Le développement du tissu adipeux blanc est finement régulé par des facteurs pro- et anti- adipogéniques. Au cours de l'obésité, son expansion conduit à de nombreuses complications métaboliques. A ce jour, peu de données sont disponibles sur les facteurs qui contrôlent négativement son développement. Dans ce contexte, le laboratoire a dirigé ses recherches sur le rôle de l'aldose réductase murine Akr1b7 dans ce tissu. Akr1b7 est exprimée dans la fraction stromale vasculaire du tissu adipeux blanc et possède un effet anti-adipogénique sur les préadipocytes en culture. La réalisation et l'analyse de souris invalidées pour le gène Akr1b7 nous a permis de démontrer que la perte de Akr1b7 entraîne une expansion de la masse adipeuse par une hypertrophie et une hyperplasie des adipocytes associées à une insulino-résistance. Les souris Akr1b7-/- ne sont pas hyperphagiques mais présentent un métabolisme basal réduit. Akr1b7 qui possède une activité prostaglandine synthase, régule le développement excessif du tissu adipeux par deux mécanismes dépendant de la PGF2α à savoir, l'inhibition de l'adipogenèse et de la lipogenèse. D'autre part, nous avons développé un modèle de souris transgéniques sur-exprimant l'aldose réductase humaine AKR1B1 dans le tissu adipeux. Contre toute attente et à l'inverse de Akr1b7, ce modèle montre un effet pro-adipogénique deAKR1B1. Ces données in vivo révèlent des activités inédites et opposées entre différentes isoformes d'aldose réductase et ouvrent de nouvelles pistes pour appréhender les mécanismes contrôlant l'homéostasie adipeuse et ses dérèglements.

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Les aldose-cétose isomérases sont des enzymes catalysant l’isomérisation réversible entre un aldose et un cétose. Nous avons étudiés trois d’entre-elles : les phosphoribose isomérases (RPI), les phosphomannose isomérases (PMI) et les phosphoglucose isomérases (PGI). Ces enzymes interviennent dans différentes voies métaboliques comme la glycolyse, la néoglucogenèse, la voie des pentoses phosphates ou le métabolisme du mannose. Il a été montré qu’elles jouent un rôle important pour assurer la survie et le développement de plusieurs parasites responsables de maladies comme la leishmaniose, la mucoviscidose, la tuberculose, le paludisme ou la maladie du sommeil. Ces enzymes sont donc des cibles thérapeutiques potentielles. Ainsi, les puissants inhibiteurs de ces enzymes peuvent donc être des agents thérapeutiques efficaces pour combattre ces maladies. Les réactions catalysées par ces enzymes impliquent des intermédiaires de haute énergie (IHE) de type 1,2-cis-ènediol(ate). La synthèse d’analogues de ces intermédiaires a permis d’obtenir au laboratoire, les meilleurs inhibiteurs connus de ces enzymes, l’acide 5-phospho-D-arabononohydroxamique (5PAH, meilleur inhibiteur des PMI et PGI) et le 5-phospho-D-ribonate (5PRA, meilleur inhibiteur des RPI). Cependant, ces inhibiteurs possèdent une fonction phosphate facilement hydrolysable en milieu physiologique. Ce qui les rend inactifs in vivo. Au cours de ce travail de thèse, des phosphoanalogues du 5PAH, du 5-phospho-D-ribose (R5P, le substrat des RPI) et du 5PRA possédant une fonction malonate, phosphonate, phosphorothiate, sulfate et sulfonate à la place de la fonction phosphate ont été obtenus par des voies de synthèse multi-étapes faisant intervenir le D-arabinose ou le D-ribose comme produit de départ. Les propriétés inhibitrices de ces composés ont ensuite été déterminées et leur stabilité en milieu physiologique évaluée. Le phosphoanalogue du 5PAH de type malonate, l’acide 5-désoxy-5-dicarboxyméthyl-D-arabinonohydroxamique (5DCAH) est un inhibiteur moyen et stable de la PMI d’Escherichia Coli. Parmi les phosphoanalogues du R5P, les composés de type sulfate et sulfonate, respectivement, le 5-sulfate-D-ribose (5SR) et 5-désoxy-5-sulfonométhyl-D-ribose (5SMR) sont de bons inhibiteurs de trois RPI (la RPI d’épinard, la RPI d’Escherichia Coli et la RPI de Micobacterium tuberculosis). Seul le composé de type sulfonate est stable en milieu physiologique. Le phosphoanalogue de type malonate, le 5-désoxy-5-dicarboxyméthyl-D-ribose (5DCR) est un inhibiteur moyen de ces trois RPI. En revanche, les phosphoanalogues de type phosphorothioate et phosphonate, respectivement, le 5-désoxy-5-phosphorothioate-D-ribose (5PTR) et 5-désoxy-5-phosphonométhyl-D-ribose (5PMR) sont de mauvais inhibiteurs. Le phosphoanalogue de type phosphonate du 5PRA, le 5-désoxy-5-phosphonométhyl-D-ribonate (5PMRA) est un bon inhibiteur de la RPI de Micobacterium tuberculosis. De plus, ce composé est stable en milieu physiologique. Il est en revanche un mauvais inhibiteur de la RPI d’épinard et d’Escherichia Coli. Ces résultats sont particulièrement prometteurs puisque le 5PMRA est à ce jour le meilleur inhibiteur stable et spécifique de la RPI de Micobacterium tuberculosis. / Aldose-ketose isomerases are enzymes which catalyze the interconversion of an aldose and a ketose. We have studied three of them: phosphoribose isomerase (RPI), phosphomannose isomerase (PMI) and phosphoglucose isomerase (PGI). These enzymes play a major role in various metabolic pathways as glycolysis, neoglucogenesis, the pentoses phosphates pathways or the mannose metabolism. It has been shown to have a crucial role for the survival and development of several microorganisms responsible for diseases as the leishmaniose, the cystic fibrosis, the tuberculosis, the malaria or the insomnia. These enzymes are thus potential therapeutic targets. Consequently, strong inhibitors of these enzymes could provide efficient therapeutic tools against these deseases. The reactions catalyzed by these enzymes involve intermediaries of high energy (IHE) of 1,2-cis-enediol(ate) type. The synthesis of analogues of these intermediaries allowed to obtain in the laboratory, the best inhibitors known for these enzymes, the acid 5-phospho-D-arabononohydroxamique (5PAH, the best inhibitor of the PMI and PGI) and the 5-phospho-D-ribonate (5PRA, the best inhibitor of the RPI). However, these inhibitors possess a phosphate group which is easily hydrolysable in physiological environment, what makes them inactive in vivo. During this work of thesis, phosphoanalogues of the 5PAH, the 5-phospho-D-ribose (R5P, the substrate of the RPI) and of the 5PRA possessing a malonate, phosphonate, phosphorothiate, sulphate and sulfonate were obtained by multi-steps synthesis bringing in D-arabinose or D-ribose as starting product. The inhibitive properties of these compounds were then determined and their stability in physiological environment evaluated. The phosphoanalogue of the 5PAH of malonate type, the acid 5-desoxy-5-dicarboxyméthyl-D-arabinonohydroxamique (5DCAH) is a modest and stable inhibitor of the PMI of Escherichia Coli. Among the phosphoanalogues of the R5P, the compounds of sulphate and sulfonate types, respectively, the 5-sulfate-D-ribose (5SR) and 5-desoxy-sulfonomethyl-D-ribose (5SMR), are good inhibitors of three RPI (the RPI of spinach, the RPI of Escherichia Coli and the RPI of Micobacterium tuberculosis). Only the compound of sulfonate type is stable in physiological environment. The phosphoanalogue of malonate type, the 5-desoxy-5-dicarboxymethyl-D-ribose (5DCR) is a modest inhibitor of this three RPI. On the other hand, the phosphoanalogues of phosphorothioate and phosphonate types, respectively, the 5-desoxy-5-phosphorothioate-D-ribose (5PTR) and the 5-desoxy-5-phosphonomethyl-D-ribose (5PMR), are bad inhibitors. The phosphoanalogue of phosphonate type of the 5PRA, the 5-desoxy-5-phosphonomethyl-D-ribonate (5PMRA), is a good inhibitor of the RPI of Micobacterium tuberculosis. Furthermore, this compound is stable in physiological environment. It is on the other hand a bad inhibitor of the RPI of spinach and Escherichia Coli. These results are particularly promising because the 5PMRA is this day the best stable and specific inhibitor of the RPI of Micobacterium tuberculosis.

This thesis examines the cytochrom P450 (CYP) drug metabolizing enzyme inhibition and antimicrobial properties of 46 common food plants available in the Canadian Market and the inhibitory properties of 17 traditional Cree antidiabetic medicines on aldose reductase. Inhibitory activity profiles of CYP 3A4, 3A5, 3A7 and 2D6 were created for the 46 samples. The most active plants in the CYP inhibition assay were the spices, belonging to the Apiaceae and Lamiaceae. Similarly, the most active plants in the antimicrobial assay were also the Apiaceae and Lamiaceae. Swine lens homogenate was tested as a novel model for the aldose reductase inhibition assay. Several Cree plants selected for the aldose reductase study showed a high activity, primarily in samples which also contained high levels of phenolics. A positive correlation was observed between total phenolics content and aldose reductase inhibition r2=0.44, p=0.05. Crude extracts of Rhododendron groenlandicum exhibited inhibitory activities of 35.11 ± 0.16 %. The subfractionation and HPLC analysis of R. groenlandicum revealed high levels of phenolics compounds including, catechin, epicatechin, quercetin and quercetin glycosides. This study found that medicinal and food plants contain phytochemicals that may have both beneficial and detrimental biological effects. / Nous avons étudié dans cette thèse les capacités de 46 plantes comestibles, disponibles sur le marché canadien, à inhiber le cytochrome P450 (CYP), enzyme responsable du métabolisme des médicaments, les propriétés antimicrobiennes, et les propriétés inhibitrices de l'aldose réductase à partir de 17 médicaments antidiabétiques traditionnellement utilisés par les Cris. Les profils de l'activité inhibitrice du CYP 3A4, 3A5, 3A7 et 2D6 ont été réalisés pour les 46 plantes à l'étude. Les plantes les plus actives dans le test d'inhibition du CYP furent les épices, plantes appartenant aux familles des Apiaceae et Lamiaceae. De même, les plantes les plus actives dans le bioessai antimicrobien furent aussi les plantes de ces deux mêmes familles. Un homogénat de cristallin de porc a été utilisé comme modèle nouveau pour le test d'inhibition de l'aldose réductase. Plusieurs plantes, utilisées par la nation Cri, qui ont été sélectionnées pour l'étude ont montré une forte activité inhibitrice de l’aldose réductase, principalement dans les échantillons qui contenaient des teneurs élevées en composés phénoliques. Une corrélation positive a été observée entre la teneur totale en composés phénoliques et l'inhibition de l'aldose réductase (r2 = 0.44, p = 0.05). Des extraits bruts de Rhododendron groenlandicum ont montré des activités inhibitrices de 35.11 ± 0.16%. Le sous-fractionnement et l'analyse HPLC de R. groenlandicum ont aussi révélé des teneurs élevées des composés phénoliques, incluant la catéchine, l'épicatéchine, la quercétine et les glycosides de quercétine. Cette étude a montré que les plantes médicinales et alimentaires contiennent des composés phytochimiques qui peuvent avoir à la fois des effets biologiques bénéfique et préjudiciable.

This thesis examines the cytochrom P450 (CYP) drug metabolizing enzyme inhibition and antimicrobial properties of 46 common food plants available in the Canadian Market and the inhibitory properties of 17 traditional Cree antidiabetic medicines on aldose reductase. Inhibitory activity profiles of CYP 3A4, 3A5, 3A7 and 2D6 were created for the 46 samples. The most active plants in the CYP inhibition assay were the spices, belonging to the Apiaceae and Lamiaceae. Similarly, the most active plants in the antimicrobial assay were also the Apiaceae and Lamiaceae. Swine lens homogenate was tested as a novel model for the aldose reductase inhibition assay. Several Cree plants selected for the aldose reductase study showed a high activity, primarily in samples which also contained high levels of phenolics. A positive correlation was observed between total phenolics content and aldose reductase inhibition r2=0.44, p=0.05. Crude extracts of Rhododendron groenlandicum exhibited inhibitory activities of 35.11 ± 0.16 %. The subfractionation and HPLC analysis of R. groenlandicum revealed high levels of phenolics compounds including, catechin, epicatechin, quercetin and quercetin glycosides. This study found that medicinal and food plants contain phytochemicals that may have both beneficial and detrimental biological effects. / Nous avons étudié dans cette thèse les capacités de 46 plantes comestibles, disponibles sur le marché canadien, à inhiber le cytochrome P450 (CYP), enzyme responsable du métabolisme des médicaments, les propriétés antimicrobiennes, et les propriétés inhibitrices de l'aldose réductase à partir de 17 médicaments antidiabétiques traditionnellement utilisés par les Cris. Les profils de l'activité inhibitrice du CYP 3A4, 3A5, 3A7 et 2D6 ont été réalisés pour les 46 plantes à l'étude. Les plantes les plus actives dans le test d'inhibition du CYP furent les épices, plantes appartenant aux familles des Apiaceae et Lamiaceae. De même, les plantes les plus actives dans le bioessai antimicrobien furent aussi les plantes de ces deux mêmes familles. Un homogénat de cristallin de porc a été utilisé comme modèle nouveau pour le test d'inhibition de l'aldose réductase. Plusieurs plantes, utilisées par la nation Cri, qui ont été sélectionnées pour l'étude ont montré une forte activité inhibitrice de l’aldose réductase, principalement dans les échantillons qui contenaient des teneurs élevées en composés phénoliques. Une corrélation positive a été observée entre la teneur totale en composés phénoliques et l'inhibition de l'aldose réductase (r2 = 0.44, p = 0.05). Des extraits bruts de Rhododendron groenlandicum ont montré des activités inhibitrices de 35.11 ± 0.16%. Le sous-fractionnement et l'analyse HPLC de R. groenlandicum ont aussi révélé des teneurs élevées des composés phénoliques, incluant la catéchine, l'épicatéchine, la quercétine et les glycosides de quercétine. Cette étude a montré que les plantes médicinales et alimentaires contiennent des composés phytochimiques qui peuvent avoir à la fois des effets biologiques bénéfique et préjudiciable.

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This thesis examines the cytochrom P450 (CYP) drug metabolizing enzyme inhibition and antimicrobial properties of 46 common food plants available in the Canadian Market and the inhibitory properties of 17 traditional Cree antidiabetic medicines on aldose reductase. Inhibitory activity profiles of CYP 3A4, 3A5, 3A7 and 2D6 were created for the 46 samples. The most active plants in the CYP inhibition assay were the spices, belonging to the Apiaceae and Lamiaceae. Similarly, the most active plants in the antimicrobial assay were also the Apiaceae and Lamiaceae. Swine lens homogenate was tested as a novel model for the aldose reductase inhibition assay. Several Cree plants selected for the aldose reductase study showed a high activity, primarily in samples which also contained high levels of phenolics. A positive correlation was observed between total phenolics content and aldose reductase inhibition r2=0.44, p=0.05. Crude extracts of Rhododendron groenlandicum exhibited inhibitory activities of 35.11 ± 0.16 %. The subfractionation and HPLC analysis of R. groenlandicum revealed high levels of phenolics compounds including, catechin, epicatechin, quercetin and quercetin glycosides. This study found that medicinal and food plants contain phytochemicals that may have both beneficial and detrimental biological effects. / Nous avons étudié dans cette thèse les capacités de 46 plantes comestibles, disponibles sur le marché canadien, à inhiber le cytochrome P450 (CYP), enzyme responsable du métabolisme des médicaments, les propriétés antimicrobiennes, et les propriétés inhibitrices de l'aldose réductase à partir de 17 médicaments antidiabétiques traditionnellement utilisés par les Cris. Les profils de l'activité inhibitrice du CYP 3A4, 3A5, 3A7 et 2D6 ont été réalisés pour les 46 plantes à l'étude. Les plantes les plus actives dans le test d'inhibition du CYP furent les épices, plantes appartenant aux familles des Apiaceae et Lamiaceae. De même, les plantes les plus actives dans le bioessai antimicrobien furent aussi les plantes de ces deux mêmes familles. Un homogénat de cristallin de porc a été utilisé comme modèle nouveau pour le test d'inhibition de l'aldose réductase. Plusieurs plantes, utilisées par la nation Cri, qui ont été sélectionnées pour l'étude ont montré une forte activité inhibitrice de l’aldose réductase, principalement dans les échantillons qui contenaient des teneurs élevées en composés phénoliques. Une corrélation positive a été observée entre la teneur totale en composés phénoliques et l'inhibition de l'aldose réductase (r2 = 0.44, p = 0.05). Des extraits bruts de Rhododendron groenlandicum ont montré des activités inhibitrices de 35.11 ± 0.16%. Le sous-fractionnement et l'analyse HPLC de R. groenlandicum ont aussi révélé des teneurs élevées des composés phénoliques, incluant la catéchine, l'épicatéchine, la quercétine et les glycosides de quercétine. Cette étude a montré que les plantes médicinales et alimentaires contiennent des composés phytochimiques qui peuvent avoir à la fois des effets biologiques bénéfique et préjudiciable.

This thesis examines the cytochrom P450 (CYP) drug metabolizing enzyme inhibition and antimicrobial properties of 46 common food plants available in the Canadian Market and the inhibitory properties of 17 traditional Cree antidiabetic medicines on aldose reductase. Inhibitory activity profiles of CYP 3A4, 3A5, 3A7 and 2D6 were created for the 46 samples. The most active plants in the CYP inhibition assay were the spices, belonging to the Apiaceae and Lamiaceae. Similarly, the most active plants in the antimicrobial assay were also the Apiaceae and Lamiaceae. Swine lens homogenate was tested as a novel model for the aldose reductase inhibition assay. Several Cree plants selected for the aldose reductase study showed a high activity, primarily in samples which also contained high levels of phenolics. A positive correlation was observed between total phenolics content and aldose reductase inhibition r2=0.44, p=0.05. Crude extracts of Rhododendron groenlandicum exhibited inhibitory activities of 35.11 ± 0.16 %. The subfractionation and HPLC analysis of R. groenlandicum revealed high levels of phenolics compounds including, catechin, epicatechin, quercetin and quercetin glycosides. This study found that medicinal and food plants contain phytochemicals that may have both beneficial and detrimental biological effects. / Nous avons étudié dans cette thèse les capacités de 46 plantes comestibles, disponibles sur le marché canadien, à inhiber le cytochrome P450 (CYP), enzyme responsable du métabolisme des médicaments, les propriétés antimicrobiennes, et les propriétés inhibitrices de l'aldose réductase à partir de 17 médicaments antidiabétiques traditionnellement utilisés par les Cris. Les profils de l'activité inhibitrice du CYP 3A4, 3A5, 3A7 et 2D6 ont été réalisés pour les 46 plantes à l'étude. Les plantes les plus actives dans le test d'inhibition du CYP furent les épices, plantes appartenant aux familles des Apiaceae et Lamiaceae. De même, les plantes les plus actives dans le bioessai antimicrobien furent aussi les plantes de ces deux mêmes familles. Un homogénat de cristallin de porc a été utilisé comme modèle nouveau pour le test d'inhibition de l'aldose réductase. Plusieurs plantes, utilisées par la nation Cri, qui ont été sélectionnées pour l'étude ont montré une forte activité inhibitrice de l’aldose réductase, principalement dans les échantillons qui contenaient des teneurs élevées en composés phénoliques. Une corrélation positive a été observée entre la teneur totale en composés phénoliques et l'inhibition de l'aldose réductase (r2 = 0.44, p = 0.05). Des extraits bruts de Rhododendron groenlandicum ont montré des activités inhibitrices de 35.11 ± 0.16%. Le sous-fractionnement et l'analyse HPLC de R. groenlandicum ont aussi révélé des teneurs élevées des composés phénoliques, incluant la catéchine, l'épicatéchine, la quercétine et les glycosides de quercétine. Cette étude a montré que les plantes médicinales et alimentaires contiennent des composés phytochimiques qui peuvent avoir à la fois des effets biologiques bénéfique et préjudiciable.