide misto de magnésio e lítio (ClCH2 MgCl·LiCl) na reação com diversos aldeídos aromáticos, alifáticos e heterocíclicos. Desta maneira, o objetivo deste trabalho foi estudar a quimiosseletividade de tal reagente e investigar a aplicação deste na síntese diasterosseletiva do (2S,3S)-N-Boc-3amino-1,2-epóxi-4-fenilbutano e seu diastereoisômero de configuração (2R,3S). Para a primeira parte do trabalho, selecionamos alguns aldeídos contendo grupos funcionais, tais como, ésteres, nitrilas, cetonas, amida, entre outros. De maneira geral, o carbenoide de magnésio mostrou-se muito eficiente e quimiosseletivo, levando a 14 cloridrinas funcionalizadas em bons rendimentos isolados, contudo, quando grupos doadores de elétrons estavam presentes na posição 4 do anel, o aldeído apresentou uma diminuição de reatividade e impossibilitou a obtenção do produto desejado. Por fim, estudos preliminares visando à preparação dos epóxidos de configuração (2S,3S) e (2R,3S) foram também realizados e os resultados são discutidos de forma detalhada no texto. / Carbenoids are a class of highly reactive intermediate compounds that play a key role in modern synthetic strategies. These species show a state very similar to that of singlet state carbenes since they have an ambiphilic character and react by a concerted mechanism, something that allows them to afford stereospecific products. Previous studies demonstrated the versatility of a mixed magnesium and lithium carbenoid (ClCH 2 MgCl·LiCl) in the reaction with a number of aromatic, aliphatic and heterocyclic aldehydes. In this way, the objective of this work was to study the chemoselectivity of such reagent and investigate its application in the diastereoselective synthesis of (2S,3S)-N-Boc-3-amino-1,2-epoxy-4-phenylbutane and its diastereoisomer of configuration (2R,3S). For the first part of the work we selected some aldehyde containing functional groups such as esters, nitriles, ketones and amide, among others. In summary, the magnesium carbenoid proved to be very efficient and chemoselective, leading to 14 functionalized chlorohydrins in good isolated yields. Nevertheless, when electron donating groups were present at the position 4 of the substrates ring, the resulting aldehyde showed a decrease in reactivity, which precluded us to obtain the desired product. Finally, preliminary studies aiming the preparation of the epoxides of configuration (2S,3S) and (2R,3S) were also investigated and the results are discussed in detail in the text.

Mon travail de thèse a été basé sur la caractérisation de l'interaction entre Gag (NCp7) et la RPL7 en milieu cellulaire et in vitro ainsi sur son rôle fonctionnel dans le cycle viral. La polyprotéine Gag du VIH-1 orchestre l’assemblage de la particule virale, en favorisant l’encapsidation de l'ARN génomique viral par son domaine NCp7, et en recrutant des protéines virales et cellulaires. Notre hypothèse est de savoir, si Gag peut contrôler sa propre synthèse et par conséquence la transition entre traduction et encapsidation de l'ARN génomique dans les particules naissantes. Nous avons étudié les protéines cellulaires, identifiées par double hybride, qui peuvent interagir avec Gag et NCp7. La RPL7 humaine est l'une de ces protéines de la grande sous-unité 60S ribosomique. Elle se compose de 248 acides aminés et a la capacité d'inhiber la traduction. Cette fonction peut expliquer le «switch» entre la traduction et de l'encapsidation de l'ARN génomique. Les résultats ont montré que Gag était capable d'interagir avec d'autres protéines que la RPL7 de la sous-unité 60S, par son domaine NCp7. / Thesis work was based on characterization of interaction between Gag (NCp7) and RPL7 in cellular environment and in vitro and its functional role in the viral cycle. Gag polyprotein of HIV-1 orchestrates assembly of the virus particle, especially by driving packaging of the viral genomic RNA through its NCp7 domain, and by the recruitment of viral and cellular protein partners. Our hypothesis was to know, whether Gag can control its own synthesis and consequently the transition between translation and packaging of the genomic RNA into nascent particles. We investigated cellular proteins, identified by a two-hybrid assay, which can interact with Gag and NCp7. Human RPL7 is one such protein from large ribosomal subunit 60S. It consists of 248 amino acids and has the ability to inhibit translation. This function can explain the 'switch' between translation and packaging of the genomic RNA. Results showed that Gag was capable of interacting with RPL7 and other proteins from 60S subunit, through its NCp7 domain.

La polyprotéine de structure Gag du VIH-1 est responsable de l’assemblage des particules virales dans les cellules infectées. Au niveau moléculaire, cette protéine s’oligomérise en formant des complexes Gag-Gag autour de deux plates-formes moléculaires, d'une part l'ARN génomique via son domaine NCp7 (NucleoCapsid protein 7) et d'autre part, la membrane plasmique via son domaine MA (Matrice). De plus, lors du trafic de Gag dans la cellule, Gag détourne les protéines ESCRT comme TSG101 et ALIX de la machinerie cellulaire afin de bourgeonner et d’être libérées dans le milieu extracellulaire. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle du domaine NCp7 seul ou au sein de Gag (GagNC) dans les interactions Gag-Gag et Gag-TSG101 en utilisant des approches biochimiques et de la microscopie de fluorescence quantitative. Les résultats ont montré que l'absence du domaine NCp7 affecte l’oligomerisation de Gag qui s’accumule alors dans le cytoplasme sous forme d’agrégats de taille importante. Par ailleurs, le trafic intracellulaire de Gag est affecté par les mutations dans le domaine GagNC avec une augmentation importante de temps nécessaire à Gag pour arriver à la membrane plasmique. Enfin, nous avons montré que GagNC i) renforce l’interaction entre le domaine p6 de Gag et TSG101 et ii) par sa fonction dans le trafic de Gag, est responsable de la localisation de TSG101 à la PM. Sur la base de ces résultats, des études sont maintenant en cours pour développer des tests afin d’identifier des molécules possédant un potentiel anti virale. / The Gag structural polyprotein of HIV-1 orchestrates viral particle assembly in producer cells, in a process that requires two platforms, the genomic RNA on the one hand and a membrane with a lipid bilayer, on the other. During its transportation from translating ribosomes to plasma membrane, Gag hijacks cellular proteins of the cytoskeleton and the ESCRT proteins like TSG101, Alix, etc., to egress viral particles. However, a number of questions remain to be answered before they are clearly apprehended. In this thesis, , we studied the role of the NC domain alone or as part of Gag (GagNC) in Gag-Gag and Gag-TSG101 interactions, which are essential for the assembly and budding of HIV-1 particles using quantitative fluorescent microscopy and biochemical approach. Results, showed that the absence of NC domain lead to (1) an accumulation of Gag as large aggregates that are dispersed in the cytoplasm, (2) a decrease of Gag-Gag condensation and (3) a delay for Gag-Gag complexes in reaching the PM, (4) improved interaction between Gag and TSG101, and (5) by its virtue in Gag trafficking docks TSG101 to the PM. This regulatory effect of NCp7 domain in either TSG101 or Gag or both protein- regulated pathways during virus budding can be exploited to develop inhibitors targeting HIV-1.

La protéine Vif (Viral infectivity factor) joue un rôle essentiel dans la réplication virale et dans le pouvoir infectieux du VIH-1. Elle est aussi qualifiée de « protéine de contre-défense » car elle neutralise un facteur cellulaire à action antivirale, APOBEC3 en recrutant le complexe de la E3 ubiquitine ligase formé de CBFβ/EloB/EloC/Cul5/Rbx2, qui va entrainer sa polyubiquitinilation et sa dégradation. APOBEC3 comprend une famille de protéines présentes dans les mammifères et capable d'induire des mutations dans l'ADN viral.La structure tridimensionnelle des molécules et complexes macromoléculaires étant intimement liée à la fonction, il est primordial de connaître la place d’A3G/F dans le complexe Vif-CBFβ-EloB-EloC ainsi que les détails des interactions entre Vif et A3G/F, ceci dans une perspective thérapeutique.La co-expression des différentes protéines de ce complexe a été réalisée dans deux systèmes d’expression : bactérien (E. coli) et eucaryote (BHK21) dû au manque de solubilité d’APOBEC et de la difficulté de sa cristallisation. Une fois les protéines exprimées et le complexe Vif-CBFβ-EloB-EloC-A3G/F formé dans les deux systèmes, des tests de cristallisation et des études structurales seront réalisés pour caractériser la structure et la fonction des protéines.Dans E. coli, j’ai réussi à obtenir le complexe Vif/CBFβ/EloB/EloC/Cul5 in vivo et in vitro de manière soluble, pure, monodisperse ainsi qu’en quantité adéquate avec les études biophysiques envisagées. Par contre, je n’ai pas réussi à surexprimer A3G. En passant dans les cellules de hamster BHK21 et en appliquant la technique du virus de la vaccine, nous avons réussi à obtenir le complexe Vif-CBFβ-EloB-EloC-A3G/F mais en quantité insuffisante pour la cristallisation.Les perspectives de ce projet seront d’améliorer : (1) les rendements du complexe pour des tests de cristallisation et (2) la pureté du complexe pour réaliser la cryo-microscopie électronique. / APOBEC3 are human antiviral cytidine deaminase and RNA/DNA-editing enzymes that belong to the innate immune defense system, targeting retroviruses or retrotransposons. Among all APOBEC3 proteins, hA3B, hA3C, hA3DE, hA3F and hA3G are able to interfere negatively with HIV-1 infectivity: they induce a deamination of dC to dU in the minus strand DNA, resulting in G to A hypermutation in the plus strand DNA. This hypermutation results either into a degradation of U-rich DNA strands by the uracyl-DNA glycosylase or into the production of aberrant viral protein. In addition, a deaminase-independent mechanism is able to inhibit the HIV-1 reverse transcription through a yet unknown mechanism.To evade the host defense system, HIV expresses the virion infectivity factor, Vif, which causes the degradation of APOBEC3G by the proteasome by recruiting the E3 ubiquitin ligase complex composed of the CBFβ, EloB, EloC, Cullin5, Rbx2 proteins. The goal of this study will be the determination of the X-ray structure of the Vif/APOBEC-3 complex. Understanding this molecular recognition might be useful to direct structure-based design of anti-HIV drugs that act by inhibiting the action of Vif and lead to new anti-HIV drugs.To overcome the solubility problems of Vif and APOBEC3G/F, a co-expression strategy had been applied with the different E3 ubiquitin ligase proteins both in prokaryotic (E. coli) and eukaryotic (BHK21) systems. Once the complex obtained, we will perform several structural and biophysical studies as well as crystallization trials.In E. coli, I managed to obtain the Vif/CBFβ/EloB/EloC/Cul5 complex in vivo and in vitro, soluble, monodisperse and in good quantities for structural studies. The protein A3G was not obtained in E. coli even by co-expression with the complex.On the other side, I succeeded in obtaining the polyprotein Vif-CBFβ-EloB-EloC-A3G/F complex in the hamster cells (BHK21) by applying the vaccinia virus strategy. Optimizing the yield and the purity is necessary for crystallization and more structural studies.

Le traitement du cancer par thérapie génique nécessite d’une part des gènes suicides efficaces et, d’autre part, l’adressage spécifique de ces gènes aux cellules cancéreuses. J'ai d'abord caractérisé un nouveau gène suicide dérivé de la désoxycytidine kinase humaine (dCK) : le M36. Comparé à la dCK, le M36 permet une meilleure sensibilisation des certaines cellules cancéreuses aux traitements avec différents chimiothérapeutiques comme la gemcitabine et la cytarabine. Ces résultats sont particulièrement encourageants pour l'élimination des cellules cancéreuses résistantes à ces traitements du fait d’un défaut de la dCK. Dans une deuxième partie, je me suis intéressée à l'adressage spécifique des transgènes aux cellules cancéreuses par les vecteurs lentiviraux. J'ai travaillé à la preuve de concept qu’une enveloppe (Env) VIH modifiée peut permettre un tel ciblage. J'ai généré une Env qui a fortement diminué son tropisme naturel et qui comporte un motif liant le marqueur tumoral modèle HER2. / Cancer gene therapy requires the use of an effective suicide gene and the specific targeting of cancer cells. In my PhD work, I have first characterized a new potential suicide gene derived from human deoxycytidine kinase (dCK): M36. Compared to dCK, M36 improves sensitization of certain cancer cells to treatment with chemotherapeutic compounds as gemcitabine and AraC. These results are particularly encouraging for the elimination of cancer cells resistant to the treatment because of a defect with dCK. In a second part, I have worked at the proof of concept that a modified HIV envelope can allow specific targeting of cancer cells by lentiviral vectors. During this work, I have generated a CD4i envelope with a strongly diminished natural tropism and that carries a motif known to bind the model cell surface cancer marker HER2. This envelope constitutes a good starting material to be improved by evolution in cell culture to obtain specific targeting of HER2+ cells.

Quelques régions stables ont été découvertes sur les gp d’env du VIH-1 contre lesquelles des patients produisent des anticorps neutralisants. Les épitopes les plus prometteurs se trouvent dans la MPER et sont probablement exposés durant la fusion. Alors que les peptides isolés à partir de cette région ne sont pas parvenus à induire une réaction immunogène neutralisante, des études antérieures suggèrent que la membrane lipidique joue un rôle dans la structuration des antigènes et dans la réponse immunogénique.C’est pourquoi nous étudions la structure de ces épitopes. Cela nécessite leur surexpression, leur purification et leur reconstitution dans des liposomes. Une étude de CD montre qu’ils pourraient changer de conformation, cela sera confirmé par RMN. En outre, leur immunogénicité sera vérifiée par vaccination des souris. En plus, nous trouvons que le cholestérol peut modifier l’orientation des peptides englobant le motif CRAC de la gp41. / A few stable regions have been discovered on the HIV-1 env gp against which some patients produce neutralizing antibodies. The most promising ones are located in the MPER and are probably exposed transiently during the fusion. Whereas the peptides isolated from this region failed to induce immunogenic response, previous studies suggest the lipid membrane plays a role in antigens structure and in the immunogenic response.That is why we investigate the structure of these épitopes in membrane models. This requires the production of these épitopes by bacterial overexpression, their purification and their reconstitution in liposomes. A CD study shows that they could undergo a conformational change; this will be confirmed by NMR. Also their immunogenicity will be checked by mice immunization. In addition, we find that cholesterol could change the orientation of peptides encompassing a gp41 CRAC motif.

Le VIH-1, ou Virus de l’ImmunoDéficience Humain de type I, est un pathogène intracellulaire dont le cycle de réplication dépend entièrement des machineries cellulaires. Des interactions entre les protéines virales et cellulaires sont donc essentielles pour l’achèvement de chaque étape du cycle de multiplication du VIH-1. Comprendre comment le virus VIH-1 détourne la machinerie cellulaire à son profit est un élément clé pour le combattre. L’objectif de mon travail de thèse était d’explorer le rôle de la protéine Bécline-1 dans la formation et la libération des particules virales. Cette protéine, composant du complexe phosphatydylinositol-3-Phosphate-kinase III (PI3K-III), est impliquée dans l’autophagie, le trafic intracellulaire et la cytocinèse.Au cours de ma thèse, nous avons développé les outils d’ARN interférence afin de décrypter le rôle de Bécline-1 dans le cycle réplicatif du VIH-1. De manière très intéressante, nous avons mis au jour un nouveau rôle de Bécline-1 lors des étapes précoces de la mitose, jamais décrit, ni publié à ce jour. Un mauvais déroulement de la mitose induit de l’instabilité génomique pouvant conduire à la mort cellulaire ou à une transformation maligne. Au cours de cette thèse, nous avons établi que l’extinction de Bécline-1 induit un défaut d’attachement des chromosomes, via leurs kinétochores, aux microtubules, conduisant à un blocage des cellules en prométaphase. Cette extinction provoque un défaut d’organisation du kinétochore en diminuant le recrutement des protéines CENP-E, CENP-F et ZW10 au niveau de cette structure protéique. Nous avons également montré une interaction directe entre Bécline-1 et Zwint-1, une protéine du kinétochore, jouant un rôle essentiel pour l’accrochage des microtubules aux kinétochores. Enfin, nous avons montré que ce nouveau rôle de Bécline-1 dans l’alignement des chromosomes en mitose est indépendant de son association avec ses partenaires du complexe PI3K-III et de son rôle dans l’autophagie.Le second volet de ma thèse a porté sur l’étude du rôle de Bécline-1 au cours du cycle réplicatif du virus. Nos résultats montrent que cette protéine est nécessaire à l’établissement des phases tardives du cycle viral. Nos expériences de production virale montrent que l’extinction de Bécline-1 provoque une forte accumulation des sous-produits de la protéine Gag du virus dans les cellules, et réduit la libération des particules virales dans le milieu extracellulaire. Par immunofluorescence, nous observons que des composants viraux s’accumulent massivement à la membrane sous l’effet de l’extinction de Bécline-1 dans les cellules. Par ailleurs, ces résultats sont dépendants de l’expression du facteur de restriction BST2 dans la cellule. Ces derniers résultats ouvrent d’importantes perspectives quant au rôle de Bécline-1 et du PI3K-III sur le cycle de réplication du VIH-1.L’ensemble de ces travaux démontre l'importance de la protéine Beclin-1, pour le maintien de l'intégrité du génome pendant la mitose et pour le cycle de réplication du VIH 1. / HIV-1, or Human Immunodeficiency Virus type 1, is an intracellular pathogen whose replication cycle entirely depends on cellular machineries. Interactions between the viral and cellular proteins are therefore essential to the completion of each step of HIV-1's multiplication cycle. Understanding how the HIV-1 virus uses the cellular machinery to its own benefit is a key element to combat it. The objective of my thesis work was to explore the role of the Beclin-1 protein in the formation and the release of viral particles. This protein, a component of the phosphatydylinositol-3-Phosphate-kinase III (PI3K-III) complex, is involved in autophagy, intracellular trafficking and cytokinesis. Throughout my thesis researches, we have developed the RNA interference tools in order to decipher the role of Beclin-1 in HIV-1's replicative cycle. Very interestingly, we have found out a new role of Beclin-1 in the early stages of mitosis which had never been described nor published before. A bad execution of mitosis induces genomic instability which can lead to cell death or malignant transformation. During this thesis work, we have demonstrated that the extinction of Beclin-1 causes a defect in the attachment of chromosomes to microtubules through their kinetochores, leading to the locking of cells in prometaphase. This extinction provokes a defect in the organization of the kinetochore by diminishing the recruitment of the CENP-E, CENP-F and ZW10 proteins at the level of this protein structure. We have also found out that there is a direct interaction between Beclin-1 and Zwint-1, a protein of the kinetochore that plays an essential role in the attachment of the kinetochores to the microtubules. Finally, we have demonstrated that this new role of Beclin-1 in the alignment of the chromosomes during mitosis is independent of both its association with its partners from the PI3K-III complex and its role in autophagy. The second strand of my thesis dealt with the role of Beclin-1 in the virus replicative cycle. Our results show that this protein is essential to the setting up of the late phases of the viral cycle. Our experiments of viral production have shown that the extinction of Beclin-1 causes a high accumulation of the by-products of the virus' Gag protein in the cells, and reduces the release of viral particles in the extracellular medium. By immunofluorescence, we detected a massive accumulation of viral components on the membrane as a result of the extinction of Beclin-1 in the cells. Besides, these results depend on the expression of the BST2 restriction factor in the cell. These latter results open up significant prospects regarding the role of Beclin-1 and that of the PI3K-III complex in HIV-1's replication cycle. All these researches demonstrate the importance of the Beclin-1 protein in two mechanisms that allow the maintenance of genomic integrity during mitosis and the HIV-1 replication cycle.

L’autophagie est un mécanisme de dégradation lysosomale ubiquitaire impliqué dans la lutte contre les infections. Les agents infectieux ont développé des stratégies pour éviter ou utiliser l’autophagie à leur profit. Cette dégradation peut être hautement sélective grâce à l’intervention de « récepteurs autophagiques », comme p62/SQSTM1, chargés de l’adressage de substrats à la machinerie autophagique grâce à leur interaction avec les protéines de la famille ATG8. Notre équipe a montré que les protéines d’enveloppe du VIH‐1 (Env) déclenchent l’autophagie dans les lymphocytes T CD4. Lorsque ces cellules sont infectées de façon productive, le processus autophagique est bloqué par le virus. Au cours de ma thèse nous avons montré que l’autophagie exerce une fonction anti‐VIH en dégradant sélectivement son transactivateur Tat, via son interaction avec p62. Au contraire, lorsque les cellules cibles ne sont pas productivement infectées, car le cycle viral est interrompu après l’étape d’entrée, l’autophagie n’est pas contrôlée et conduit à la mort par apoptose, suggérant que l’autophagie dégrade sélectivement un facteur de survie cellulaire. Mes travaux de thèse montrent qu’Env induit un stress oxydatif impliqué dans la mort par apoptose des cellules cibles non infectées. Nos résultats préliminaires suggèrent que les peroxysomes seraient des cibles de l’autophagiedans ces conditions. Ces organelles étant chargées de détoxifier la cellule, nous avons donc formulé l’hypothèse que l’autophagie, induite par Env, conduit à la dégradation sélective des peroxysomes, entraînant l’accumulation espèces oxydées dans les cellules cibles et ainsi, leur mort par apoptose. / Autophagy is an ubiquitous degradation pathway involved in innate immunity. Numerouspathogens have therefore developed strategies to block or use the autophagy machinery to their own benefit. This degradation can be highly selective, thanks to the intervention of autophagy receptors, like p62/SQSTM1, involved in the specific targeting of substrates to autophagosomes after their interaction with the ATG8 family of autophagic proteins. Our team has demonstrated that the HIV‐1 envelope proteins (Env) are responsible for autophagy triggering in CD4 T lymphocytes. If the target cells become productively infected, the autophagy process is blocked by the virus. During my thesis, we report that autophagy exerts an anti‐HIV effect by selectively degrading the HIV‐1 transactivator Tat, via its interaction withp62. On the contrary, if the target cells are not productively infected because the viral cycle is interrupted after the entry step, autophagy is not controlled and leads to apoptosis. These results suggest that the degradation of cellular components could be responsible for the induction of apoptosis. My thesis work indicates that Env induces an oxidative stress in the uninfected target cells and that this stress is involved in their death. Our preliminary results suggest that the peroxisomes would be targeted to autophagic degradation in these conditions. As these organelles are involved in the detoxification of the cells, we have made the assumption that Env‐induced autophagy triggers the selective degradation of these peroxisomes that leads to the accumulation of reactive oxygen species, and ultimately to apoptotic cell death.