HSP70 plays an important role in cancer development. However, the molecular role of HSP70 in cancer is poorly understood. Previous work from our laboratory demonstrated that HSP70 is essential for initiation of Her2-positive breast cancer by controlling oncogene-induced senescence. Here we demonstrate that HSP70 is critical for both initiation and progression of mammary cancer. Interestingly, the role of HSP70 in cancer development did not involve its canonical function as a molecular chaperone. Instead, HSP70 had multiple effects on signaling pathway components related to tumor initiation, growth, and metastasis, such as FOXM1, HIF1, NF-𝜅B, and SRC. HSP70 regulated signaling networks via association with the co-chaperone, BAG3, a scaffold protein with capacity to interact with multiple key regulators of cell signaling. Using SRC as a model, we demonstrated that association with HSP70 attenuates BAG3's interaction with the SH3 domain of SRC. We also show that an HSP70-interacting small molecule, YM-1, can specifically inhibit the HSP70-BAG3 signaling axis, leading to selective inhibition of tumor growth in vivo and in vitro. This compound mimicked the effects seen with depletion of HSP70 in a dose dependent manner, providing a proof of principle that the association of HSP70 and BAG3 is needed for regulation of these pathways. Additionally, a second generation of YM-1 analogs, JG-98 and JG-84, were shown to be more potent than YM-1 while acting in a similar fashion on signaling pathways. A less potent analog, JG-36, was not able to modulate these pathways as effectively. These studies demonstrate that the HSP70-BAG3 axis is a major regulator of cancer signaling and suggest that targeting the interface between HSP70 and BAG3 is a novel therapeutic approach.

Präeklampsie (PE) ist eine Komplikation, die während der Schwangerschaft auftritt, fast 2-8% aller Schwangerschaften betrifft und human spezifisch ist. PE ist eine der Hauptursachen für den Tod von Mutter und Kind. Eine abnormale Plazentaentwicklung aufgrund einer verminderten Trophoblasteninvasion und einem gestörten Umbau der Spiralarterien trägt zur Pathogenese der PE bei. Klinisch wird die PE durch Bluthochdruck und Proteinurie, auftretendnach der 20. Schwangerschaftswoche, diagnostiziert und kann durch eine Funktionsstörung von Organen begleitet werden. Bei besonders schweren Verläufen ist die frühzeitige Endbindung die letzte Möglichkeit das Überleben der Mutter zu gewährleisten. Das Ziel dieser Studie ist es, weitere Gene zu identifizieren, die durch ERVs in der menschlichen Plazenta spezifisch reguliert werden und in PE dysreguliert sind. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde das Transkriptom von primären menschlichen Trophoblastenzellen von 5 gesunden und 5 früh einsetzenden PE-Plazenten mittels RNA-Sequenzierung analysiert. Es wurden 335 Gene identifiziert, welche eine höhere Expression in den Trophoblastenzellen im Vergleich zu anderen Geweben aufwiesen. Zusätzlich zeigten einige der Gene (n=88) eine Co-Regulation der Expression durch retrovirale LTRs (10-kb 5‘ des transcription start side (TSS) des Gens). Hauptinteresse lag hierbei auf den Genen, welche ebenfalls eine Dysregulation in der PE aufwiesen (n = 16). Diese Studie identifizierte EPS8L1, das durch primaten-spezifisches ERV-LTR (MLT1G1) in Trophoblastenzellen reguliert wird, als einen wichtigen Faktor in der Entwicklung der menschlichen Plazenta. EPS8L1 ist in der PE Plazenta dysreguliert und involviert in mehrere Signalwege und die Funktionalität von Trophoblasten wie Invasion, Angiogenese und Redoxhomöostase. Hierdurch führt diese Arbeit zu einem besseren Verständnis der PE und deren human-spezifischer Natur. / Preeclampsia (PE) is a complication that occurs during pregnancy and affects almost 2-8% of all pregnancies and is often regarded as a human-specific disorder.1,2 PE is one of the major causes of maternal and fetal death.1 Failure of the trophoblast cells to invade into the maternal decidua results in the improper remodeling of spiral arteries leading to PE pathogenesis. Clinically, it is diagnosed as a maternal syndrome, diagnosed by the new-onset of hypertension and proteinuria or other end-organ dysfunction after the 20th week of pregnancy. So far, the only effective treatment of the disorder is the removal of the placenta tissue and delivery of the infant. The aim of this study is to identify additional genes that are regulated by the human ERV-LTRs in the human placenta specifically, and are dysregulated in PE. To achieve this aim, the transcriptome of primary human trophoblast cells of 5 healthy and 5 early-onset PE placentas were analyzed by RNA sequencing (RNA-seq). RNA-seq analysis identified genes (n=335) with stronger expression in the trophoblast cells as compared to other human body tissues. Additionally, some of the genes (n=88) showed co-regulation of expression by the human ERV-LTRs in their vicinity (10-kb upstream of transcription start side (TSS) of the gene). Since my interest was to identify the new targets of PE pathogenesis, so I focused on genes (n=16) with dysregulated expression in women presented with PE. This study identified a new gene EPS8L1, regulated by primate-specific ERV-LTR in trophoblast cells that has a predominant role in the human placenta development and demonstrated that its dysregulation affected multiple pathways involved in trophoblast function like invasion, angiogenesis and maintenance of cell redox homeostasis. Furthermore, this study leads to the better understanding of the disease by explaining certain aspects of human-specific nature of PE.

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Tesis por compendio / [EN] Climate change, a resultant effect of greenhouse gas emissions, is a worldwide concern because its continuation is having significant impacts on people, natural resources and economic conditions around the world. The root cause of this recent past and projected climate change is now recognised to be the warming potential of a number of greenhouse gases that, by absorbing terrestrial infrared radiation, raise the temperature of the troposphere and with it, global surface temperatures. The major greenhouse gases are water vapour, carbon dioxide, methane, nitrous oxide and fluorinated gases. While carbon dioxide receives the most attention as a factor which causes global warming, methane also cause significant radiative forcing. Methane is only second to carbon dioxide in its contribution to global warming and its emissions are caused by both natural and anthropogenic actions. Human activities such as intensive livestock farming are the primary cause of the increased methane concentrations in the atmosphere, being ruminants the animals which create large amounts of methane via fermentation of feeds in the rumen. During this physiological digestive process, hydrogen is released by some microbes during fermentation of forage and is used by methanogenic Archaea (methanogens) to convert carbon dioxide to methane, which is released through eructation, normal respiration and small quantities as flatus. Rumen fermentation of cattle contributes the most towards the greenhouse effect through methane emission followed by sheep, goats and buffalos, respectively. Several techniques have been developed to quantify methane emissions from ruminants - indirect calorimetry, sulphur hexafluoride tracer technique and in vitro gas production technique - and some strategies for reduction of methane emissions from the rumen have been described - defaunation treatment, vaccine and dietary composition -. The initial topics of this research were: design the experiments with goats because there are not many reports about methane emissions in these animals; investigate the influence of dietary composition (carbohydrates) as a strategy for reduction methane emissions from the rumen; and use the indirect calorimetry as method to quantify methane production. Consequently, three experiments were performed. Murciano-Granadina goats during mid or late lactation were used. Diets were mixed rations that differed in the inclusion of cereal or fibrous by-products. The effect of diet was studied on milk yield, digestibility, rumen parameters, energy partitioning, carbon and nitrogen balance, substrate oxidation and methane productions. In the first experiment, gas exchange was measured using a face mask which was fixed to the head of the goat by a rubber band; a sample of exhaled gas was stored in a gas collection bag which was connected to an analyzer, and it measured the concentration of O2, CO2 and CH4 from the air. This first experiment replaces corn grain with beet pulp and the amount of methane recovered was 19.6 and 29.7 g/day, respectively. In the other two experiments, gas exchange was measured by a head box designed for small ruminants where the goat introduced the whole head and a specific software automatically recorded concentrations of O2, CO2 and CH4 from the exhaled air continuously throughout the day. The second experiment involved two diets with high and low level of starch and no differences were found on methane emission (28.5 g/day). The experiment number three replaces ingredient by ingredient like in the experiment number one. Here, barley grain was replaced with orange pulp or soybean hulls and no differences were found, with an average methane production value of 41 g/day. The metabolizable energy intake during the three experiments was 1279 kJ/kg of BW0.75 and day on average, and the efficiency use of metabolizable energy intake for milk production was 0.6. / [ES] El cambio climático es una preocupación de ámbito mundial debido a que su perpetuación en el tiempo está teniendo un impacto significativo sobre las personas, los recursos naturales y las condiciones económicas de todo el mundo. La causa fundamental de este fenómeno es el potencial de calentamiento de una serie de gases de efecto invernadero que, mediante la absorción de la radiación infrarroja terrestre, elevan la temperatura de la troposfera y, con ella, las temperaturas superficiales de la Tierra. Los principales gases de efecto invernadero son el vapor de agua, el dióxido de carbono, el metano, el óxido nitroso y los gases fluorados. El metano, después del dióxido de carbono, es el gas que más repercusión tiene sobre el calentamiento global y sus emisiones son causadas tanto por acciones naturales como humanas. Actividades antropogénicas tales como la ganadería intensiva son la principal causa de aumento de las concentraciones de metano en la atmósfera, siendo los rumiantes los animales que mayores cantidades de metano generan a través de la fermentación de alimentos que se produce en el rumen. Las emisiones de metano del ganado vacuno son las que principalmente contribuyen al efecto invernadero seguido de las ovejas, las cabras y los búfalos, respectivamente. Se han descrito diferentes técnicas para medir las emisiones de metano de los rumiantes - la calorimetría indirecta, la técnica del marcador con hexafluoruro de azufre y la técnica de producción de gas in vitro - y, además, se han mencionado algunas estrategias para reducir las emisiones de metano - la defaunación, las vacunas y la composición de la dieta -. Los puntos clave de esta Tesis fueron: diseñar los experimentos con cabras, debido a que no hay muchas investigaciones sobre emisiones de metano en estos animales; estudiar la influencia de la composición de la dieta (hidratos de carbono) como una posible estrategia para la reducción de las emisiones de metano del rumen; y utilizar la calorimetría indirecta como método para cuantificar la producción de metano. Se realizaron tres experimentos. Se utilizaron cabras de la raza Murciano-Granadina en mitad o final de la lactación. Las dietas eran raciones mixtas que diferían en la inclusión de cereal o subproductos fibrosos. El efecto de la dieta se estudió en la producción de leche, la digestibilidad, los parámetros del rumen, la partición de energía, el balance de carbono y nitrógeno, la oxidación de nutrientes y las producciones de metano. En el primer experimento, el intercambio de gases se midió utilizando una mascarilla que se fijó a la cabeza de la cabra con una goma; se almacenó una muestra de gas exhalado en una bolsa de recogida de gas que estaba conectada a un analizador, y se midió la concentración de O2, CO2 y CH4 del aire. En este primer experimento se reemplazó el grano de maíz con pulpa de remolacha y la cantidad de metano recuperado fue del 19,6 y 29,7 g/día, respectivamente. En los otros dos experimentos, el intercambio de gases se midió mediante una urna o cajón diseñado para pequeños rumiantes, donde la cabra introducía toda la cabeza y un programa informático grababa automáticamente las concentraciones de O2, CO2 y CH4 del aire exhalado de forma continua a lo largo del día. El segundo experimento consistió en dos dietas con alto y bajo nivel de almidón y no se encontraron diferencias en la emisión de metano (28,5 g/día). En el tercer experimento se sustituyó ingrediente por ingrediente como en el experimento número uno. El grano de cebada se sustituyó por pulpa de naranja o cascarilla de soja y tampoco se encontraron diferencias, con un valor promedio de la producción de metano de 41 g/día. La energía metabolizable ingerida durante los tres experimentos fue de 1279 kJ/kg de peso metabólico (PV0.75) y día de promedio, y la eficiencia de utilización de la energía metabolizable ingerida para la producción de leche fue de / [CA] El canvi climàtic és una preocupació d'àmbit mundial ja que la seua perpetuació en el temps està tenint un impacte significatiu sobre les persones, els recursos naturals i les condicions econòmiques de tot el món. La causa fonamental d'aquest fenòmen és el potencial d'escalfament d'una sèrie de gasos d'efecte hivernacle que, mitjançant l'absorció de la radiació infraroja terrestre, eleven la temperatura de la troposfera i, amb ella, les temperatures superficials de la Terra. Els principals gasos d'efecte hivernacle són el vapor d'aigua, el diòxid de carboni, el metà, l'òxid nitrós i els gasos fluorats. El metà, després del diòxid de carboni, és el gas que més repercussió té sobre l'escalfament global i les seues emissions són causades tant per accions naturals com humanes. Activitats antropogèniques com ara la ramaderia intensiva són la principal causa d'augment de les concentracions de metà a l'atmosfera, sent els remugants els animals que més quantitats de metà generen a través de la fermentació d'aliments que es produeix al rumen. Les emissions de metà dels bovins són les que principalment contribueixen a l'efecte hivernacle seguit de les ovelles, les cabres i els búfals, respectivament. S'han descrit diferents tècniques per mesurar les emissions de metà dels remugants - la calorimetria indirecta, la tècnica del marcador amb hexafluorur de sofre i la tècnica de producció de gas in vitro - i, a més, s'han esmentat algunes estratègies per reduir les emissions de metà - la defaunació, les vacunes i la composició de la dieta -. Els punts clau d'aquesta Tesi van ser: dissenyar els experiments amb cabres, pel fet que no hi ha moltes investigacions sobre emissions de metà en aquests animals; estudiar la influència de la composició de la dieta (hidrats de carboni) com una possible estratègia per a la reducció de les emissions de metà del rumen; i utilitzar la calorimetria indirecta com a mètode per quantificar la producció de metà. Es van realitzar tres experiments. S'utilitzaren cabres de la raça Murciano-Granadina a la meitat o final de la lactació. Les dietes eren racions mixtes que diferien en la inclusió de cereal o subproductes fibrosos. L'efecte de la dieta es va estudiar en la producció de llet, la digestibilitat, els paràmetres del rumen, la partició d'energia, el balanç de carboni i nitrogen, l'oxidació de nutrients i les produccions de metà. En el primer experiment, l'intercanvi de gasos es va mesurar utilitzant una màscara que es va fixar al cap de la cabra amb una goma; es va emmagatzemar una mostra de gas exhalat en una bossa de recollida de gas que estava connectada a un analitzador, i es va mesurar la concentració d'O2, CO2 i CH4 de l'aire. En aquest primer experiment es va reemplaçar el gra de blat de moro amb polpa de remolatxa i la quantitat de metà recuperat va ser del 19,6 i 29,7 g/dia, respectivament. En els altres dos experiments, l'intercanvi de gasos es va mesurar mitjançant una urna o calaix dissenyat per a petits remugants, on la cabra introduïa tot el cap i un programa informàtic gravava automàticament les concentracions d'O2, CO2 i CH4 de l'aire exhalat de forma contínua al llarg del dia. El segon experiment va consistir en dues dietes amb alt i baix nivell de midó i no es van trobar diferències en l'emissió de metà (28,5 g/dia). En el tercer experiment es va substituir ingredient per ingredient com en l'experiment número u. El gra d'ordi es va substituir per polpa de taronja o pellofa de soja i tampoc es van trobar diferències, amb un valor mitjà de la producció de metà de 41 g/dia. L'energia metabolitzable ingerida durant els tres experiments va ser de 1279 kJ/kg de pes metabòlic (PV0.75) i dia de mitjana, i l'eficiència d'utilització de l'energia metabolitzable ingerida per a la producció de llet va ser de 0,6. / Ibáñez Sanchis, C. (2015). INFLUENCE OF NUTRITION ON METHANE GAS PRODUCTION IN MURCIANO-GRANADINA GOATS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/59389 / Compendio

Im Rahmen einer prospektiven Studie wurde die Inzidenz der Reaktivierung des Humanen Cytomegalievirus (HCMV) bei stillenden Müttern, sowie die Virusübertragung auf ihre Frühgeborenen untersucht. Mit In vitro Experimenten wurde der Einfluss von Muttermilch auf die Reaktivierung und Replikation vom HCMV untersucht. Die Muttermilch von 73 Müttern, sowie Urin- und Trachealproben ihrer 89 Frühgeborenen wurden über 2 Monate post partum wöchentlich auf HCMV DNA untersucht. Eine Reaktivierung des Virus wurde bei 95% der latent infizierten Mütter beobachtet. Zu einer Virusübertragung kam es bei 42% der HCMV-positiven Müttern auf ihre gestillten Kinder. Insgesamt infizierten sich 22 der 89 Frühgeborenen im Untersuchungszeitraum, in zwei Fällen kam es zu schweren symptomatischen Krankheitsverläufen. Infizierte Frühgeborene zeigten im Vergleich zu Nicht-Infizierten höhere Inzidenzen von Amnioninfektionssyndrom, respiratory distress syndrome und Bronchopulmonarer Dysplasie. Die Studie bestätigt ein signifikant hohes Risiko einer Übertragung von HCMV durch Muttermilch auf Frühgeborene mit teils schwerwiegendem Verlauf und eine hohe Reaktivierungsrate von HCMV in der laktierenden Brust. Daher wurde ein möglicher Einfluss von Muttermilch auf die Reaktivierung bzw. Replikation von HCMV konstatiert und der Effekt von Muttermilch auf die Aktivität des HCMV Immediate Early (IE)1/2 Enhancer/Promotors, die Virusreplikation und IE Protein Synthese in monozytären Zellen und humanen Lungenfibroblasten untersucht. Sämtliche Milchproben stimulierten den HCMV Immediate Early (IE)1/2 Enhancer/Promotor und die IE Protein Synthese in einer charakteristischen Kinetik, mit höchsten Stimulationsraten durch Molkeproben der 1.-2. Woche post partum, 2-3 Wochen vor dem Zeitpunkt der höchsten Viruslast in der Muttermilch. Durch Promotermutanten und inhibitorische Substanzen wurde gezeigt, dass die Stimulation des IE1/2 Enhancer/Promotors ein multifaktorieller Prozeß ist, an dem Glukokortikoide eine signifikante Rolle spielen. / In a clinical trial, the incidence of human cytomegalovirus (HCMV) reactivation in breastfeeding mothers, virus transmission to their breastfed preterm infants and the effects of breast milk on HCMV reactivation and replication were studied. Breast milk from 73 mothers as well as urine and tracheal aspirates of their 89 infants were screened weekly for HCMV-DNA during 2 months after delivery. HCMV reactivation and virus shedding could be confirmed in 95% of latently infected mothers. Mother-to-child transmission was concluded for 42% HCMV DNA positive mothers. 22 breastfed infants acquired HCMV infection, two of them with severe symptomatic HCMV infection. The infected infants demonstrated higher incidences of amniotic infection, respiratory distress syndrome and bronchopulmonary dysplasia compared to noninfected infants. We could therefore confirm a high incidence of HCMV reactivation in lactating mothers and a significant risk of transmission to preterm infants by breastfeeding with the possibility of severe disease. The high rates of virus reactivation in mothers led us to focus on the effect of human milk on HCMV reactivation and replication in vitro: Breast milk from 12 breastfeeding mothers was tested for their effects on HCMV Immediate Early (IE)1/2 enhancer/promoter activity, viral replication and IE protein expression in monocytic cell lines and human embryonal lung fibroblasts. All milk samples stimulated HCMV IE1/2 enhancer/promoter activity und IE protein synthesis in these cell lines. The effects followed a characteristic kinetics over time: highest stimulation rates were seen with milk whey collected during the first and second week after delivery preceding the peak in viral load for 2-3 weeks. By using promoter mutants and inhibitors it could be demonstrated that stimulation of the IE1/2 enhancer/promoter is a multifactorial effect in which glucocorticoids play a significant role.

Die vorzeitige Reifung der Zervix steht im engen Zusammenhang mit den komplexen Mechanismen der Frühgeburtlichkeit. Die transvaginalsonographische Evaluation der Zervix ermöglicht im Gegensatz zur digitalen Tastuntersuchung eine objektive Dokumentation des Befundes nach Visualisierung der Zervix. Dies gilt insbesondere für die exakte Messung der Zervixlänge und die Beurteilung des Os internum. Veränderungen wie eine Trichterbildung, ein Fruchtblasenprolaps oder eine (a)-symptomatische vorzeitige Zervixreifung können sichtbar gemacht und im Trend beurteilt werden. Die transvaginalsonographische Befunderhebung ist leicht erlernbar, objektiv und gut reproduzierbar. In ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, in wieweit bei einem low-Risk Kollektiv vorzeitige Reifungszeichen der Zervix vor anderen Frühgeburtsmarkern zu beobachten sind. Die Zervixbeurteilung mit 22 oder 32 SSW konnte nicht als valider Frühgeburtsmarker für ein Screening im strikten low-Risk Kollektiv festgesetzt werden. Auch die rechtzeitige und sichere Diagnose einer drohenden Frühgeburt bei symptomatischen oder asymptomatischen Schwangeren mit vorzeitiger Zervixreifung ist bislang nicht verlässlich möglich. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde bei einem high-Risk Kollektiv von Patientinnen mit vorzeitigen Wehen und Zervixreifung die Aussagekraft der transvaginalsonographische Zervixbiometrie untersucht. Die Zervixbiometrie begründet sich auf der Tatsache, dass die Reifezeichen der Zervix, wie Verkürzung der Zervixlänge, Öffnung des inneren Muttermundes und Dilatation des Zervikalkanals, bei nahenden Geburtswehen unabhängig von der Schwangerschaftsdauer zunehmen. Nach diesen Ergebnissen kann der Einsatz der TVS zur frühzeitigen Erkennung einer drohenden Frühgeburt empfohlen werden. Ihr Nutzen liegt in der Identifizierung von symptomatischen und asymptomatischen Patientinnen mit hohem Frühgeburtsrisiko. Ihnen sollte eine Maximaltherapie angeboten werden. Auf der anderen Seite können Patientinnen erkannt werden, deren Frühgeburtsrisiko gering ist. Sie können ambulant betreut und engmaschig kontrolliert werden. Insbesondere bei Patientinnen mit blandem sonographischen Zervixbefund, die bereits ein höheres Gestationsalter erreicht haben, rechtfertigen die guten negativ prädiktiven Werte eine großzügigere ambulante und abwartetende Betreuung. Damit können die Ergebnisse der Studie zu allgemeingültigen Standards zur besseren Risikobeurteilung der symptomatischen Patientinnen beitragen. / The premature cervical ripening has a close connection with the complex mechanism of premature delivery. The transvaginal sonographic evaluation of the cervix enables, unlike the digital examination, an objective documentation of the evidence after visualisation of the cervix. This goes especially for the exact measurement of cervical length and the assessment of the internal os. Changes like funneling, prolapse of the amniotic sac or an (a-)symptomatic premature cervical ripening can be visualised and assessed. The transvaginal sonographic evaluation is easily learned, objective and well reproducible. In the first part of the paper it was examined how far in a low risk group premature ripening signs of the cervix can be observed before other premature delivery markers. The cervix assessment with 22 or 32 weeks of gestation could not be fixed as valid premature delivery marker for a screening in the strict low risk group. Also the timely and sure diagnosis of an imminent premature delivery in symptomatic and asymptomatic pregnant women with premature cervix ripening is not reliably possible until now. In the second part of this paper the meaningfulness of the transvaginal sonographic cervix biometry was examined in a high risk group of patients with premature labour pains and cervix ripening. The cervix biometry is based on the fact that the signs of cervix ripening as shortening of cervix length, opening of the internal os and dilatation of the cervix canal increase when delivery pains are approaching, regardless of the duration of pregnancy. According to these results the use of transvaginal sonography for the early detection of an imminent premature delivery can be recommended. Its benefit lies in the identification of symptomatic and asymptomatic patients with a high risk of premature delivery. A maximum therapy should be offered them. On the other side, patients with a low premature delivery risk can be recognized. They can be treated as an outpatient and controlled closely. Especially in patients with a moderate sonographic cervix result, who have already reached a higher gestational age the good negative predictive values justify a more generous ambulant and expectant care. Because of that, the results of the study can contribute to generally applicable standards for a better risk assessment of symptomatic patients.

Probability theory plays a crucial role in the study of the geometry of Banach spaces. In the literature, notions from probability theory have been formulated and studied in the measure free setting of vector lattices. However, there is little evidence of these vector lattice techniques being used in the study of geometry of Banach spaces. In this thesis, we fill this niche. Using the l-tensor product of Chaney-Shaefer, we are able to extend the available vector lattice techniques and apply them to the Lebesgue-Bochner spaces. As a consequence, we obtain new characterizations of the Radon Nikod´ym property and the UMD property.

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Ziel: Einzellfallanalyse der Totgeburten hinsichtlich ihrer Vermeidbarkeit und Vermeidungsfaktoren als ein wesentlicher Anteil der internen Qualitätssicherung. Methode: Im Zeitraum von 1996 bis 2000 wurden nach dem Ausschluss der Abbrüche bei Fehlbildungen 100 Totgeburten bei 99 Entbindungen mit einem Geburtsgewicht von mindestens 500 g in die Analyse miteinbezogen. Ergebnisse: Die korrigierte Totgeburtenrate lag bei 5,23 Totgeburten/1000 Geburten. Der Anteil von totgeborenen Mehrlingen (11%) war 4fach so hoch dem Normalkollektiv (2,8%) gegenüber. Die relativ große Zahl der zwischen 20-23 vollendeten SSW (22%) und vor 28 vollendeten SSW (36%) auftretenden intrauterinen Fruchttode in unserer Untersuchung weist auf eine Population mit einem großen Anteil an früher Frühgeburtlichkeit hin. Die meisten Totgeburten (38%) befanden sich in der Gewichtsgruppe 500-999 g. Zwei Drittel (14/21) der Kinder mit SGA wurden ab 32 SSW und knapp die Hälfte (10/21) am Entbindungstermin mit 37 bis 41 SSW geboren. Die Todesursachen waren Plazentainsuffizienz (31%), AIS (21%), vorzeitige Plazentalösung (20%), Nabelschnurkomplikationen (7%), FFTS (2%) und Hydrops fetalis (2%). Das Amnioninfektionssyndrom (AIS) als Todesursache trat häufiger in frühen Schwangerschaftswochen (20-24 SSW: n= 17 von 21 Fällen mit AIS als Todesursache) auf. Nabelschnurkomplikationen fanden sich dagegen in späteren Schwangerschaftswochen (34-40 SSW: n=7). Unabhängig von den Todesursachen waren 51% der Totgeburten nach unserer Analyse nicht vermeidbar, 12% waren intern vermeidbar und 37% möglicherweise vermeidbar durch die Frauenärzte/Innen bzw. die Patientinnen selber. Eine gute Schwangerschaftsvorsorge, eine ausreichende fetale Überwachung und ein gutes Geburtsmanagement hätten viele Totgeburten vermeiden können. Die Beteiligung der Schwangeren ist dabei die Grundvoraussetzung. Schlussfolgerung: Die Betrachtung der Todesursache allein ist zur Beurteilung der Vermeidbarkeit nicht ausreichend. Das Verständnis der Ereignisse, die zu den Totgeburten führten, ist der Ausgangspunkt für eine kritische Auswertung. / Objective: The avoidability and the preventive factors relating to stillbirths were evaluated as an important part of internal quality control. Methods: After exclusion of interruptions because of fetal malformations, the case records of 100 stillbirths with a minimal birth weight of 500 g from 99 deliveries in our clinic in the years 1996 till 2000 were retrospectively as single cases analysed. Results: The corrected rate of stillbirth was 5,23 per 1000 births. The proportion of the stillborn multiplets (11%) was 4 times higher then the proportion in the normal population (2,8%). That the stillbirths occurred preferentially between 20-23 menstrual weeks of pregnancy (22%) and before 28 menstrual weeks in our collection points out a population with a large proportion of earlier prematurity. Most of the stillbirths (38%) were born with a birth weight between 500-999 g. Two third (14/21) of the stillbirths from 32 menstrual weeks and almost the half of the stillbirths (10/21) between 37 till 41 menstrual weeks were born with small for gestational age (SGA). The principal causes of the stillbirths were placental insufficiency (31%), chorioamnionitis (21%), placental abruption (20%), cord complications (7%), twin-to-twin transfusion syndrom (2%) and hydrops (2%). The chorioamnionitis appeared more frequently in the early menstrual weeks (20-24 menstrual weeks: n=17 of 21 cases with chorioamnionitis). The cord complications on the contrary occurred in the late menstrual weeks (34-40 menstrual weeks: n=7). Independent of the causes of deaths, 51% of the stillbirths according to our analysis were not avoidable, 12% were internally preventable and 37% could be prevented by the external gynecologists or the patients themselves. A qualified and compliance to prenatal care, a sufficient fetal surveillance and a good management of delivery could avoid many stillbirths. The corporation of the pregnant patients is nevertheless prerequisite. Conclusion: The only consideration of the cause of death is not sufficient to evaluate the preventability of stilllbirths. The insight of the events that lead to stillbirths is the starting point for a critical interpretation.