O objetivo do trabalho foi investigar se há ritmicidade dos eventos lipolíticos e lipogênicos no TA peri-epididimal e caracterizar se a pinealectomia interfere nesse processo. O sacrifício dos animais, controles e pinealectomizados, foi realizado de quatro em quatro horas. Em relação a lipogênese observaram-se diferenças significativas entre os horários analisados, no entanto, a comparação entre grupos, não mostrou diferenças significativas, indicando que a pinealectomia não interfere nesse processo metabólico do TAB. O estudo da lipólise mostrou que existem algumas diferenças significativas entre os horários, contudo, a pinealectomia também não interferiu no ritmo desse processo. A utilização do programa COSINOR, para análise da existência de ritmos, evidenciou que existe um ritmo, tanto na lipogênese quanto na lipólise, mas que não ocorre de maneira circadiana, ou seja, não ocorre em intervalos de 24h ±4. Também não foram encontradas diferenças significativas, entre os grupos, quando analisadas: consumo alimentar, ingestão hídrica e evolução do peso corporal. / The objective was to investigate whether there rhythmicity of events in lipolytic and lipogenic TA peri-epididymal and characterize whether pinealectomy interferes with this process. The sacrifice of animals, controls and pinealectomized was performed every four hours. In relation to lipogenesis observed significant differences between the times tested, however, the comparison between groups showed no significant differences, indicating that pinealectomy does not intervene in the metabolic process of WAT. The study of lipolysis showed that there are some significant differences between the times, however, pinealectomy did not affect the rhythms of this process. The use of COSINOR program for analysis of the existence of rhythms, suggest that there is a rhythm in both lipogenesis and lipolysis, but that does not occur in a circadian manner, i.e., does not occur at intervals of 24 ± 4. We also found no significant differences between groups when analyzed food intake, water intake and body weight evolution.

Estudos com células tronco mesenquimais (CTm) têm despertado grande interesse devido a seu promissor potencial terapêutico e representam uma alternativa para o tratamento de diversas patologias em diferentes órgãos, inclusive em transplante renal. A rejeição crônica é um dos maiores desafios no transplante tardio e se caracteriza por perda progressiva da função renal causado pela intensa fibrogênese no aloenxerto. Os tratamentos convencionais com imunossupressores, apesar de reduzirem significativamente as crises de rejeição aguda, não interferem na sobrevida do enxerto a longo prazo. A compreensão dos processos fisiopatológicos da doença depende de seu estudo em modelos experimentais, que são de grande importância pois também propiciam uma melhor compreensão dos possíveis tratamentos. O presente estudo teve como objetivo analisar a terapia com células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo (CTmTA) no modelo experimental de transplante renal em ratos, para estudar seu efeito na rejeição crônica e avaliar seu potencial efeito imunomodulador. O modelo foi estabelecido com ratos das linhagens isogênicas Fisher (doador) e Lewis (receptor) e os animais transplantados foram divididos em três grupos: ISO (transplante isogênico de Lewis para Lewis, n=6), ALO (transplante alogênico de Fisher para Lewis, n=6) e ALO+CTmTA (transplante alogênico, tratado com CTmTA, n=6). As CTmTA foram caracterizadas por aderência ao plástico, diferenciação nas linhagens adipogênica, condrogênicas e osteogênicas e por citometria de fluxo. Foram inoculadas 1 x 106 células na região subcapsular renal no dia da realização da nefrectomia unilateral direita (10 dias pós-transplante). Após 6 meses foram realizadas análises dos parâmetros clínicos e laboratoriais, além de análise histológica, imunohistoquímica e PCR em tempo real. As CTmTA foram eficientes em prevenir significativamente a elevação da ureia e da creatinina séricas, manter clearence de creatinina em níveis normais, e prevenir a elevação da fração de excreção de Na+ e K+. Além disso, impediram o desenvolvimento de proteinúria e da hipertensão arterial. A análise histológica mostrou uma redução significativa do infiltrado inflamatório de macrófagos e linfócitos T, além de uma diminuição da fibrose intersticial no grupo ALO+CTmTA. O tratamento com CTmTA reduziu significativamente a expressão relativa dos fatores e citocinas pró-inflamatórios tais como INF-y, TNF-alfa, IL1beta e IL-6, além de aumento importante na expressão de IL-4 e IL-10, conhecidas por seu potencial antiinflamatório. Em conclusão, o tratamento com ADMSC em um modelo experimental de transplante renal pode trazer uma nova abordagem terapêutica para controle da rejeição crônica do enxerto. A aparente modulação da resposta imune observada neste trabalho, pode estar associada a uma possível polarização de macrófagos e células T. Outros estudos pré-clínicos e clínicos são necessários para confirmar nossos resultados / Studies involving mesenchymal stem cells (MSCs) have aroused great interest due to their promising therapeutic potential representing an alternative for the treatment of several pathologies in different organs, including renal transplantation. Chronic rejection is one of the major challenges in late transplantation and is characterized by progressive loss of renal function caused by intense fibrogenesis in the allograft. Conventional immunosuppressive treatments, while significantly reducing acute rejection crises, do not interfere with long-term graft survival. Animal model of kidney transplantation can provide a better understanding of the pathophysiological processes and bring a new path to treat chronic rejection. The aim of this project was to analyze the therapy with mesenchymal stem cells derived from adipose tissue (ADMSCs) in the experimental model of kidney transplantation in rats, focus on chronic rejection and evaluate its potential immunomodulatory effect. The model was established with rats of isogenic strains Fisher (donor) and Lewis (recipient), and the transplanted animals were divided into three groups: ISO (isogenic transplantation from Lewis to Lewis, n = 6), ALO (allogenic transplant from Fisher to Lewis, n = 6) and ALO + ADMSCs (allogenic transplantation, treated with ADMSCs, n = 6). ADMSCs were characterized by adhesion to plastic, differentiation in adipogenic, condrogenic and osteogenic lines and by flow cytometry. One million of cells were inoculated under the renal capsule on the day of the right unilateral nephrectomy (10 days after transplantation). After 6 months, clinical and laboratory parameters were analyzed, as well as histological analysis, immunohistochemistry and real-time PCR. ADMSCs were effective in preventing elevation of serum urea and creatinine, elevation of the Na + and K + excretion fraction as well as maintained creatinine clearence at normal levels. Furthermore, the treatment also prevented the development of proteinuria and preserved blood pressure. Histological analysis showed a significant reduction of macrophages and T cells infiltrate, associated to a decreased of interstitial fibrosis in the ALO + ADMSCs group. In the presence of ADMSCs, there was a significant decrease in the relative expression of INF-y, TNF-alpha, IL1beta and IL-6 factors and pro-inflammatory cytokines, as well as a significant increase in the relative expression of anti-inflammatory cytokines as IL-4 and IL-10. In conclusion, treatment with ADMSC in a transplantation model could open a new approach to control chronic rejection. This apparent modulation of the immune response may be associated with a possible polarization of macrophages and T cells. Further pre-clinical and clinical studies are needed to confirm our findings

INTRODUÇÃO: A obesidade mórbida é um problema de saúde pública. O aumento da massa gorda contribui para a perda de massa livre de gordura e mudanças na força muscular e resistência dos músculos dos membros inferiores (flexores e extensores), que são responsáveis pela independência, mobilidade e capacidade para realizar com segurança as atividades diárias. OBJETIVO: Avaliar a correlação entre a força muscular e composição corporal total e segmentar de acordo com o grau de obesidade. MÉTODO: Foram incluídos no estudo 132 pacientes com obesidade mórbida de ambos os sexos, com idade entre 18 e 60 anos, sendo divididos entre grupo obeso (>= 40Kg/m2 e < 50Kg/m²) e superobeso (>= 50Kg/m2 e < 60Kg/m²). Todos os pacientes realizaram avaliação da composição corporal (bioimpedância elétrica) e da força muscular máxima dos membros inferiores (dinamometria isocinética). RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre o valor médio da força muscular absoluta de extensão (156,4 ± 45 Nm vs. 156,4 ± 41 Nm) e flexão (71,5 ± 22 Nm vs. 72,8 ± 22 Nm) entre o grupo obeso e superobeso. O grupo superobeso apresentou redução da força muscular de extensão e flexão corrigida pelo peso corporal e pelo peso dos membros inferiores em relação ao grupo obeso (P < 0,05). A correlação da força muscular com o peso corporal foi fraca (r = 0,37-0,57, P < 0,001) a moderada, enquanto que observou se correlação moderada em relação ao peso dos membros inferiores (r = 0,46-0,61, p < 0,001). CONCLUSÃO: O grupo superobeso apresentou um valor médio na força absoluta de extensão e de flexão. A força muscular diminuída na obesidade grave está diretamente relacionada com a composição corporal dos membros inferiores / BACKGROUND: Morbid obesity is a public health problem. The increase in fat mass contributes to loss of fat free mass and changes in strength and endurance of lower limbs muscles (flexors and extensors) that are responsible for independence, mobility and ability to perform daily activities safely. OBJECTIVE: to evaluate the correlation between the muscle strength and total and segmental body composition according to the obesity grade. METHODS: 132 morbidly obese patients were included in the study of both sexes, aged 18 and 60 years, divided between obese group (>= 40Kg/m2 e < 50Kg/m²) and super obese (>= 50Kg/m2 e < 60Kg/m²). All patients performed a body composition evaluation (bioelectrical impedance analysis) and maximum muscle strength of the lower limbs (isokinetic dynamometry). RESULTS: There was no significant difference between absolute extension (156.4 ± 45 Nm vs. 156.4 ± 41 Nm) and flexion muscle strength (71.5 ± 22 Nm vs. 72.8 ± 22) between the obese and the super obese group. The super obese group presented a reduced extension and flexion muscle strength corrected to body weight and to weight of the lower limbs in compared to obese group (P < 0.05). The correlation of muscle strength relative to body weight was weak to moderate (r = 0.37 - 0.57, P<0.001) whereas strength relative to weight of the lower limbs presented a moderate correlation (r = 0.46 - 0.61, P < 0.001).CONCLUSIONS: Super obese group had a mean value in absolute extension and flexion muscle strength. The decreased muscular strength in severe obesity is directly related to body composition of the lower limbs

Made available in DSpace on 2017-07-21T19:59:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paulo Vinicius Svidnicki.pdf: 2816065 bytes, checksum: 084b306674252355ae49539418bbb41e (MD5) Previous issue date: 2013-02-27 / Metabolic syndrome is characterized by the presence of some risk factors that occur simultaneously in obese subjects, such as Type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia and hypertension. GLP-1 is an important incretin that stimulates insulin secretion. Adipose tissue is considered an active complex and endocrine tissue, which secretes factors, termed adipokines, which by means of a dynamic signaling pathways involved in important biological energy balance, nutrient metabolism and immune system. Studies indicate that regular physical activity is related to the prevention and treatment of obesity. This study evaluated the effects of exercise training on the expression of adipokines collected following visceral adipose tissue: adiponectin, TNF alpha, PPAR gamma and PPAR alpha. In addition, we evaluated the expression of GLP-1 in the distal ileum and the insulinotropic action of this incretin in the pancreatic islets. The animal model used in this study were obese mice treated with monosodium glutamate (MSG) during the neonatal period, causing the animals to develop obesity in adulthood. The animals were divided into four groups: sedentary MSG, MSG exercised, sedentary controls, and controls exercised. Animals of exercise groups were submitted to swimming. At 90 days, the animals were sacrificed, biometric and biochemical parameters were analyzed pancreatic islets were isolated and sections of mesenteric fat and distal ileum assays were stored for qRT-PCR (Quantitative Real-Time Polymerase Chain Reaction) and immunohistochemistry. Our data show that regular physical activity and early improves obesity-related pathologies presented by MSG-obese mice. Exercised animals showed a decrease in adipocyte hypertrophy, leading to a change in the expression of adiponectin and PPAR alpha, which may have contributed to an improvement in energy homeostasis in these animals, however it has been shown that exercise does not correct completely the inflammatory profile in this obesity model. For the first time, demonstrated that exercise showed no direct action on the potentiation of insulin by GLP-1 stimulated by pre-prandial glucose, and no increase in the expression of incretin in exercised animals. Physical training reduced these parameters in animals only in mice CON-EXE. Regardless of the condition (fasting or glucose) and activity (exercised or sedentary) MSG treatment had no effect on expression of GLP-1 in the ileum. The swimming induced a reduction in the accumulation of adipose tissue and preserved glucose homeostasis in obese MSG rats, most likely by directly modulating the insulinotropic action of GLP-1 or its response in the pancreatic islets. Physical training inhibited the action of GLP-1 in the presence of low concentrations of glucose. However, physical training was able to restore the insulinotropic action of GLP-1 in the presence of high glucose concentration in MSG obese mice. / A síndrome metabólica é caracterizada pela presença de alguns fatores de risco que ocorrem simultaneamente em indivíduos obesos, tais como Diabetes mellitus tipo 2, dislipidemias e hipertensão arterial. O GLP-1 é uma importante incretina que que pode melhorar o rendimento das células beta pancreáticas. O tecido adiposo é considerado um tecido endócrino complexo e ativo, o qual secreta fatores, denominados adipocinas, que por meio de um sistema dinâmico de sinalização participam de vias biológicas importantes no balanço energético, metabolismo de nutrientes e sistema imune. Estudos indicam que a prática regular de atividade física tem relação com a prevenção e tratamento da obesidade. Assim, este trabalho avaliou os efeitos do treinamento físico na expressão das seguintes adipocinas coletadas de tecido adiposo visceral: adiponectina, TNF alfa, PPAR gama e PPAR alfa. Além disso, foi avaliada a expressão de GLP-1 de íleo distal, bem como a ação insulinotrópica desta incretina nas ilhotas pancreáticas. O modelo animal de obesidade utilizado neste trabalho foram ratos tratados com glutamato monossódico (MSG) durante o período neonatal, levando os animais a desenvolver obesidade na vida adulta. Os animais foram divididos em quatro grupos: MSG sedentários, MSG exercitados, controles sedentários e, controles exercitados. Animais dos grupos exercitados foram submetidos à natação. Aos 90 dias, os animais foram sacrificados, parâmetros bioquímicos e biométricos foram analisados, as ilhotas pancreáticas foram isoladas e secções da gordura mesentérica e do íleo distal foram armazenadas para ensaios de qRT-PCR (Quantitative Real-Time polímerase Chain reaction) e imunohistoquímica. Nossos dados mostram que a prática regular e precoce de atividade física melhora os quadros patológicos relacionados à obesidade apresentada pelos ratos MSG obesos. Os animais exercitados apresentaram uma diminuição da hipertrofia dos adipócitos, levando a uma alteração da expressão de adiponectina e do PPAR alfa, o que pode ter contribuído para uma melhora da homeostase energética nestes animais, entretanto foi demonstrado que o exercício não corrige completamente o perfil inflamatório neste modelo de obesidade. Pela primeira vez, foi demonstrado que o exercício não apresentou ação direta na potencialização da insulina pelo GLP-1, estimulada por níveis pré-prandiais de glicose, bem como não houve aumento na expressão desta incretina nos animais exercitados. O treinamento físico reduziu estes parâmetros apenas nos animais nos ratos CON-EXE. Independentemente da condição (jejum ou glicose) e atividade (exercitados ou sedentários), o tratamento com MSG não teve efeito na expressão de GLP-1 no íleo. A natação induziu uma redução no acúmulo de tecido adiposo e preservou a homeostase glicêmica em ratos MSG obesos, mais provavelmente por modular diretamente a ação insulinotrópica do GLP-1 ou sua resposta nas ilhotas pancreáticas. O treinamento físico inibiu a ação do GLP-1 na presença de menor concentração de glicose. Porém, o treinamento físico foi capaz de restaurar a ação insulinotrópica do GLP-1 na presença de alta concentração de glicose nos ratos MSG obesos.

Le diabète de type 2 constitue un enjeu majeur de santé publique et la mise au point de stratégies insulino-sensibilisantes est un défi permanent pour les scientifiques. Cette étude montre qu’un traitement chronique au myo-inositol améliore la sensibilité à l’insuline, réduit l’accrétion adipeuse et augmente la capacité de survie des souris au paraquat. L’effet insulino-sensibilisant semble passer, au moins en partie, par un effet direct sur la voie de signalisation insuline (éventuelle implication de médiateurs de type inositol glycanes). La diminution de l’accrétion adipeuse semble, quant à elle, liée à une réduction de l’activité de lipogenèse de novo et doit probablement aussi contribuer à l’effet insulino-sensibilisant sur le long terme. Une supplémentation en myo-inositol a également amélioré la sensibilité à l’insuline et réduit l’accrétion adipeuse chez la souris sous régime riche en graisses, mais n’a pu prévenir le dévelopement d’une obésité et d’une insulino-résistance associée à une lipotoxicité. Par ailleurs, chez des souris âgées obèses et au contrôle glycémique altéré, la supplémentation en myo-inositol fut inefficace. Cette réduction ou perte d’effet insulino-sensibilisant dans ces deux modèles murins pourrait être liée à la perte d’efficacité du myo-inositol sur la réduction de la masse adipeuse dans un contexte d’obésité déjà installée (souris âgées) et d’activité de lipogenèse de novo réduite (régime gras). De plus, la génération de messagers secondaires putatifs de l’insuline de type inositol glycanes est probablement réduite en cas d’insulino-résistance et pourrait aussi expliquer la perte d’efficacité du myo-inositol dans ces deux cas. Finalement, le myo-inositol seul et/ou utilisé dans le contexte d’une suralimentation chronique n’est pas une stratégie viable de prévention ou de traitement de la résistance à l’insuline. Par contre, son association avec d’autres stratégies insulino-sensibilisantes pourrait potentialiser son/leurs action(s) et éventuellement aider à réduire l’utilisation de stratégies médicamenteuses. / Insulin resistance is the first step in the development of type 2 diabetes so finding insulin-sensitizing strategies is challenging for scientists. Some inositol isomers or derivatives have been reported to exert insulin-mimetic activity. myo-Inositol being the most abundant stereoisomeric form of inositol in foodstuffs, we tested its insulin-mimetic potential in the long term and as a nutritional strategy for insulin resistance prevention and/or treatment. This study demonstrates that chronic myo-inositol treatment improves insulin sensitivity, reduces white adipose tissue accretion and improves mice survival mice to paraquat challenge. The insulin-sensitizing effect seems to be related to a direct effect on insulin signaling pathway. Reduction in adipose tissue mass also probably contribute to the long term effect of myo-inositol on insulin sensitivity. Myo-Inositol supplementation also improved insulin sensitivity and reduced white adipose tissue deposition in mice fed a high fat diet, but did not prevent insulin-resistance or obesity development. On one year-old mice with established obesity and altered glycemic control, myo-inositol supplementation showed no beneficial effect. myo-Inositol apparently acts on adipose tissue through reduction of de novo lipogenesis rather than stimulation of lipolysis. This may explain the lack or loss of myo-inositol efficiency in reducing adipose tissue mass in contexts of already well-established obesity (old mice) or reduced de novo lipogenesis (high fat diet feeding). Generation of inositol glycan putative insulin second messengers is probably reduced in context of insulin resistance which may explain the reduced effect of myo-inositol in both obese mice models. Moreover, myo-Inositol did not prevent lipotoxicity and so the associated insulin-resistance in high fat diet fed mice. In conclusion, myo-inositol alone and/or in a context of overnutrition is not a suitable strategy for the prevention or treatment of insulin resistance. Combining it with other insulin sentitizing strategies may however potentiate their action and help reducing insulin-sensitizing drugs use.

Les données de la littérature rapportent la supériorité de la chirurgie bariatrique sur le traitement médical optimisé concernant la perte pondérale et l'amélioration du diabète de type 2. Les facteurs prédictifs de bons résultats en terme pondéral et métabolique restent encore méconnus et des échecs sont constatés. Le phénotypage de l'obésité et de son retentissement métabolique semble essentiel afin d'adapter la procédure chirurgicale au cas par cas et améliorer les résultats. Dans ce travail de thèse, par une approche clinique, nous avons cherché à identifier les facteurs prédictifs d'amélioration des paramètres métaboliques et de succès pondéral après chirurgie bariatrique. Nous avons démontré le rôle majeur de la perte de poids après chirurgie dans l'amélioration du métabolisme glucidique et des paramètres métaboliques. Nous avons également montré l'impact positif de la masse musculaire initiale sur la perte pondérale, facteur également déterminant dans le contrôle du métabolisme glucidique. Les marqueurs du dysfonctionnement cellulaire Beta sont également apparus déterminants pour prédire la rémission du diabète de type 2 après chirurgie. Ainsi, l'efficacité de la chirurgie dans le contrôle du syndrome métabolique, au-delà de la technique opératoire, apparaît très dépendante de la perte de poids mais aussi du terrain, confirmant l'importance du phénotypage de l'obésité en préopératoire. Par une approche expérimentale, nous avons cherché à identifier l'impact du tissu adipeux sur les organes sièges de l'insulino-résistance (muscle et foie) impliqués dans le syndrome métabolique. La constitution de la tissuthèque DioMede et l'obtention de milieux conditionnés de tissu adipeux nous ont permis d'étudier l'impact des sécrétions de ce tissu sur les tissus insulino-sensibles en se rapprochant des conditions physiologiques. Nous avons identifié un effet direct du tissu adipeux sur le métabolisme musculaire des acides gras (AG) par la régulation négative du facteur de transcription SREBP-1c. Nos résultats identifient les acides gras insaturés comme les médiateurs de l'inhibition de SREBP-1, conduisant à une diminution de la lipogenèse par l'intermédiaire des gènes cibles de ce facteur de transcription. La composition et les proportions respectives d'AG mono ou poly insaturés et d'AG saturés dans le tissu adipeux, leur niveau de sécrétion, et leur taux circulant apparaissent donc déterminants dans la régulation de la lipogenèse des tissus insulino-sensibles (foie et muscle), et pourraient être un marqueur des obésités avec désordres métaboliques / Literature data reported the superiority of bariatric surgery on optimized medical treatment concerning weight loss outcomes and improvement of type 2 diabetes. Predictive factors of good weight loss results and metabolic control are still unrecognized and failures are recorded. Phenotyping obesity and its metabolic consequences seem essential to tailor the surgical procedure to each patient and to improve the outcomes. In this work, by a clinical approach, we have tried to identify predictive factors of metabolic control and weight loss after bariatric surgery. We have demonstrated the major role of weight loss to achieve glucose homeostasis and metabolic control. We have also reported the positive impact of initial Fat Free Mass on weight loss outcomes and glucose metabolism control. Beta cell dysfunction markers appeared to also have a major impact on Type 2 Diabetes remission after surgery. Thus, the efficacy of surgery on metabolic control, beyond the surgical technique, seems highly related to weight loss and patients history, which underlines the importance of phenotyping obesity before surgery. By an experimental approach, we have tried to identify the impact of adipose tissue on muscle and liver, organs that are involved in the metabolic syndrome. By means of a tissue collection (Diomede) and the use of conditioned media of adipose tissue, we studied the impact of adipose tissue secretions on insulin sensitive tissues, close to physiological conditions. We found a direct effect of adipose tissue on fatty acid metabolism in muscle through SREBP-1c down regulation. Unsaturated Fatty Acids were identified as the mediators of SREBP-1 inhibition, leading to a decrease in lipogenesis through target genes of this transcriptional factor. The composition and the respective proportion of mono or poly unsaturated fatty acids and saturated fatty acids in adipose tissue, their level of secretion, and their circulation rate appear to be determinant in lipogenesis regulation in insuline sensitive tissues (muscle and liver), and could be markers of metabolic disorders in obese patients

Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está associado a um estado de inflamação crônica e ativação do estresse do retículo endoplasmático (ERE). Nesse contexto, são necessários estudos para encontrar alternativas que melhorem o quadro inflamatório, como os ácidos graxos poli-insaturados ômega 3 (n-3 PUFA), um conhecido agente anti-inflamatório. Esse estudo teve por objetivo avaliar o efeito da suplementação do ácido alfa-linolênico (ALA, um n-3 PUFA) no estresse do retículo endoplasmático e no estado inflamatório no tecido adiposo subcutâneo abdominal (TASC) em pacientes com DM2. Foi conduzido um estudo duplo-cego, prospectivo, placebo-controlado. Vinte pacientes com DM2 foram randomizados para suplementação com 3g/dia de ALA ou placebo durante 60 dias. O tecido adiposo foi coletado através de punção aspirativa por agulha fina do abdome antes e após a suplementação e os genes e proteínas foram avaliados através de PCR em tempo real e western blot. Foi encontrada, após suplementação, uma redução da expressão gênica do XBP1 (20%), sXBP1 (70%) e aumento da expressão gênica do GRP78 (150%), confirmado na expressão proteica. Além disso, foi encontrado aumento da expressão gênica da adiponectina (90%) e redução da expressão gênica do IL-6 (80%) e IRS-1 (60%), sem correlação com a expressão proteica, no tempo pós-suplementação com ALA. Portanto, foi demonstrado que o ALA pode modular o ERE através da via da IRE1/XBP, levando ao aumento das chaperonas (BIP/GRP78), além de um efeito adicional na expressão gênica da adiponectina, IL-6 e IRS-1, o que pode demonstrar um potencial terapêutico do ALA em pacientes com DM2. / Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a state of chronic inflammation and activation of endoplasmic reticulum stress (ERS). In this context, studies are necessaries to find new possibilities to improve this inflammation such as the n-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) acting as an anti-inflammatory agent. In this study, we aimed to evaluate the effect of n-3 PUFA alpha-linolenic acid (ALA, a n-3 PUFA) supplementation in T2DM patients on the molecular expression of ERS genes in abdominal subcutaneous adipose tissue (SAT). We performed a placebo-controlled study, in a double-blind design with 20 T2DM patients, receiving, randomly, 3g/day of ALA or placebo for 60 days. The adipose tissue was collected by fine-needle aspiration in abdomen before and after the supplementation and the genes and proteins were evaluated by real-time PCR and western blot. It was seen, after the supplementation, a reduction in XBP1 (20%), sXBP1 (70%) and an increase in Grp78 (150%) gene expression, likewise same results in protein concentration. Furthermore, it was observed an increase in adiponectina (90%) gene expression and reduction in IL-6 (80%) and IRS-1 (60%) gene expression, with no correlation to protein expression after supplementation of ALA. Therefore, we have provided evidence that ALA may modulate ERS by the IRE1/XBP pathway leading to an increase in chaperones (BIP/GRP78), additionally its effect on adiponectina, IL-6 and IRS-1 gene expression can demonstrate a therapeutic potential in T2DM.

A Síndrome do Intestino Curto (SIC) é uma doença complexa que ocorre após extensa ressecção do intestino delgado, levando a uma má absorção de nutrientes e fluidos, uma condição que pode causar diarreia, desnutrição e perda de peso graves com alto risco para o desenvolvimento da osteoporose. Estudos recentes mostram existir ampla interação fisiológica do esqueleto com os diversos sistemas, incluindo o metabolismo energético e o trato digestório. Peptídeos originados não só no tecido adiposo, mas também no intestino como as incretinas [GIP (polipeptídeo trópico insulínico dependente de glicose) e GLP1 (peptídeo 1 tipo glucagon)] modulam a atividade de remodelação óssea. O objetivo principal do atual estudo foi avaliar a relação entre os tecidos adiposos subcutâneo (TAS), visceral (TAV), lipídeos intra-hepáticos (LIH), tecido adiposo da medula óssea (TAMO), bem como do GIP, GLP1, e grelina com a densidade mineral óssea (DMO) em pacientes com SIC. Tratase de um estudo observacional prospectivo composto por dois grupos experimentais pareados por altura, idade e sexo: a) o grupo controle (GC) (n = 18; 9M,9F) e b) o grupo de pacientes com SIC, o qual foi avaliado em 2 ocasiões, com intervalo de um ano entre as análises, sendo denominados SIC0 (n = 14; 7M,7F) e SIC1 (n = 11; 6M,5F). Em comparação com o GC, pacientes com SIC ao longo do estudo apresentaram menor DMO e maior LIH e GIP (p< 0,05). Os valores de TAMO, GLP1 e grelina foram similares entre os grupos. O TAMO teve correlação negativa e significativa com DMO de L3 no GC (r= -0,6; p< 0,05), porém, no grupo SIC esta correlação foi positiva, mas sem significância estatística ao longo do estudo: SIC0 (r= 0,45; p= 0,13) e SIC1 (r= 0,45; p= 0,17). LIH associou-se negativamente com DMO do colo do fêmur (R²= 0,16; p< 0,05) e quadril total (R²= 0,27; p< 0,05). Existe alta prevalência de osteoporose em pacientes com SIC. No entanto, não se observou nem expansão de TAMO e nem relação negativa da DMO com o TAMO. O acesso a calorias parece afetar positivamente a relação entre TAMO e massa óssea. A deposição hepática de lipídeos parece afetar negativamente a massa óssea de pacientes com SIC. / Short bowel syndrome (SBS) is a complex disease that occurs after extensive resection of the small intestine leading to malabsorption of nutrients and fluids, a condition that can cause severe watery diarrhea, dehydration and acute weight loss, developing high risk for the appearance of osteometabolic disease. Studies have shown the progress on the physiological interaction of the skeleton with the various systems, including energetic metabolism and the gastrointestinal tract. Peptides originated not only in adipose tissue but also in the intestine such as incretin [GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) and GLP1 (glucagonlike peptide 1) modulate bone remodeling activity. The main objective of the current study was to evaluate the influence of subcutaneous (SAT), visceral (VAT) adipose tissue, intrahepatic lipids (IHL), bone marrow fat adipose tissue (MAT), as well as the influence of GIP, GLP1, and ghrelin on the bone mineral density (BMD) of SBS patients. It is a prospective observational study composed by two experimental groups matched by height, age and sex: a) the control group (CG) (n = 18; 9M,9F) and b) the SBS group which were evaluated in two occasions with a period between analyzes of one year: named SBS0 (n = 14; 7M,7F) and SBS1 (n = 11; 6M,5F). Compared to CG, SBS patients throughout the study had significantly lower BMD and elevated IHL and GIP (p< 0.05). Values of MAT, GLP1 and ghrelin were similar between groups. MAT was negatively and significantly correlated with L3 BMD in the CG (r = -0.6; p< 0.05) and positively correlated, but not significant with L3 BMD in the SBS group throughout the study: SBS0 (r= 0.45; p= 0.13) and SBS1 (r= 0.45; p= 0.17). IHL was negatively and significantly associated with femoral neck BMD (R²= 0.16; p< 0.05) and total hip BMD (R²= 0.27; p< 0.05). The occurrence of osteoporosis is frequent in SBS patients, but MAT is not increased in these patients and had positive correlation with BMD, although not significant. Access to calories seems to positively affect the relationship between MAT and bone mass. IHL appear to negatively affect bone mass in SBS patients.

O consumo de ácidos graxos n-3 tem sido associado à proteção contra a obesidade, inflamação e resistência à insulina. Os n-3 são ligantes fracos dos receptores nucleares PPAR&gamma;, e pela ativação deste podem exercer suas ações metabólicas e anti-inflamatórias. No presente trabalho, foi investigado se o aumento da disponibilidade dos n-3 geneticamente ou por dieta, via ativação de PPAR&gamma;, protege camundongos do desenvolvimento da obesidade, intolerância a glicose e inflamação do tecido adiposo. Foi visto em um modelo com camundongos fat-1 (elevados níveis endógenos de n-3) que dentre as ações dos ácidos graxos n-3, a proteção contra o aumento de peso/adiposidade associada à obesidade, bem como a melhora da intolerância à glicose são dependentes de PPAR&gamma;. Além disso, por meio da utilização de camundongos com deleção de PPAR&gamma; em hepatócitos os dados desse trabalho mostram que os PPAR&gamma; são, ao menos em parte, essenciais ao aumento da oxidação de ácidos graxos induzida pelos n-3 devido à modulação da expressão gênica e protéica de enzimas mitocondriais e peroxissomais. / The intake of n-3 fatty acids have been associated to the protection against obesity, inflammation and insulin resistance. The n-3 fatty acids are ligands of the nuclear receptor PPAR&gamma;, and by the activation of this receptor can promote their metabolic and anti-inflammatory effects. Herein, we investigated whether increasing body n-3 fatty acids levels either genetically or by a n-3 enriched diet protects mice from diet-induced obesity, glucose intolerance and adipose tissue inflammation through PPAR&gamma; activation. Fat-1 mice were protected from diet-induced obesity, glucose intolerance and adipose tissue inflammation. To better investigate PPAR&gamma; involvement in n-3 beneficial actions, mice with genetic deletion of PPAR&gamma; specifically in hepatocytes. In spite of the absence of changes in body weight and glucose homeostasis PPAR&gamma; deletion in hepatocytes completely abolished the increase in liver fatty acid oxidation and hepatic gene expression of genes associated to mitochondrial and peroxisomal activity.

<p>Познато је да гојазност представља фактор ризика за развој карцинома дојке након менопаузе, док су подаци који се односе на репродуктивни периоду опречни. Познато је да је масно ткиво гојазних подложно хроничној инфламацији ниског степена и развоју оксидативног стреса. Ове промене су знатно боље испитане у висцералном масном ткиву у контексту развоја кардиометаболичких компликација, док је њихова улога у карциногенези мање позната. Циљ истраживања била је анализа масе и дистрибуције масног ткива пременопаузалних жена оболелих од карцинома дојке, као и показатеља инфламаторних промена и оксидативног стреса у масном ткиву дојке у односу на степен ухрањености. Истраживањем је обухваћено 50 пременопаузалних жена оболелих од карцинома дојке, 97 жена са бенигним променама у дојци и 209 здравих жена различитог степена ухрањености. Резултати нашег испитивања показали су да жене оболеле од карцинома дојке, посебно оне које су нормално ухрањене, имају већу склоност ка централној депозицији масног ткива. Уочена је значајно већа активност и експресија антиоксидативних ензима, како у жлезданом, тако и у масном ткиву дојке код жена оболелих од карцинома дојке у односу на контролну групу жена са бенигним променама, док је у односу на степен ухрањености примећена статистички значајно већа активност и експресија параметара редокс регулације код нормално ухрањених жена. Са друге стране, наши резултати не показују значајне разлике у степену експресије инфламаторних маркера TNF&alpha; и IL-6 у масном и жлезданом ткиву у односу на степен ухрањености, нити у односу на тип промена у дојци. Присуство макрофага класе М1 уочено је само у масном ткиву, док је присуство макрофага класе М2 детектовано у масном и жлезданом ткиву код жена са бенигним променама. Резултати анализе степена пролиферације туморских ћелија (ki67) нису показали статистички значајне разлике у односу на степен ухрањености, нити у односу на начин дистрибуције масног ткива. Није запажена разлика у степену апоптозе међу испитиваним групама. Добијени резултати указују на повезаност централне депозиције масног ткива и карцинома дојке, корелацију промена у масном и туморском ткиву, као и на разлике у антиоксидативном одговору код жена различитог степена ухрањености.</p> / <p>Poznato je da gojaznost predstavlja faktor rizika za razvoj karcinoma dojke nakon menopauze, dok su podaci koji se odnose na reproduktivni periodu oprečni. Poznato je da je masno tkivo gojaznih podložno hroničnoj inflamaciji niskog stepena i razvoju oksidativnog stresa. Ove promene su znatno bolje ispitane u visceralnom masnom tkivu u kontekstu razvoja kardiometaboličkih komplikacija, dok je njihova uloga u karcinogenezi manje poznata. Cilj istraživanja bila je analiza mase i distribucije masnog tkiva premenopauzalnih žena obolelih od karcinoma dojke, kao i pokazatelja inflamatornih promena i oksidativnog stresa u masnom tkivu dojke u odnosu na stepen uhranjenosti. Istraživanjem je obuhvaćeno 50 premenopauzalnih žena obolelih od karcinoma dojke, 97 žena sa benignim promenama u dojci i 209 zdravih žena različitog stepena uhranjenosti. Rezultati našeg ispitivanja pokazali su da žene obolele od karcinoma dojke, posebno one koje su normalno uhranjene, imaju veću sklonost ka centralnoj depoziciji masnog tkiva. Uočena je značajno veća aktivnost i ekspresija antioksidativnih enzima, kako u žlezdanom, tako i u masnom tkivu dojke kod žena obolelih od karcinoma dojke u odnosu na kontrolnu grupu žena sa benignim promenama, dok je u odnosu na stepen uhranjenosti primećena statistički značajno veća aktivnost i ekspresija parametara redoks regulacije kod normalno uhranjenih žena. Sa druge strane, naši rezultati ne pokazuju značajne razlike u stepenu ekspresije inflamatornih markera TNF&alpha; i IL-6 u masnom i žlezdanom tkivu u odnosu na stepen uhranjenosti, niti u odnosu na tip promena u dojci. Prisustvo makrofaga klase M1 uočeno je samo u masnom tkivu, dok je prisustvo makrofaga klase M2 detektovano u masnom i žlezdanom tkivu kod žena sa benignim promenama. Rezultati analize stepena proliferacije tumorskih ćelija (ki67) nisu pokazali statistički značajne razlike u odnosu na stepen uhranjenosti, niti u odnosu na način distribucije masnog tkiva. Nije zapažena razlika u stepenu apoptoze među ispitivanim grupama. Dobijeni rezultati ukazuju na povezanost centralne depozicije masnog tkiva i karcinoma dojke, korelaciju promena u masnom i tumorskom tkivu, kao i na razlike u antioksidativnom odgovoru kod žena različitog stepena uhranjenosti.</p> / <p>It is well known that obesity is a risk factor for breast cancer development in postmenopausal women while the data referring to premenopausal women are inconsistent. It is well documented that adipose tissue in obesity is susceptible to the development of low grade chronic inflammation and oxidative stress. These changes are more studied in visceral adipose tissue related to cardiometabolic complications, while their roles in carcinogenesis is less established. The aim of the study was to analyse the body weight and adipose tissue distribution in premenopausal women with breast cancer as well as markers of inflammation and oxidative stress regarding to nutrition level. The study included 50 premenopausal women with breast cancer, 97 women with benign breast diseases and 209 healthy women of different nutrition level. The results of our study showed higher tendency of women with breast cancer, especially normal-weight, toward central fat deposition. Comparing to women with benign breast diseases, women with breast cancer had significantly higher activity and expression of antioxidant enzymes in both adipose and glandular breast tissue, while in relationship to nutrition level normal-weight women showed statistically significantly higher activity and expression of these enzymes. On the other hand, our results did not show significant differences in inflammatory markers TNF&alpha; and IL-6 in adipose and glandular breast tissue in relationship to nutrition level nor to the type of breast changes. The presence of M1 macrophages was noted only in adipose tissue, while M2 macrophages appeared in both adipose and glandular breast tissue of women with benign breast changes. Cell proliferation level (ki67) did not statistically differ between women of different nutrition level or adipose tissue distribution. No difference between apoptosis level was found among examined groups. These results indicate to the association between adipose tissue central deposition and breast cancer, correlation of changes in adipose and tumor tissue, as well as to the various antioxidative response related to nutrition level.</p>