Dans des travaux précédents, les liens amides de la Leu-enképhaline, un pentapeptide endogène agoniste des récepteurs opioïdergiques, ont été substitués séquentiellement et systématiquement par des alcènes trans, des esters, des N-méthylamides et des thioamides. Des essais pharmacologiques sur l’affinité et sur l’activité (inhibition de la contraction du mouse vas deferens et phosphorylation de ERK 1 et ERK 2) des composés peptidomimétiques résultants envers le récepteur opioïdergique δ ont démontré que la substitution de l’amide 1 par un alcène, la substitution de l’amide 2 par un thioamide et la substitution de l’amide 4 par un ester, un N-méthylamide ou un thioamide sont des modifications tolérées pour l’obtention de composés ayant une activité agoniste. Cet ouvrage traite de la conception, de la synthèse et de la caractérisation chimique, pharmacologique et physico-chimique de molécules peptidomimétiques dotées de plusieurs de ces isostères (à la même position que celle menant à des composés actifs). Un composé peptidomimétique de la Leu-enképhaline a aussi été synthétisé en substituant l’amide 3 par un fluoroalcène, un isostère jusqu’ici inexploré par notre laboratoire. Les résultats démontrent que les molécules peptidomimétiques dotées de plus d’un isostère gardent, dans certains cas, une bonne affinité pour le récepteur δ. Cependant, des pertes au niveau de l’activité sont observées dans la majorité des cas. D’un point de vue pharmacocinétique, l’approche a permis la synthèse de composés peptidomimétiques ayant un profil plus favorable que celui de la Leu-enképhaline. En effet, tous les composés synthétisés ont démontré une lipophilicité et une résistance enzymatique (sauf dans un cas) accrue par rapport à la Leu-enképhaline.

Les intégrales bi-électroniques jouent un rôle essentiel pour déterminer les propriétés électroniques des atomes et des molécules. Les oxydes de cuivre couvrent des domaines très divers et ont des applications extrêmement variés. Nous avons porté notre attention sur une étude de la contribution des intégrales bi-électroniques à la catalyse hétérogène, par une étude théorique de la réactivité sur la surface de cuivre, et en particulier l'oxydation ménagée des alcanes et alcènes sur la surface CuO(001). Ce travail de thèse a porté sur une étude théorique en deux parties principales : La première partie concernant l'étude des intégrales de Coulomb et d'échange effectuée par le logiciel STOP sur une base d'orbitales atomiques de Slater. L'équation de Poisson est résolue dans ce travail pour le potentiel de Coulomb moléculaire. La deuxième partie, est une étude des réactivités chimiques concernant l'oxydation ménagée des alcanes et alcènes sur les surfaces de métal de cuivre Cu(001) ou CuO(001). Cette étude est effectuée à l'aide du logiciel ABINIT DFT sur une base d'onde plane. Les résultats de ce travail ont validé une nouvelle approche des intégrales de Coulomb et d'échange. Ils ont abouti à la mise en évidence des mécanismes réactionnels de la réactivité d'oxydation ménagée sur la surface de cuivre CuO(001), ainsi que des produits sélectifs.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La transformation d'alcènes par oxydation peut conduire à des familles de composés à plus haute valeur ajoutée utilisés comme intermédiaires de synthèse dans les domaines de l'industrie chimique, pharmaceutique, cosmétique et de la parfumerie. L'objectif de ce projet est de développer un procédé intégré économiquement et écologiquement viable pour la production industrielle d'acides mono et di-carboxyliques via l'oxydation de dérivés d'huiles végétales. La méthode de synthèse proposée repose sur deux étapes consécutives mettant en œuvre la formation de diols correspondants, aujourd'hui bien maîtrisée par OLEON à l'échelle pilote, suivit de La préparation d'acides carboxyliques en milieu oxydant et en présence d'un catalyseur supporté. L'originalité et la force du procédé proposé résident dans la réalisation de cette transformation faite en présence d'oxygène et d'un catalyseur supporté. Une compréhension fine du mécanisme a été nécessaire pour nous permettre d'une part d'atteindre des rendements élevés en produits désirés et d'autre part de lever les difficultés inhérentes à la montée en échelle. L'analyse des intermédiaires réactionnels ainsi que l'élaboration de méthodologies innovantes d'accès à ces intermédiaires ont été considérées. L'objectif final de ce projet est la mise en place d'un procédé intégré dédié à la transformation de dérivés d'huile végétale en produits chimiques valorisables / Oxidation reactions are widely practiced in the Chemical Industry and products obtained through this method represent a huge market. The transformation of alkenes through oxidation processes leads to the production of a large panel of compounds that are used as such or as intermediates in the preparation of organic chemicals, perfumes, cosmetics or pharmaceutical products. The aim of this project is to develop an economically and environmentally viable integrated process for the industrial production of mono and di-carboxylic acids of high purity from the oxidative cleavage of vegetable oils. The synthetic process, dealing with the cleavage of unsaturated fatty acids, involves two distinct successive steps. The formation of the corresponding diols, a well mastered transformation at pilot scale recently patented by OLEON, then the production of mono and dicarboxylic acids in oxidative conditions, which is the key challenging step The originality and the strength of the proposed process are to perform this second transformation with oxygen as oxidant and in the presence of a supported catalyst. Nevertheless, a full understanding of the mechanism is required in order to reach high yields and selectivity in one hand and to facilitate the scale-up stage in an other hand. The analysis and new synthesis methodology of this intermediates was considered. The final objective of this project is to set up an integrated process from the initial chosen feedstock down to the valuable chemicals

Ce manuscrit présente des développements récents dans le domaine des réactions d'arylation ou d'hydroarylation d'oléfines catalysées par des complexes de métaux de transition (rhodium et ruthénium). L'utilisation des trifluoro(organo)borates de potassium a permis d'effectuer une réaction de Heck catalysée par un complexe de rhodium en l'absence de base et d'oxydant. Ces conditions sont plus douces que celles qui sont généralement décrites dans la littérature et elles pourraient être utilisées pour la synthèse de molécules sensibles aux conditions basiques ou oxydantes. Un nouveau système catalytique à base de ruthénium actif dans des procédés d'hydroarylation d'alcènes, via l'activation de liaisons C-H ortho-dirigée, a également été mis au point. Il présente l'avantage d'être généré in situ à partir de précurseurs stables de ruthénium, de formiate de sodium et de triphénylphosphine, mais surtout, il est possible de modifier ses propriétés électroniques et stériques en jouant sur les ligands du ruthénium. Cette adaptabilité a été mise à profit pour l'activation et la fonctionnalisation de nombreux substrats. En particulier, un procédé d'hydroarylation anti-Markovnikov des styrènes a été mis au point avec ce système catalytique. Enfin, l'utilisation d'un solvant protique a permis de diminuer grandement la température de la réaction, permettant d'obtenir une bonne activité catalytique dans des conditions plus douces.

La méconnaissance des propriétés explosives des hydrocarbures à haute pression et haute température, conditions opératoires fréquemment rencontrées dans l'industrie, et l'influence peu étudiée sur ces paramètres de phénomènes tels que les flammes froides nous ont conduit à effectuer ce travail ayant pour but l'application de mécanismes cinétiques complexes à la prédiction de critères de sécurité. Le chapitre I de ce mémoire reprend des généralités concernant les procédés d'oxydation des hydrocarbures, les explosions de gaz et l'influence des flammes froides sur les limites d'explosivité d'un système. Le chapitre II regroupe les bases des mécanismes d'oxydation des hydrocarbures et les différents types de modèles présents dans la littérature. Cette partie s'achève sur la présentation du logiciel EXGAS que nous avons utilisé pour générer automatiquement la plupart des mécanismes cinétiques utilisés. Le chapitre III présente le montage expérimental du tube à onde de choc dans lequel ont été menées des mesures de délais d'auto-inflammation utiles à la validation de nos mécanismes. Le chapitre IV regroupe les modifications apportées aux modèles pour décrire correctement l'auto-inflammation d'une large gamme d'alcanes dans des conditions variées, ainsi que les validations pour les alcanes et un alcène. Les améliorations du modèle nécessaires à la bonne description de l'auto-inflammation des cyclanes et les validations correspondantes forment le chapitre V. Enfin, le chapitre VI a pour objet les applications de nos modèles à la prédiction de paramètres d'explosivité. Il permet de démontrer l'importance d'une bonne description des phénomènes physiques, outre les phénomènes chimiques pris en compte dans nos mécanismes, pour une modélisation correcte des mesures expérimentales de critères de sécurité.

La synthèse d’oléfines et plus précisément de vinylchalcogénures di- ou trisubstitués sous contrôle régio- et stéréosélectif constitue l’objectif de ce travail. La stratégie adoptée consiste à utiliser des dérivés acétyléniques comme précurseurs, et des alcénylboranes comme intermédiaires réactionnels. Deux voies synthétiques distinctes ont été sélectionnées : l’hydroboration de 1-chalcogéno-1-alcynes (préparation d’alcénylboranes α-chalcogénés) et le réarrangement de sels d’alcynyltriorganylborates induit par des électrophiles chalcogénés (préparation d’alcénylboranes β-chalcogénés). La cis hydroboration du 1-phénylthio-1-hexyne par le dicyclohexylborane est régiosélective et fixe majoritairement l’entité dicyclohexylboryle en &alpha du soufre, conséquence d’une interaction de type acide-base de Lewis entre les deux hétéroatomes. Les tentatives d’optimisation de la régiosélectivité ([α :β] = [97 :3]) montrent que la modification de la densité électronique autour du soufre (par introduction de substituants électroattracteurs ou -donneurs en para sur le cycle aromatique) ou la présence de substituants (alkyl/aryl)thio à demande stérique plus importante impactent à plusieurs niveaux, mais ne permettent pas d’augmenter le degré de régiosélectivité de l’hydroboration. La fonctionnalisation des vinylboranes α-chalcogénés par transmétalation stœchiométrique (bore-cuivre) suivie de l’alkylation ou par couplage de Suzuki-Miyaura donne accès à des vinylsulfures disubstitués. L’utilisation de fluorure de tétrabutylammonium en solution dans le tétrahydrofurane, à la place d’une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium comme base pour le couplage Suzuki, permet l’évitement de la réaction parasite principale, la protodéborylation du vinylborane. Le réarrangement des 1-acynyltriarylborates de lithium induit par les halogénures d’(alkyl/aryl)chalcogényle est totalement stéréosélectif et dispose le groupement migrateur du bore en trans par rapport à l’électrophile entrant. La migration de substituants aromatiques (phényle, thiényle et anisyle) est tout à fait inédite dans le domaine de la préparation d’alcénylboranes chalcogénosubstitués. La conversion de ceux-ci ouvre des perspectives très intéressantes pour la préparation d’arylcétones α-chalcogénées par oxydation, de vinylsulfures disubstitués par traitement à l’acide acétique, ainsi que de vinylsulfures trisubstitués par couplage ou transmétalation stœchiométrique (bore-cuivre ou bore-zinc). Toutes ces transformations sont totalement stéréosélectives. L’utilisation de l’une de ces deux voies synthétiques assure une formidable flexibilité pour l’introduction des divers substituants sur les futurs carbones oléfiniques.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’hétérocycles arylés via l’activation de liaisons sp2 C-H d’hétéroaromatiques et à la synthèse d’alcènes arylés halo-substitués catalysée par le palladium. Les produits obtenus sont considérés comme des briques moléculaires, intéressantes pour les biochimistes, ainsi que pour la préparation de matériaux. Le système catalytique Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane permet l’accès direct à une grande variété de molécules arylées à partir d’hétéroarènes ou d’alcènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons mis au point une méthode permettant l’arylation directe en position β de sélénophènes à partir de sélénophènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons également montré que l’utilisation de chlorures de benzènesulfonyle (poly)halogénés permet de synthétiser par des réactions pallado-catalysées des hétéroarènes arylés, des stilbènes ou des cinnamates (poly)halo-substitués. / In this thesis we have been interested in the synthesis of arylated heterocycles via the activation of sp2 C-H bonds of heteroaromatics and to the synthesis of halo-substituted arylated alkenes using palladium-catalysis. The products obtained are considered to be molecular bricks which are of interest to biochemists as well as to the preparation of materials. The catalyst system Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane allows the direct access to a wide variety of arylated molecules from heteroarenes or alkenes and benzenesulfonyl chlorides. We have developed a method for the direct β-arylation of selenophenes from selenophenes and benzenesulfonyl chlorides. We have also shown that the use of (poly)halogenated benzenesulfonyl chlorides makes it possible to synthesize, by Pd-catalyzed reactions, (poly)halo-substituted arylated heteroarenes, stilbenes or cinnamates.