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Die Behandlung von Dysgnathien ist das Kerngebiet der Kieferorthopädie. Neben der schonenden Korrektur der Zahnfehlstellung legen Patienten im Jugend- und Erwachsenenalter zunehmend Wert auf die Optik der Apparatur. Die Entwicklung ästhetischer Brackets und Bögen strebt auf, muss aber nach aktuellem Medizinproduktegesetz vor dem kommerziellen Einsatz in vitro und in vivo einer Biokompatibilitätsprüfung unterzogen werden. Ziel der vorliegenden Promotion war es, die Biokompatibilität ästhetischer Bögen an primären gingivalen Keratinozyten (HGK) sowie primären gingivalen Fibroblasten (HGF) humanen Ursprungs zu untersuchen. Damit sollte sich die Arbeit von bisher veröffentlichten in-vitro-Studien mit L929-Zellen abheben. Die Zelllinien wurden mit den jeweiligen beschichteten und unbeschichteten Drähten verschiedener Hersteller 11 Tage inkubiert und anschließend die Zellproliferation und die Zytotoxizität analysiert. Zusätzlich wurde eine drahtlose Vergleichslinie und eine Gruppe primärer Gingivafibroblasten 3 Tage als Kurzzeitstudie untersucht. Für die Quantifizierung der vitalen und avitalen Zellen wurde der Cytotox-Glo™-Assay verwendet. Lichtmikroskopische Untersuchungen sollten sicherstellen, dass eine gesunde Zellmorphologie vorliegt und die Zellen eine gute Adhäsion zur Probe aufweisen. Sowohl bei den Keratinozyten als auch bei den Fibroblasten traten signifikante Steigerungen der Zytotoxizität und der Zellproliferation häufig sowohl beim verblendeten als auch beim unverblendeten Probendraht eines Herstellers auf, unabhängig mit welchem Material verblendet wurde. Eine gesteigerte Zytotoxiztiät bei gleichbleibender Zellproliferation im Vergleich zur Kontrollgruppe spricht für einen negativen Einfluss der Drahtprobe auf die Biokompatibilität. Dieses Ergebnis fand sich bei den HGK bei den sowohl verblendeten als auch unverblendeten Drähten von zwei Herstellern (WCO, TPO). Auch bei den Fibroblasten fielen die Drähte von WCO sowie TPO mit einer gesteigerten Zytotoxizität und sogar signifikant niedrigerer Zellproliferation nach 3 Tagen Inkubation auf, was sich nach 11 Tagen allerdings änderte. Ab da waren die Zytotoxiztität und die Zellproliferation gesteigert. Eine erhöhte Zytotoxizität bei gleichbleibender Zellproliferation zeigten die Hersteller Forestadent, Ortho-Technology und Dentalline nach 3 Tagen; Dentalline mit seinen verblendeten Drähten auch bis nach 11 Tagen Inkubation. Hieraus kann geschlussfolgert werden, dass die Kunststoffverblendung von Dentalline sowohl kurz- als auch längerfristig einen negativen Einfluss auf die Fibroblasten hat. Positiv fiel hingegen der Hersteller GC-Orthodontics mit seinem rhodinierten sowie unverblendeten Draht auf. Sowohl die HGK als auch die HGF zeigten eine gute Biokompatibilität. Qualitativ zeigte sich bei den Keratinozyten im Lichtmikroskop ein mehr oder weniger dichter Zellrasen an allen Drahtproben. Es gab nur wenige Unterschiede bezüglich der Hersteller oder der Art der Verblendung. Bei den Fibroblasten zeigten sich klarere Unterschiede, welche sich teilweise mit den quantitativen Ergebnissen deckten. Bei den beschichteten Drähten von American-Orthodontics, Teledenta, Ortho-Technology und Dentalline fand sich kein konfluenter Zellrasen, ebenso beim unverblendeten NiTi-Draht von Ortho-Technology sowie World-Class-Orthodontics. Ein dichter Zellrasen konnte hingegen an beiden Drähten des Herstellers GCOrthodontics detecktiert werden. Aus den Ergebnissen kann geschlussfolgert werden, dass alle Verblendmaterialien biokompatibel sind. Bei der Wahl des zu verwendenden Bogens können sowohl Epoxyresin-, Teflonals auch andere Kunststoffbeschichtungen empfohlen werden. Dagegen werden die herstellerspezifischen Unterschiede bezüglich der Biokompatibilität deutlich. Als Grund kann das herstellereigene Nickel-Titan-Grundgerüst vermutet werden. Die Zellen kamen damit sowohl bei den unbeschichteten als auch bei den beschichteten Drähten in Berührung, da die meißten Drähte nur einseitig beschichtet waren.:Abbildungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Ästhetik in der Kieferorthopädie 1.2 Beschichtungsmaterialien ästhetischer Bögen 1.2.1 Rhodium 1.2.2 Kunststoffbeschichtungen 1.2.2.1 Polytetrafluorethylen 1.2.2.2 Epoxyresin 1.3 Untersuchung der Bioverträglichkeit 1.4 Zielstellung der Studie 2 Material und Methode 2.1 Material 2.1.1 Vorbereitende Maßnahmen und allgemeine Ergänzungen 2.1.1.1 Chemikalien und Gase 2.1.1.2 Medium und Puffer 2.1.1.3 Fertigsysteme 2.1.1.4 Geräte und Hilfsmittel 2.1.1.5 Verbrauchsmaterial 2.1.2 Kieferorthopädische Drähte 2.1.3 Zelltypen 2.2 Methode 2.2.1 Versuchsvorbereitung 2.2.2 Auszählen der Zellen 2.2.3 Aufbereitung der Zellen nach der Inkubation 2.2.4 Statistische Auswertung der ermittelten Zellzahlen 3 Ergebnisse 3.1 Zytotoxizitätsrate 3.1.1 Zytotoxizitätsrate der primären Gingivaepithelzellen nach 11 Tagen Inkubation 3.1.2 Zytotoxizitätsrate der primären Gingivafibroblasten nach 3 Tagen Inkubation 3.1.3 Zytotoxizitätsrate der primären Gingivafibroblasten nach 11 Tagen Inkubation 3.2 Proliferationsrate 3.2.1 Proliferationsrate der primären Gingivaepithelzellen nach 11 Tagen Inkubation 3.2.2 Proliferationsrate der primären Gingivafibroblasten nach 3 Tagen Inkubation 3.2.3 Proliferationsrate der primären Gingivafibroblasten nach 11 Tagen Inkubation 3.3 Qualitative Beurteilung der Zelladhärenz an allen untersuchten Bögen nach 11 Tagen mittels Lichtmikroskop 3.3.1 Zelladhärenz der primären Gingivaepithelzellen 3.3.2 Zelladhärenz der primären Gingivafibroblasten 4 Diskussion 5 Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben

The relative configuration of the marine sesquiterpenoid oxyfungiformin, isolated from the soft coral Capnella fungiformis, was confirmed by synthesis using the natural product guaiol as chiral precursor. The absolute configuration of oxyfungiformin could be assigned by combination of X-ray diffraction and comparison of the values for the specific optical rotation. Oxyfungiformin and a diastereoisomer showed cytotoxic activity in cells originating from cancers of the lung, breast, and cervix.

Die vorliegende Arbeit hatte die Aufgabe, die humane Hepatomzellinie Hep G2 hinsichtlich ihrer Biotransformationskapazität zu charakterisieren, um Aussagen über ihre Eignung als in vitro-Testsystem treffen zu können. Dazu wurden die Aktivitäten und die Induzierbarkeit von unterschiedlichen Cytochrom P450 Isoenzymen (CYP) bestimmt und mit Aktivitäten von isolierten Hepatozyten der Wistarratte verglichen. Als Vertreter der Phase II-Reaktionen wurde die Konjugierung von p-Nitrophenol untersucht. Hep G2-Zellen enthielten detektierbare CYP 1 A1 und 2-Aktivitäten, was mit Hilfe des 7-Ethoxyresorufin- und des 7-Ethoxycoumarin-Assays festgestellt werden konnte. Die Enzymaktivitäten waren durch 3-Methylcholanthren und Phenobarbital induzierbar. Die Umsatzraten waren höher als in Monolayerkulturen von Rattenhepatozyten. Die Umsatzraten der Azoreduktion von 4-(N,N-Dimethylamino)azobenzen waren in Hep G2-Zellen ebenfalls höher als in Hepatozyten der Wistarratte. Hep G2-Zellen zeigten sich hinsichtlich der Demethylierung von Aminophenazon, katalysiert durch CYP 3A1 und 2, und der Konjugierung von p-Nitrophenol den Rattenhepatozyten unterlegen. Die Konjugierung war durch 3-Methylcholanthren und Phenobarbital induzierbar. Des weiteren wurde die Biotransformation von 3 potentiellen Arzneistoffen in Hep G2-Kulturen untersucht. Dabei handelte es sich um AWD 100-041(3-(2-Mercaptoethyl)chinazolin-2, 4(1H,3H)-dion), AR 12463 (5-Piperidino-7-[N-pentyl-N (ß-hydroxyethyl)]amino-s-triazolo(1,5a)-pyrimidin) und dem Lipoxygenaseinhibitor FLM 5011(2-Hydroxy-5-methyllaurophenon -oxim). In allen drei Fällen wurden zwar die gleichen Hauptmetaboliten wie in Rattenhepatozyten gebildet, die Umsatzraten waren aber wesentlich geringer. Um die Toxizität dieser drei Verbindungen und die von Solanum lycopersicon- Mazeraten zu untersuchen, wurde der Proteingehalt und der DNA-Gehalt mit Hilfe von Amidoschwarz bzw. bisBenzimid der Kulturen bestimmt. Membranschäden wurden durch den LDH Cytotoxicity Test von Boehringer Mannheim detektiert. Unter anderem konnte gezeigt werden, daß die Toxizität von FLM 5011 in Hep G2-Zellen auf die Induktion apoptotischer Prozesse zurückzuführen ist, welche durch die sinkende Konzentration von 5(S)-Hydroxyeikosatetraensäure in der Zelle ausgelöst wird. Insgesamt stellen Hep G2-Zellen ein brauchbares in vitro-Modell für Biotransformations- und Zytotoxizitätsuntersuchungen dar. / This investigations had the intention to characterise the capacity of biotransformation of the human hepatoblastoma- derived cell line Hep G2 and to draw conclusions about its suitability as in vitro-model. The enzyme activities and inducabilities of cytochrome P450 isoenzymes (CYP) as phase I reactions were measured and compared with the activity of monolayer primary cultures of rat hepatocytes. As a phase II-reaction the conjugation of p-nitrophenol was examined. Hep G2 contained detectable activities of CYP 1A1 and 2 measured by the 7-ethoxyresorufin assay and the 7-ethoxycoumarin assay and which were inducable by 3-methylcholanthrene and phenobarbitone. The turnover was higher than in rat hepatocytes. Also reductive activities, detected by the azoreduction of 4-(N,N-dimethylamino)- azobenzene, had a higher level than rat hepatocytes. Hep G2 cells were inferior compared to rat hepatocytes concerning the demethylation of aminophenazone catalysed by CYP 3A1 and 2 and the conjugation of p-nitrophenol. The latter was highly inducable by phenobarbitone. The biotransformation of the three active substances AWD 100-041 (3-(2-mercaptoethyl) chinazoline-2,4(1H,3H)-dione), AR 12463(5-piperidino-7-[N- pntyl-N (ß-hydroxyethyl)]amino-s-triazolo[1,5a)-pyrimidin) and the lipoxygenase-inhibitor FLM 5011(2-hydroxy-5- methyllaurophenone-oxim) in Hep G2 cell were also examined. In all cases the major metabolites were the same as in rat hepatocytes but the turnover was much lower than in rat hepatocytes. To study the toxicity of these three compounds and of Solanum lycopersicon mazerates the protein and the DNA content of the Hep G2 cultures were measured with amido black and bisbenzimid respectively. Membrane damages were detected by the LDH Cytotoxicity Test of Boehringer Mannheim. It could be proved that the toxicity of FLM 5011 is due to apoptotic activities aroused by the down regulation of 5-(S)hydroxyeicosatetraenoic acid. Hep G2 cells are a useful model for assessing the metabolism and toxicity of xenobiotics.

Das Amyloid-beta Peptid (Ab) ist der Hauptbestandteil der extrazellulären Plaques bei der Alzheimerschen Krankheit. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Mechanismen der Wechselwirkungen des Ab mit der Plasmamembran und der nachfolgenden zellulären Aufnahme aufzuklären. Die Aggregation, die zelluläre Aufnahme und die Zytotoxizität von Ab42 wurden durch Verwendung von fluoreszenzmarkierten Ab42 in einem Neuroblastomzellkulturmodell untersucht. Sowohl bei Inkubation mit Monomeren als auch mit Aggregaten wurde in den Zellen Ab42 detektiert. Dabei binden Ab42 Monomere und kleine Aggregate zunächst an die Zellmembran. Allerdings erfolgt keine direkte Aufnahme von Monomeren in die Zelle. Erst nach Ausbildung von Aggregaten mit geordneter Sekundärstruktur wurde Ab42 in den endozytotischen Vesikel detektiert. Voraussetzung für den an der Membran ablaufenden Aggregationsprozess ist, dass die Monomere oberhalb einer kritischen Konzentration anwesend sind, um eine Bildung von beta-Faltblatt-Strukturen (bF) und entsprechenden Aggregaten zu ermöglichen. Ab42 Aggregate, die sich durch eine bF auszeichneten, benötigten keine kritische Schwellenkonzentration für die endozytotische Aufnahme. Eng mit der Aufnahme von Ab42 Aggregaten war die Veränderung des zellulären Metabolismus verbunden. Um die Wechselwirkung zwischen Ab und der Membrannäher zu charakterisieren, wurden Modellmembransystemen einschl. riesigen Membranvesikeln genutzt. Dabei wurde beobachtet, dass sowohl Ab42 als auch Ab40 Einstülpungen in der Membran induzieren können. Kleine Aggregate beider Isoformen, die noch keine bF aufweisen, interagierten bevorzugt mit der ungeordneten Lipidphase und induzierten dabei eine negative Membrankrümmung. Diese Beobachtungen legen den Schluss nahe, dass möglicherweise das Ab selbst den endozytotischen Prozess unterstützt oder diesen sogar einleiten könnte. Dies könnte auch auf eine mögliche physiologische Funktion von Ab Aggregaten, die nicht toxisch sind, hindeuten. / The accumulation of Amyloid beta peptide 1-42 (Ab42) in extracellular plaques is one of the pathological hallmarks of Alzheimer’s disease. Several studies have suggested that a cellular reuptake of Ab42 may be a crucial step in its cytotoxicity, but mechanisms of Ab-membrane interaction and subsequent cellular uptake are not yet understood. The first aim of the present study is to answer the question whether aggregate formation is a prerequisite or a consequence of Ab-membrane interaction and of Ab endocytosis. We visualized aggregate formation of fluorescently labeled Ab42 by Förster resonance energy transfer and tracked its internalization by human neuroblastoma cells. Both monomeric and aggregated Ab42 entered the cells, however, monomer uptake faced a concentration threshold and occurred only at concentrations and time scales that allowed beta-sheet-rich (bS) aggregates to form. By uncoupling membrane binding from internalization, we found that Ab42 monomers as well as small aggregate species bound rapidly to the plasma membrane and formed bS aggregates. These structures were subsequently taken up and accumulated in endocytic vesicles. This process correlated with inhibition of cellular metabolism activities. Our data therefore imply that the formation of bS aggregates at the cell membrane is a prerequisite for Ab42 uptake and cytotoxicity. The second aim of the study is to investigate the Ab-membrane interaction in vitro by using giant unilamellar vesicles and giant plasma membrane vesicles as model membrane systems. We found that both Ab isoforms, Ab42 and Ab40, interacted with the liquid disordered phase of model membranes. Early aggregation intermediates, which did not yet bind to the amyloiddophilic dye Thioflavin T, induced negative membrane curvature. The ability of Ab to induce membrane deformation suggests that Ab may facilitate its own endocytosis. It also hints at a possible physiological function of non-toxic Ab aggregate species.

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Die vorliegende Arbeit beinhaltet die Generierung und Evaluation von Natürlichen Killerzellen, die EGFRvIII-positive und SDF-1alpha sekretierende primäre Glioblastomzellen aufspüren, erkennen und effizient abtöten können. Die Kombination der gelenkten Zytotoxizität mit einer optimierten Migration von Effektorzellen des Immunsystems wird auf Grundlage der in dieser Arbeit gewonnenen Daten als ein vielversprechender Ansatz für eine zukünftige Therapie des primären Glioblastoms vorgeschlagen.

Die vorliegende Arbeit beinhaltet die Generierung und Evaluation von Natürlichen Killerzellen, die EGFRvIII-positive und SDF-1alpha sekretierende primäre Glioblastomzellen aufspüren, erkennen und effizient abtöten können. Die Kombination der gelenkten Zytotoxizität mit einer optimierten Migration von Effektorzellen des Immunsystems wird auf Grundlage der in dieser Arbeit gewonnenen Daten als ein vielversprechender Ansatz für eine zukünftige Therapie des primären Glioblastoms vorgeschlagen.

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Medizinprodukte dürfen den Patienten nicht aufgrund der verwendeten Werkstoffe oder Herstellungsprozesse schädigen. Dafür muss die biologische Sicherheit (auch: Biokompatibilität) gemäß ISO 10993-1 beurteilt werden. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Beeinträchtigung der biologischen Sicherheit durch den Spritzgießprozess. Der Spritzgießprozess kann durch verschiedene Spritzgießprozessparameter, z. B. Verarbeitungstemperaturen und Verweilzeiten, zur Degradation der Polymermoleküle führen. Es wurde untersucht inwieweit die Bildung von Degradationsprodukten von der Spritzgießverarbeitung abhängt und wiederum die Zytotoxizität des Endproduktes beeinflusst. Dieser Zusammenhang wurde mit den Methoden der OIT (Oxidationsinduktionstemperatur), Zytotoxizität und chemischen Charakterisierung der Werkstoffe nachgewiesen. Es zeigte sich, dass bei bestimmten Werkstoffen die Spritzgießprozessparameter durch Bildung toxischer Degradationsprodukte einen Einfluss auf das zytotoxische Potential des Endproduktes haben können. Andere Werkstoffe wiesen trotz nachgewiesener polymerer Degradation keine Beeinflussung der biologischen Sicherheit auf.:1 ZUSAMMENFASSUNG 1.1 Zusammenfassung 1.2 Summary 2 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 2.1 Motivation zur Arbeit 2.2 Thesen der Arbeit und experimentelle Beweisführung 3 BIOLOGISCHE SICHERHEIT VON MEDIZINPRODUKTEN 3.1 Allgemeine Grundsätze zur Beurteilung der biologischen Sicherheit 3.1.1 Bewertung der biologischen Sicherheit innerhalb eines Risikomanagementsystems 3.1.2 Chemische Charakterisierung als Bestandteil der biologischen Beurteilung 3.2 Methoden zur Beurteilung der biologischen Sicherheit 3.2.1 Zytotoxizitäts-Test an Extrakten mittels XTT-Test 3.2.2 FTIR und thermogravimetrisch gekoppelte FTIR (TG-FTIR) 3.2.3 Chemische Charakterisierung mittels GC-MS 3.2.4 Formaldehydgehaltbestimmung mittels HPLC 4 POLYMERE DEGRADATION WÄHREND DER SPRITZGIEßVERARBEITUNG 4.1 Degradationsmechanismen von Polymeren 4.2 Einfluss des Spritzgießprozesses auf die Degradation 4.3 Auswirkungen der Degradation auf die Werkstoffeigenschaften 4.4 Methoden der Kunststoffanalytik zum Nachweis der Degradation 4.4.1 Thermogravimetrie (TG) 4.4.2 Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) 4.4.3 Oxidationsinduktionstemperatur (OIT) 5 VERWENDETE WERKSTOFFE UND PROBEKÖRPER 5.1 Anforderungen an Medical Grade Plastics 5.2 Ausgewählte Medical Grade Plastics 5.2.1 SBC 5.2.2 PC 5.2.3 POM 5.2.4 MABS 5.3 Probekörpergeometrie und Verarbeitungsparameter 6 EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN 6.1 Ermittlung der Stichprobengröße für die experimentelle Versuchsdurchführung 6.2 Untersuchung der polymeren Degradation durch den Spritzgießprozess 6.2.1 DSC 6.2.2 TG 6.2.3 OIT 6.3 Statistische Methode zur Ermittlung der signifikanten Einflussfaktoren des Spritzgießprozesses auf die Degradation 6.3.1 Statistische Versuchsplanung in der Spritzgießtechnik 6.3.2 Ermittlung der Einflussfaktoren von SBC 6.3.3 Ermittlung der Einflussfaktoren von MABS 6.4 Prüfung der Beeinflussung von Degradation auf die Zytotoxizität 6.4.1 Qualitative Bestimmung der Zytotoxizität mittels Beurteilung der Zellvitalität 6.4.2 Quantitative Bestimmung der Zytotoxizität mittels XTT-Test 6.5 Chemische Charakterisierung zur Bewertung der biologischen Sicherheit 6.5.1 Bestimmung der Degradationsprodukte mittels FTIR und TG-FTIR 6.5.2 Chemische Charakterisierung der herauslösbaren Substanzen mittels GC-MS 6.5.3 Bestimmung des Formaldehydgehalts mittels HPLC 7 DISKUSSION UND BEWERTUNG DER AUFGESTELLTEN THESEN UND DER DURCHGEFÜHRTEN UNTERSUCHUNGEN 7.1 Bewertung der Genauigkeit der verwendeten Prüfmethoden 7.2 Bewertung des Einflusses der Spritzgießverarbeitung auf Werkstoffveränderungen der untersuchten Kunststoffe 7.3 Diskussion zur Wechselwirkung zwischen der Spritzgießverarbeitung, polymeren Degradation und biologischen Sicherheit 8 ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE MIT HANDLUNGSEMPFEHLUNGEN FÜR HERSTELLER VON MEDIZINPRODUKTEN LITERATUR ABKÜRZUNGEN FORMELZEICHEN ANHANG A ANHANG B ANHANG C ANHANG D / Medical devices must not harm the patient due to the materials or manufacturing processes used. For this purpose, the biological safety (also: biocompatibility) must be assessed according to ISO 10993-1. The aim of this work was to investigate the impairment of biological safety by the injection molding process. The injection molding process can lead to degradation of the polymer molecules due to various injection molding process parameters, e.g. processing temperatures and residence times. It was investigated to what extent the formation of degradation products depends on the injection molding process and in turn influences the cytotoxicity of the final product. This correlation was demonstrated using methods of OIT (oxidation induction temperature), cytotoxicity and chemical characterization of the materials. It was shown that for certain materials the injection molding process parameters can have an influence on the cytotoxic potential of the final product by the formation of toxic degradation products. Other materials showed no effect on biological safety despite proven polymer degradation.:1 ZUSAMMENFASSUNG 1.1 Zusammenfassung 1.2 Summary 2 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 2.1 Motivation zur Arbeit 2.2 Thesen der Arbeit und experimentelle Beweisführung 3 BIOLOGISCHE SICHERHEIT VON MEDIZINPRODUKTEN 3.1 Allgemeine Grundsätze zur Beurteilung der biologischen Sicherheit 3.1.1 Bewertung der biologischen Sicherheit innerhalb eines Risikomanagementsystems 3.1.2 Chemische Charakterisierung als Bestandteil der biologischen Beurteilung 3.2 Methoden zur Beurteilung der biologischen Sicherheit 3.2.1 Zytotoxizitäts-Test an Extrakten mittels XTT-Test 3.2.2 FTIR und thermogravimetrisch gekoppelte FTIR (TG-FTIR) 3.2.3 Chemische Charakterisierung mittels GC-MS 3.2.4 Formaldehydgehaltbestimmung mittels HPLC 4 POLYMERE DEGRADATION WÄHREND DER SPRITZGIEßVERARBEITUNG 4.1 Degradationsmechanismen von Polymeren 4.2 Einfluss des Spritzgießprozesses auf die Degradation 4.3 Auswirkungen der Degradation auf die Werkstoffeigenschaften 4.4 Methoden der Kunststoffanalytik zum Nachweis der Degradation 4.4.1 Thermogravimetrie (TG) 4.4.2 Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) 4.4.3 Oxidationsinduktionstemperatur (OIT) 5 VERWENDETE WERKSTOFFE UND PROBEKÖRPER 5.1 Anforderungen an Medical Grade Plastics 5.2 Ausgewählte Medical Grade Plastics 5.2.1 SBC 5.2.2 PC 5.2.3 POM 5.2.4 MABS 5.3 Probekörpergeometrie und Verarbeitungsparameter 6 EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN 6.1 Ermittlung der Stichprobengröße für die experimentelle Versuchsdurchführung 6.2 Untersuchung der polymeren Degradation durch den Spritzgießprozess 6.2.1 DSC 6.2.2 TG 6.2.3 OIT 6.3 Statistische Methode zur Ermittlung der signifikanten Einflussfaktoren des Spritzgießprozesses auf die Degradation 6.3.1 Statistische Versuchsplanung in der Spritzgießtechnik 6.3.2 Ermittlung der Einflussfaktoren von SBC 6.3.3 Ermittlung der Einflussfaktoren von MABS 6.4 Prüfung der Beeinflussung von Degradation auf die Zytotoxizität 6.4.1 Qualitative Bestimmung der Zytotoxizität mittels Beurteilung der Zellvitalität 6.4.2 Quantitative Bestimmung der Zytotoxizität mittels XTT-Test 6.5 Chemische Charakterisierung zur Bewertung der biologischen Sicherheit 6.5.1 Bestimmung der Degradationsprodukte mittels FTIR und TG-FTIR 6.5.2 Chemische Charakterisierung der herauslösbaren Substanzen mittels GC-MS 6.5.3 Bestimmung des Formaldehydgehalts mittels HPLC 7 DISKUSSION UND BEWERTUNG DER AUFGESTELLTEN THESEN UND DER DURCHGEFÜHRTEN UNTERSUCHUNGEN 7.1 Bewertung der Genauigkeit der verwendeten Prüfmethoden 7.2 Bewertung des Einflusses der Spritzgießverarbeitung auf Werkstoffveränderungen der untersuchten Kunststoffe 7.3 Diskussion zur Wechselwirkung zwischen der Spritzgießverarbeitung, polymeren Degradation und biologischen Sicherheit 8 ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE MIT HANDLUNGSEMPFEHLUNGEN FÜR HERSTELLER VON MEDIZINPRODUKTEN LITERATUR ABKÜRZUNGEN FORMELZEICHEN ANHANG A ANHANG B ANHANG C ANHANG D