La gaine de myéline qui entoure les axones joue plusieurs rôles, comme l’accélération de la propagation de l’influx nerveux, la synchronisation des aires corticales, la plasticité, un support métabolique, etc. Sa dégénérescence lors de certaines pathologies, comme la sclérose en plaques, cause d’importants problèmes dont des déficits de la coordination motrice et de la démence. C’est pourquoi il est important de comprendre l’origine et la nature des axones myélinisés. L’objectif de ce mémoire est de voir si les axones des projections sensorielles corticocorticales sont myélinisés. Pour ce faire, des injections de Phaseolus vulgaris leucoagglutinine (Phal), un traceur neuronal antérograde, ont été faites dans le cortex visuel primaire de la souris. Les axones marqués et la gaine de myéline ont été révélés avec de l’immunohistochimie dirigée contre le Phal et la protéine de base de la myéline (MBP) respectivement. Les coupes ont été observées au microscope confocal pour chercher la colocalisation de Phal et MBP, qui indiquerait la présence d’axones myélinisés. Plusieurs axones corticocorticaux ipsilatéraux cheminent dans la matière grise. De ces axones, étonnamment peu d’axones myélinisés ont été trouvés. La myélinisation des axones qui s’engageaient dans la matière blanche a été plus difficile à déterminer avec certitude. Certains segments d’axones Phal+ clairement sans myéline ont été observés. Puisque la densité de MBP de la matière blanche était trop élevée, il était impossible de déterminer la colocalisation du Phal et MBP sur des axones individuels. La microscopie électronique a permis de voir des axones marqués individuellement myélinisés dans la matière blanche. / Myelin that ensheathes neuronal axons plays many roles. It increases propagation speed of action potentials and contributes to synchronizing activity between cortical areas. Myelin is plastic and provides a metabolic support for axons. Many diseases, like multiple sclerosis, are linked to the loss of the myelin sheath around axons. For that, it is important to better understand the nature of myelinated axons. Our objective here is to determine whether axons of sensory cortico-cortical projections, are myelinated. To achieve this goal, injections of the anterograde neuronal tracer, leucoagglutinin of Phaseolus vulgaris (Phal) were made in the primary visual cortex of mice. Double immunohistochemistry was used to reveal axons labeled with Phal combined with visualisation of the myelin basic protein (MBP). Sections were observed under a confocal microscope to find colocalization of Phal and MBP staining. Many ipsilateral corticocortical axons travel in the gray matter. Of these, surprisingly few myelinated axons were seen. Determining myelination of Phal labeled axons within the white matter tracts and external capsule was more difficult. The MBP staining of white matter was too dense to allow to unambiguously determine whether individual axons were myelinated. However, some clearly unmyelinated axons were observed therein. To solve this ambiguity, electron microscopic analysis was performed. Myelinated Phal-labeled axons were observed in the EC with electron microscopy.

<p>  </p> <p><em>Syngap1+/-</em> is a mouse mode for intellectual disability and autism spectrum disorder where haploinsufficiency of the <em>Syngap1</em> gene and therefore downregulation of SynGAP1 leads to early maturation of synapses within the brain within post-natal days fourteen and sixteen instead of at the normal developmental schedule of post-natal day thirty. This early-shifted timeline falls directly before the visual critical where binocular matching between inputs from the two eyes occurs, and during a period where neurons become selective to specific orientations. High-level visual and cognitive issues observed in autism spectrum disorder patients might follow from deficits in basic sensory processing development, but it is not yet understand how <em>Syngap1</em> haploinsufficiency affects visual development and visual processing. Therefore, to characterize visual processing within the <em>Syngap1+/-</em> mouse model of autism spectrum disorder, acute electrophysiological recordings were performed within the monocular and binocular regions of the mouse visual cortex (V1). Responses to a series of visual stimuli were analyzed to measure and compare receptive field size, orientation selectivity, and binocularity between <em>Syngap1+/-</em> mice and littermate controls. In order to understand how potential deficits in physiology could translate into visual perception, a behavioral training protocol was implemented which isolated visual acuity in mice. In accordance with known developmental timelines in the visual cortex, it was found that the receptive field sizes of V1 neurons in <em>Syngap1+/-</em> mice were unchanged from wild type controls. However, these same neurons had wider tuning curves and lower firing rates than neurons in littermate controls. Ocular dominance was unaltered between <em>Syngap1+/-</em> and wild type mice, but this was possibly due to low sample sizes of neurons from the binocular regions of V1. At the behavioral level, lower visual acuities were discovered in <em>Syngap1+/-</em> mice with a size degree difference compared to littermate controls – a minor but significant difference. These results indicate a reduction in SynGAP1 expression has a perceivable effect on V1 development and function at both physiological and behavioral levels.</p>

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Ce mémoire démontre que les caractéristiques de niveau inférieur telles que les fréquences spatiales (SF) et les orientations (V1) sont encodées spécifiquement avec les caractéristiques visuelles de niveau supérieur auxquelles elles ont été associées lors de l'apprentissage. Deux groupes ont appris deux ensembles de visages - composés soit de la même combinaison soit de deux combinaisons différentes de SF et d'orientations entre les ensembles. Plus tard, dans une tâche à trois alternatives, les participants ont distingué les visages appris des deux ensembles et des nouveaux ensembles de visages non cibles (filtrés avec trois filtres complémentaires de bas niveau). Il existe des preuves extrêmement solides que la similarité de bas niveau entre les deux ensembles appris augmente les interférences de la mémoire de reconnaissance (BF01 : 4,1; p<0.01) et il existe également des preuves solides que la similarité de bas niveau observée avec les nouvelles fonctionnalités de haut niveau n'a pas d'impact sur les interférences (BF01 : Inf; p=1). Nos résultats expliquent les contradictions apparentes dans la littérature, démontrent une directionnalité évidente dans le modèle d'encodage de la mémoire humaine et aident à consolider la relation entre l'esprit humain et les réseaux de neurones profonds. / This study demonstrates that lower level features like spatial-frequencies and orientations (V1) are encoded specifically with the higher level visual features they were associated with during learning. Two groups learned two sets of faces − composed either of the same or of two different combinations of SF and orientations between the sets. Later, in a task with three alternatives, the participants distinguished the learned faces from the two sets and new non-target face sets (filtered with three low-level complementary filters). There is extremely strong evidence that the low-level similarity between the two learned sets increases recognition memory interference (BF10: 4,1355; p<0.01) and there is also strong evidence that low-level similarity seen with new high-level features is not impacting interferences (BF01: Inf; p=1). Our findings explain apparent contradictions in the litterature, demonstrate an evident directionality in the human memory encoding model and help consolidate the relation between the human mind and deep neural networks.

Le cortex cérébral est impliqué dans plusieurs fonctions entre autres le traitement des informations sensorielles. Il inclut des zones recevant directement une entrée sensorielle telle que le cortex visuel primaire (V1) qui traite les informations visuelles. Au niveau du V1 des mammifères, chaque neurone présente une combinaison préférentielle de stimuli pour lesquels sa réponse est optimale. Cela dit, chaque attribut de stimulus tel que les fréquences temporelle et spatiale, l’orientation et la direction du mouvement induit une réponse maximale du neurone. Le neurone du V1 est donc sélectif. Cependant, cette sélectivité n’est pas le résultat de l’activité du neurone en question seul, mais plutôt du réseau neuronal dans lequel il est impliqué. L’ensemble des préférences d’un neurone ainsi que le réseau neuronal auquel il appartient demeurent sensiblement inchangés, tant que les facteurs contextuels ne varient que peu ou pas. Toutefois, si les composantes de l’environnement changent de manière imposante, la sélectivité neuronale et l’organisation du réseau original seront modifiées pour induire un nouvel état d’équilibre. C’est la plasticité neuronale. Le but ultime de cette thèse est de comprendre et d’approfondir les connaissances relatives aux mécanismes régissant la sélectivité à l’orientation ainsi que la plasticité dans V1, et ce, par différentes études qui sont organisées, dans cette thèse en trois sections. Les sections (3) et (4) se basent sur une étude pharmacologique qui vise à examiner l’effet de la kétamine sur la sélectivité à l’orientation (section 3) et sur l’adaptation visuelle tout en traitant la connectivité neuronale (section 4). La section (5) vise à examiner l’effet de l’adaptation sur l’affinité des courbes d’accord des neurones. Ce travail a permis d’étudier l’effet de la kétamine et de l’adaptation visuelle sur les propriétés sélectives à l’orientation des neurones ainsi que sur la dynamique des relations fonctionnelles au sein du microcircuit. / The cerebral cortex plays a key role in several functions including the processing of sensory information. It contains areas that receive direct sensory input such as the primary visual cortex (V1) which processes visual information. V1 neurons of mammals are selective for several attributes, such as spatial and temporal frequencies, orientation, and direction of motion. Thus, V1 neurons exhibit selectivities. This neuronal selectivity rests in the convergence of clusters of synapses involved in the network. Neural selectivity and networks are formed during the sensitive period of brain development and is present throughout the animal’s life. However, in V1 during postnatal life, the neuronal selectivity and the neural circuitry are further shaped by experience, thus, rendering it plastic. The main objective of the current thesis is to understand the mechanisms involved in the orientation selectivity as well as the neuroplasticity in V1. To this aim, different investigations, organized in this thesis, in three sections, were carried out. The sections (3) and (4) are based on a pharmacological study that aim to examine the effect of ketamine on orientation selectivity (section 3) and on visual adaptation in relation with neural connectivity (section 4). The study presented in the third section (section 5) investigated the effect of adaptation on the cell’s tuning. Here, we disclose the effects of ketamine and visual adaptation on the cell’s tuning properties as well as on the dynamics of functional relationships between neurons in the microcircuit.

Electrical activity is omnipresent throughout the brain, and it varies dependant on the brain region. Areal hierarchy has been suggested to be one of the main principles of the organization of the brain, but there is not a lot of evidence available related to the specialization of the brain’s regions in the temporal domain, that is, how the activity evolves over time. It has been suggested that there is a relationship between spatial location and timescale [1] and that the timescales of neuronal activity in rodents change according to the hierarchical position (derived from anatomical connectivity measurements) of the brain region [2]. Timescale is related to to the capability of a neuron to maintain the same firing rate over a time period. This firing rate can be measured as decay time constant of an auto-correlation matrix of spiking activity, referred to as the timescale of a single neuron [3]. In this thesis, timescales of spontaneous brain activity were measured in eight regions of the mouse prefrontal cortex (PFC) (data obtained in the Carlén Laboratory) and compared to the timescales of eight visual areas (Neuropixels Visual Coding dataset, Allen Institute for Brain Science) [4]. The results showed that cortical regions hold varying timescales, but that there is no clear correspondence of the timescales of spontaneous activity to the anatomical hierarchies. Instead, we show that the PFC regions have a greater variability in their respective timescales compared to visual cortical regions. The analysis was done using two different approaches, where for some regions the measured timescales significantly differs, due to the difference in the use of the magnitudes of the correlation. This work highlights how neuronal timescales measurements can be approached in cortical regions and used for the future work investigating their functional role and the mechanisms of generation of distinct neuronal timescales in the brain. / Elektrisk aktivitet är allestädes närvarande i hela hjärnan, och den varierar beroende på hjärnregionen. Arealhierarki har föreslagits vara en av huvudprinciperna för hjärnans organisation, men det finns inte mycket bevis tillgängligt relaterat till specialiseringen av hjärnans regioner i den temporala domänen, det vill säga hur aktiviteten utvecklas över tiden . Det har föreslagits att det finns ett samband mellan rumslig plats och tidsskala [1] och att tidsskalorna för neuronal aktivitet hos gnagare ändras beroende på den hierarkiska positionen (härledd från anatomiska anslutningsmätningar) i hjärnregionen [2]. Tidsskala är relaterat till förmågan hos ett neuron att bibehålla samma fyrningshastighet under en tidsperiod. Denna avfyrningshastighet kan mätas som fallstidskonstant för en autokorrelationsmatris av spikaktivitet, kallad tidsskalan för en enda neuron [3]. I denna avhandling mättes tidsskalor för spontan hjärnaktivitet i åtta regioner i musens prefrontala kortex (PFC) (data erhållen av Carlén Laboratory) och jämfört med tidsskalorna för åtta visuella områden (Neuropixels Visual Coding dataset, Allen Institute for Brain Science) [4]. Resultaten visade att kortikala regioner har olika tidsskalor, men att det inte finns någon tydlig överensstämmelse mellan tidsskalorna för spontan aktivitet med de anatomiska hierarkierna. Istället visar vi att PFC-regionerna har större variation i sina respektive tidsskalor jämfört med visuella kortikala regioner. Analysen gjordes med hjälp av två olika tillvägagångssätt, där de uppmätta tidsskalorna för vissa regioner skiljer sig avsevärt på grund av skillnaden i användning av storleken på korrelationen. Detta arbete belyser hur neuronala tidsskalemätningar kan beaktas i kortikala regioner och användas för det framtida arbetet med att undersöka deras funktionella roll och mekanismerna för generering av distinkta neuronala tidsskalor i hjärnan.

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Le système cholinergique basalo-cortical joue un rôle crucial dans la régulation de la fonction visuelle grâce à son contrôle sur le cortex visuel primaire (V1). Ce système influence particulièrement la plasticité corticale, les processus d'attention et les mécanismes d'apprentissage. Les neurones cholinergiques, en particulier, jouent un rôle fondamental dans les processus d'attention et les mécanismes d'apprentissage, deux aspects clés de la cognition. Une caractéristique remarquable de ce système est sa capacité à moduler la fonction des neurones visuels. La stimulation des neurones cholinergiques, par exemple, peut entraîner une augmentation du fonctionnement de ces neurones, ce qui se traduit par une amélioration de leur sélectivité pour des tâches visuelles spécifiques. Un exemple frappant de cet effet est observé dans la sensibilité au contraste, une fonction cruciale pour la perception visuelle. Dans ce contexte, notre étude cherche à explorer et à comparer les caractéristiques distinctes de la libération d'acétylcholine (ACh) et de l'activité neuronale au sein du cortex visuel. Nous nous concentrons particulièrement sur les variations de contraste et de mouvement, deux éléments essentiels de l'environnement visuel, pour mieux comprendre comment le système cholinergique influence ces aspects de la perception visuelle. Pour ce faire, nous avons recours à l'imagerie mésoscopique, une technique avancée permettant d'observer l'activité calcique et cholinergique au niveau neuronal. L'imagerie mésoscopique de l'activité calcique et cholinergique a été réalisée chez des souris transgéniques de Thy1-gCAMP6s et des souris gACh-3.0 (senseur d’ACh transfecté par un virus adeno-associé). Dans cette étude, nous avons utilisé un réseau sinusoïdal horizontal de fréquence spatiale de 0,3 cycles par degré et de contraste variable de 30%, 50%, 75%, et 100%. La stimulation sur des moniteurs a inclus 10 répétitions de 2 secondes, avec des intervalles de 8 secondes. L’amplitude maximale des signaux calcique et cholinergiques a été calculée à l'aide d'un système d'imagerie optique modulaire et d'une caméra scientifique complémentaire métal-oxyde-semi-conducteur, CMOS. Ces mesures ont été effectuées au niveau du V1 ainsi que des zones extrastriées, y compris le cortex occipital latéral (LM), le cortex temporal intermédiaire postérieur (PM) et lateral (AL). L'examen des variationsde l'ACh et des signaux de calcium a été effectué en utilisant l'outil universal mesoscale Imaging dans le logiciel MATLAB. Des changements significatifs dépendant du contraste des signaux provenant de l'indicateur cholinergique (ACh) et calcium (Ca)ont été observés dans toutes les zones visuelles étudiées, à savoir V1, AL et PM, à l'exception de LM. Par exemple, l'amplitude moyenne pour groupe de l'expérience gACh 3.0 a été multipliée par trois lorsque l'on compare la condition de 30 % à la condition de 100 % et pour le groupe gCAMP6s plus de trois fois dans le cortex visuel primaire. En outre, la latence pour la zone V1 a été mesurée, révélant une diminution du temps de réaction à mesure que l'intensité du stimulus augmentait en fonction du contraste, statistiquement significatif pour le groupe gCAMP6s mais non statistiquement significatif pour gACh3.0. La sensibilité au mouvement a été étudiée quant à elle grâce à la projection d’un kinématogramme de points aléatoires (RDK) dont la cohérence de direction variait (de 30%, 50%, 75%, à 100%). Ni le signal calcique si celui d’ACh était sensible à la variation de la cohérence de mouvement. L'efficacité du donepezil (0.1 et 1mg/kg), qui potentialise la transmission cholinergique, était dépendante de la dose et augmentait la libération d’ACh signal mais pas le signal calcique. L’antagonisme des récepteurs muscarinique à l’ACh par la scopolamine (1mg/kg), diminuait le signal calcique. L'activité à l'état de repos présentait une corrélation modeste entre les différentes aires corticales et n’a pas été affectée par le DPZ dans le groupe gACh3.0. Cependant, dans le groupe de la gCAMP6s, les corrélations ont été renforcées après l'administration des injections. En conclusion, les résultats ont révélé une sensibilité accrue au contraste pour la signalisation du calcium et de l'ACh, où les signaux de calcium ont montré une plus grande activation par rapport aux signaux cholinergiques. Cependant les signaux n’étaient pas sensibles à la cohérence des points en mouvement. Conclusion : La libération d’ACh varie en fonction du stimulus visuel et semble avoir un impact sur l’intensité de la réponse neuronale au stimulus. Les médicaments cholinergiques et anticholinergiques, en particulier lorsqu'ils sont administrés à des doses élevées, peuvent induire des altérations de l'amplitude de l’activité corticale. / The basalo-cortical cholinergic system plays a crucial role in the regulation of visual function through its control over the precise adjustment of cortical processing. This system particularly influences cortical plasticity, attentional processes, and learning mechanisms. Cholinergic neurons, in particular, play a critical role in attention processes and learning mechanisms, which are key aspects of cognition. A notable feature of this system is its ability to modulate the function of visual neurons. For instance, stimulation of cholinergic neurons can lead to an enhanced operation of these neurons, resulting in improved selectivity for specific visual tasks. This effect is prominently observed in contrast sensitivity, a crucial function for visual perception. In this context, our study aims to explore and compare the distinct characteristics of acetylcholine (ACh) release and neuronal activity within the visual cortex. We are especially focused on variations in contrast and motion, two essential components of the visual environment, to better understand how the cholinergic system influences these aspects of visual perception. To achieve this, we employ mesoscopic imaging, an advanced technique for observing calcium and cholinergic activity at the neuronal level. Mesoscopic imaging of calcium and cholinergic activity was conducted in Thy1-gCAMP6s transgenic mice and gACh-3.0 mice (ACh sensor transduced by adeno-associated virus). In this study, we used a horizontal sinusoidal grating of 0.3 cycles per degree spatial frequency with varying contrast levels of 30%, 50%, 75%, and 100%. Stimulation on BenQ monitors included 10 repetitions of 2 seconds, with 8-second intervals. The maximum amplitude of calcium and cholinergic signals was calculated using a modular optical imaging system and a complementary metal-oxide-semiconductor, CMOS, scientific camera. These measurements were taken at V1 and extrastriate areas, including the lateral occipital cortex (LM), posterior intermediate temporal cortex (PM), and lateral (AL). Examination of ACh and calcium signal variations was performed using the universal mesoscale Imaging tool in MATLAB software. Significant contrast-dependent changes in cholinergic (ACh) and calcium (Ca) indicator signals were observed in all visual areas studied, namely V1, AL, and PM, except for LM. For instance, the mean amplitude for the gACh 3.0 experimental group was tripled when comparing the 30% to the 100% condition, and for the gcamp6s group, it was more than tripled in the primary visual cortex. Moreover, the latency for the V1 area was measured, revealing a decrease in reaction time as stimulus intensity increased according to contrast statistically significant for gCAMP6s group but not significant for gACh3.0. Motion sensitivity was studied by projecting a random dot kinematogram with varying directional coherence (from 30%, 50%, 75%, to 100%). Neither the CaS nor the ACh signal was sensitive to variation in motion coherence. The efficacy of DPZ (0.1 and 1mg/kg), which potentiates cholinergic transmission, was dose-dependent and increased ACh release but not calcium signal. Muscarinic ACh receptor antagonism by scopolamine (1mg/kg) decreased calcium signaling. Resting-state activity correlated modestly between the different cortical areas and was not affected by DPZ in the gACh3.0 group. The resting state activity exhibited a modest correlation and was infrequently impacted by treatments in the gACh3.0 group. However, in the gCAMP6s group, both positive and negative correlations were enhanced subsequent to the administration of injections. As a conclusion, the research findings revealed a strong contrast sensitivity of both calcium and ACh signalling, wherein calcium signals exhibited greater activation compared to ACh signals. The influence of ACh on visual processing is thus shown at a very low cognitive level. The signals were not changed by the coherence of moving dots. Cholinergic and anticholinergic drugs, particularly when administered in high dosages, influence the visual processing.

Les cortices sensoriels sont des régions cérébrales essentielles pour la perception. En particulier, le cortex visuel traite l’information visuelle en provenance de la rétine qui transite par le thalamus. Les neurones sont les unités fonctionnelles qui transforment l'information sensorielle en signaux électriques, la transfèrent vers le cortex et l'intègrent. Les neurones du cortex visuel sont spécialisés et analysent différents aspects des stimuli visuels. La force des connections entre les neurones peut être modulée par la persistance de l'activité pré-synaptique et induit une augmentation ou une diminution du signal post-synaptique à long terme. Ces modifications de la connectivité synaptique peuvent induire la réorganisation de la carte corticale, c’est à dire la représentation de ce stimulus et la puissance de son traitement cortical. Cette réorganisation est connue sous le nom de plasticité corticale. Elle est particulièrement active durant la période de développement, mais elle s’observe aussi chez l’adulte, par exemple durant l’apprentissage. Le neurotransmetteur acétylcholine (ACh) est impliqué dans de nombreuses fonctions cognitives telles que l’apprentissage ou l’attention et il est important pour la plasticité corticale. En particulier, les récepteurs nicotiniques et muscariniques du sous-type M1 et M2 sont les récepteurs cholinergiques impliqués dans l’induction de la plasticité corticale. L’objectif principal de la présente thèse est de déterminer les mécanismes de plasticité corticale induits par la stimulation du système cholinergique au niveau du télencéphale basal et de définir les effets sur l’amélioration de la perception sensorielle. Afin d’induire la plasticité corticale, j’ai jumelé des stimulations visuelles à des injections intracorticales d’agoniste cholinergique (carbachol) ou à une stimulation du télencéphale basal (neurones cholinergiques qui innervent le cortex visuel primaire). J'ai analysé les potentiels évoqués visuels (PEVs) dans le cortex visuel primaire des rats pendant 4 à 8 heures après le couplage. Afin de préciser l’action de l’ACh sur l’activité des PEVs dans V1, j’ai injecté individuellement l’antagoniste des récepteurs muscariniques, nicotiniques, α7 ou NMDA avant l’infusion de carbachol. La stimulation du système cholinergique jumelée avec une stimulation visuelle augmente l’amplitude des PEVs durant plus de 8h. Le blocage des récepteurs muscarinique, nicotinique et NMDA abolit complètement cette amélioration, tandis que l’inhibition des récepteurs α7 a induit une augmentation instantanée des PEVs. Ces résultats suggèrent que l'ACh facilite à long terme la réponse aux stimuli visuels et que cette facilitation implique les récepteurs nicotiniques, muscariniques et une interaction avec les récepteur NMDA dans le cortex visuel. Ces mécanismes sont semblables à la potentiation à long-terme, évènement physiologique lié à l’apprentissage. L’étape suivante était d’évaluer si l’effet de l’amplification cholinergique de l’entrée de l’information visuelle résultait non seulement en une modification de l’activité corticale mais aussi de la perception visuelle. J’ai donc mesuré l’amélioration de l’acuité visuelle de rats adultes éveillés exposés durant 10 minutes par jour pendant deux semaines à un stimulus visuel de type «réseau sinusoïdal» couplé à une stimulation électrique du télencéphale basal. L’acuité visuelle a été mesurée avant et après le couplage des stimulations visuelle et cholinergique à l’aide d’une tâche de discrimination visuelle. L’acuité visuelle du rat pour le stimulus d’entrainement a été augmentée après la période d’entrainement. L’augmentation de l’acuité visuelle n’a pas été observée lorsque la stimulation visuelle seule ou celle du télencéphale basal seul, ni lorsque les fibres cholinergiques ont été lésées avant la stimulation visuelle. Une augmentation à long terme de la réactivité corticale du cortex visuel primaire des neurones pyramidaux et des interneurones GABAergiques a été montrée par l’immunoréactivité au c-Fos. Ainsi, lorsque couplé à un entrainement visuel, le système cholinergique améliore les performances visuelles pour l’orientation et ce probablement par l’optimisation du processus d’attention et de plasticité corticale dans l’aire V1. Afin d’étudier les mécanismes pharmacologiques impliqués dans l’amélioration de la perception visuelle, j’ai comparé les PEVs avant et après le couplage de la stimulation visuelle/cholinergique en présence d’agonistes/antagonistes sélectifs. Les injections intracorticales des différents agents pharmacologiques pendant le couplage ont montré que les récepteurs nicotiniques et M1 muscariniques amplifient la réponse corticale tandis que les récepteurs M2 muscariniques inhibent les neurones GABAergiques induisant un effet excitateur. L’infusion d’antagoniste du GABA corrobore l’hypothèse que le système inhibiteur est essentiel pour induire la plasticité corticale. Ces résultats démontrent que l’entrainement visuel jumelé avec la stimulation cholinergique améliore la plasticité corticale et qu’elle est contrôlée par les récepteurs nicotinique et muscariniques M1 et M2. Mes résultats suggèrent que le système cholinergique est un système neuromodulateur qui peut améliorer la perception sensorielle lors d’un apprentissage perceptuel. Les mécanismes d’amélioration perceptuelle induits par l’acétylcholine sont liés aux processus d’attention, de potentialisation à long-terme et de modulation de la balance d’influx excitateur/inhibiteur. En particulier, le couplage de l’activité cholinergique avec une stimulation visuelle augmente le ratio de signal / bruit et ainsi la détection de cibles. L’augmentation de la concentration cholinergique corticale potentialise l’afférence thalamocorticale, ce qui facilite le traitement d’un nouveau stimulus et diminue la signalisation cortico-corticale minimisant ainsi la modulation latérale. Ceci est contrôlé par différents sous-types de récepteurs cholinergiques situés sur les neurones GABAergiques ou glutamatergiques des différentes couches corticales. La présente thèse montre qu’une stimulation électrique dans le télencéphale basal a un effet similaire à l’infusion d’agoniste cholinergique et qu’un couplage de stimulations visuelle et cholinergique induit la plasticité corticale. Ce jumelage répété de stimulations visuelle/cholinergique augmente la capacité de discrimination visuelle et améliore la perception. Cette amélioration est corrélée à une amplification de l’activité neuronale démontrée par immunocytochimie du c-Fos. L’immunocytochimie montre aussi une différence entre l’activité des neurones glutamatergiques et GABAergiques dans les différentes couches corticales. L’injection pharmacologique pendant la stimulation visuelle/cholinergique suggère que les récepteurs nicotiniques, muscariniques M1 peuvent amplifier la réponse excitatrice tandis que les récepteurs M2 contrôlent l’activation GABAergique. Ainsi, le système cholinergique activé au cours du processus visuel induit des mécanismes de plasticité corticale et peut ainsi améliorer la capacité perceptive. De meilleures connaissances sur ces actions ouvrent la possibilité d’accélérer la restauration des fonctions visuelles lors d’un déficit ou d’amplifier la fonction cognitive. / Sensory cortex is an essential area where sensory perception occurs. Especially visual cortex processes visual information transmitted from the retina through the thalamus. By different neuronal activation the information is segregated and sent to diverse visual area for interpretation. Neurons are the basic unit that transform sensory information into electrophysiological signal, transfer to the cortex and integrate it. Connection between neurons can be modulated depending on the persistent presynaptic activity inducing either a long-term increase or decrease of the post-synaptic activity. Modification in synaptic strength can affect large area and induce reorganization of cortical map (i.e. cortical plasticity) which changes the representation of the visual stimulus and its weight in visual processing. Cortical plasticity can occur during juvenile while forming developmental connection or in adult while acquiring novel information (i.e. learning). The neurotransmitter ACh is involved in many cognitive functions, such as learning or attention and it was demonstrated that lesioning or blocking cholinergic system diminishes cortical plasticity. It was shown that nicotinic, M1 subtype and M2 subtype muscarinic receptors are the major cholinergic receptors abundant in the cortex and implicated during cortical plasticity induction. In a first part, I analyzed visual evoked potentials (VEPs) in V1 of rats during a 4-8h period after coupling visual stimulation to an intracortical injection of ACh agonist carbachol or stimulation of basal forebrain. To clarify the action of ACh on VEP activity in V1, we individually injected muscarinic, nicotinic, α7, and NMDA receptor antagonists just before carbachol infusion. Stimulation of the cholinergic system paired with visual stimulation significantly increased VEP amplitude for long-term. Pre-inhibition of muscarinic, nicotinic and NMDA receptor completely abolished this long-term enhancement, while α7 inhibition induced an instant increase of VEP amplitude. This suggests a role of ACh in facilitating visual stimuli responsiveness which involves nicotinic and muscarinic receptors with an interaction of NMDA transmission in the visual cortex. These mechanisms were similar to long-term potentiation, a neurobiological mechanism of learning. In a second step, I evaluate whether cholinergic modulation of visual neurons results in cortical activity and visual perception changes. Awake adult rats were exposed repetitively for two weeks to an orientation-specific grating with coupling visual stimulation to an electrical stimulation of the basal forebrain. The visual acuity, as measured using a visual water maze before and after coupling visual/cholinergic stimulation was increased. The increase in visual acuity was not observed when visual or basal forebrain stimulation was performed separately nor when cholinergic fibers were selectively lesioned prior to the visual stimulation. There was a long-lasting increase in cortical reactivity of the primary visual cortex shown by c-Fos immunoreactivity of both pyramidal and GABAergic interneuron. These findings demonstrate that when coupled with visual training, the cholinergic system improves visual performance for the trained orientation probably through enhancement of attentional processes and cortical plasticity in V1 related to the ratio of excitatory/inhibitory inputs. Finally, I also investigated the different pharmacological mechanisms involved in the visual enhancement. Pre- and post-pairing visual/cholinergic stimulation VEP were compared with selective administered agonist/antagonist during the pairing. Awaken adult rats were exposed during 10 minutes per day for 1 week to an orientation specific grating with an electrical stimulation of the basal forebrain. Intracortical injection of different pharmacological agents during pairing demonstrated that nicotinic and M1 muscarinic receptors are used to amplify cortical response while M2 muscarinic receptor suppresses GABAergic neurons to disinhibit excitatory neurons. Infusion of GABAergic antagonist supported that inhibitory system is crucial to induce cortical plasticity. These findings demonstrate that visual training coupled with the cholinergic stimulation enhances the cortical plasticity mediated by nicotinic, M1 and M2 muscarinic receptors, which the latter induces a disinhibition by suppressing GABAergic neuron. The cholinergic system is a potent neuromodulatory system. Boosting this system during perceptual learning robustly enhances the sensory perception. Especially, pairing a cholinergic activation with a visual stimulation increases the signal-to-noise ratio, cue detection ability in the primary visual cortex. This cholinergic enhancement increases the strength of thalamocortical afferent to facilitate the treatment of a novel stimulus while decreasing the cortico-cortical signaling to minimize recurrent or top-down modulation. This is mediated by different cholinergic receptor subtypes located in both glutamatergic and GABAergic neurons of the different cortical layers. The mechanisms of cholinergic enhancement are closely linked to attentional processes, long-term potentiation and modulation of the excitatory/inhibitory balance. The present thesis shows that electrical stimulation of the basal forebrain has similar effect with cholinergic agonist release and pairing visual/cholinergic stimulation induces cortical plasticity. Repetitive pairing of visual/cholinergic increases visual discrimination capacity and enhances perceptual ability. This enhancement is followed by an augmentation of neuronal activity demonstrated by c-Fos immunohistochemistry. Immunoreactivity also shows difference in glutamatergic and GABAergic neurons activities between layers. Pharmacological injection during visual/cholinergic pairing suggests that nicotinic and M1 muscarinic receptor can amplify excitatory response while M2 receptor controls GABAergic activation. Altogether cholinergic system activated during visual process induces cortical plasticity and can enhance perceptual ability. Further understanding of this training has the potential to accelerate visual recovery or boost cognitive function.

Dans le cortex visuel primaire du chat (aires 17 et 18), les neurones répondant aux orientations présentes dans l’environnement (comme le contour des objets) sont organisés en colonnes perpendiculaires à la surface du cortex. Il a précédemment été montré qu'un changement drastique des orientations présentes dans l’environnement change la réponse des neurones. Par exemple, un neurone répondant à des orientations horizontales pourra répondre, après apprentissage d'un nouvel environnement, à des orientations obliques. Nous avons voulu, dans cette thèse, suivre les changements de propriétés de populations entières de neurones suite à ce type d'apprentissage. A cet effet, nous avons utilisé la technique d'imagerie optique des signaux intrinsèques, qui permet de mesurer l'activité d'une surface de cortex en utilisant le signal BOLD (blood-oxygen-level dependent). Cette thèse s'articule sur trois axes : l'effet de l'apprentissage au niveau local, l'effet de l’apprentissage à l'échelle de l'aire cérébrale, et la modélisation de l’apprentissage. Dans la première partie, nous avons comparé les changements d’orientations des neurones en fonction du gradient d’orientation local. Ce gradient est fort quand deux neurones voisins ont des orientations très différentes, et faible quand leurs orientations sont semblables. Les résultats montrent que plus les neurones sont entourés de neurones aux orientations différentes, plus l'apprentissage change leur réponse à l’orientation. Ceci suggère que les connexions locales ont une influence déterminante sur l'ampleur de l’apprentissage. Dans la deuxième partie, nous avons comparé le changement d’orientation des neurones des aires 17 et 18 avant et après apprentissage. Les résultats ne sont pas notablement différents entre les aires 17 et 18. On peut toutefois noter que les changements d’orientations dans l’aire 18 ont des amplitudes plus variables que dans l’aire 17. Ceci peut provenir du fait que l’aire 18 reçoit des afférences plus variées que l’aire 17, notamment une afférence directe des cellules Y du CGLd (Corps Genouillé Latéral dorsal). Dans la troisième partie, nous avons modélisé l'apprentissage expérimentalement observé à l'aide de réseaux de neurones utilisant un apprentissage Hebbien (cartes auto-organisatrices). Nous avons montré que le « feedback » des aires supérieures vers le cortex visuel primaire était souhaitable pour la conservation de la sélectivité à l'orientation des neurones. De manière générale, cette thèse montre l'importance des connexions locales dans la plasticité neuronale. Notamment, elles garantissent un apprentissage homéostatique, c'est-à- dire conservant la représentativité des orientations au niveau du cortex. De manière complémentaire, elle montre également l’importance des aires supérieures dans le maintient à long terme des orientations apprises par les neurones lors de l'apprentissage. / In the cat primary visual cortex (areas 17 and 18), neurons responding to orientations in the environment (such as the outline of objects) are organized in columns perpendicular to the cortical surface. It was previously shown that a drastic change in orientations in the environment changes the response of neurons. For example, a neuron responding to a horizontal orientation will respond, after learning a new environment, to an oblique orientation. In this thesis, we seek to follow the changes of properties of large populations of neurons due to this type of learning. To this end, we used the intrinsic signals optical imaging technique, which measures the activity of a cortical surface using the BOLD (blood-oxygen-level dependent) signal. This thesis follows three axes: the effect of learning at the local level, the effect of learning at the visual area scale, and the modeling of learning. In the first part, we compared the changes in orientation of neurons according to the local gradient of orientation. This gradient is strong when two neighboring neurons have very different orientations, and weak when their orientations are similar. The obtained relation between the gradient and the magnitude of change in orientation shows that when neurons are increasingly surrounded by neurons with different orientations, they change their response to orientation to a greater extent. This suggests that local connections have a decisive influence on the extent of learning. In the second part, we followed the change in the orientation of neurons in the areas 17 and 18, before and after learning. The results are not significantly different between area 17 and area 18. However, it is noteworthy that orientation changes in area 18 are more variable in amplitude than in area 17. This may be because area 18 receives more diverse inputs than area 17, including a direct input from dLGN (dorsal Lateral Geniculate Nucleus) Y cells. In the third part, we modeled the experimentally observed learning with neural networks using a Hebbian learning rule (networks are self-organizing maps). We have shown that feedback from higher areas to the primary visual cortex was desirable for the neurons orientation selectivity conservation. Overall, this thesis shows the importance of local connections in neuronal plasticity. In particular, they guarantee a homeostatic learning, i.e. maintaining the representativeness of orientations in the cortex. In a complementary manner, it also shows the importance of the superior areas in the conservation of learned orientations.