Tesis para optar al Grado de Magíster en Ciencias Animales y Veterinarias mención Patología Animal / Niveles elevados de aldosterona causan hipertensión arterial y un estado inflamatorio moderado en tejido renal y cardiovascular. La evidencia clínica y experimental ha demostrado que el bloqueo del receptor de aldosterona/mineralocorticoides (MR) reduce la inflamación tisular y la producción de diferentes citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, el perfil y la temporalidad de los fenómenos inflamatorios asociados a la activación del MR son poco conocidos. Estudios recientes han identificado una nueva vía inflamatoria, la vía IL-23/IL-17, que participa en el daño autoinmune en enfermedades inflamatorias del sistema digestivo y el sistema nervioso central. Además, estudios en modelos experimentales de autoinmunidad e hipertensión arterial indican que el desarrollo de inflamación se podría asociar a la disminución de la función de linfocitos reguladores (TregFoxP3+). En este trabajo estudiamos si la activación del MR mediante el tratamiento con deoxicorticosterona acetato y una dieta rica en sal (DOCA-sal) causa la activación del eje IL-23/IL-17 y/o modifica linfocitos Treg, en células mononucleares sanguíneas, bazo, corazón y en tejido renal. En una primera serie de experimentos evaluamos la cinética de activación de la vía IL-23/IL17 y el efecto de la activación y bloqueo del MR sobre esta vía inflamatoria. Estudiamos tres grupos de ratas uninefrectomizadas a 4, 8, 16 y 28 días, con los siguientes tratamientos: 1) Vehículo, 2) DOCA (0,5 mg/0,1kg) + 1% NaCl en la bebida (DOCA-sal), y 3) DOCA-sal + espironolactona (50 mg/kg/día). En una segunda serie experimental evaluamos si la activación de la vía IL-17/IL-23 era secundaria a la hipertensión (efecto hemodinámico) y/o la activación del MR, suministrando terapia antihipertensiva (triterapia) a los animales que recibían tratamiento DOCA-sal. Analizamos cuatro grupos experimentales 1) Vehículo, 2) DOCA-sal, 3) DOCA-sal+Triterapia antihipertensiva (Tri; Hidroclorotiazida 4 mg/kg/día, Reserpina 0,32 mg/kg./día, Hidralazina 6,5 mg/kg/día). En ambas series experimentales realizamos estudios fisiológicos, bioquímicos, de biología molecular, e histológicos para evaluar el desarrollo de hipertensión arterial, daño tisular y su correlación con la activación de la vía IL-23/IL-17. Al cuarto día de tratamiento DOCA-sal, se evidenció hipertensión arterial sistólica (159±8,3 mm Hg vs Vehículo 116±7,1 mm Hg, p<0,001), seguido al octavo día por un aumento de los ARNm de IL-17, TGF-β1 y RORγt (un factor de transcripción que determina la diferenciación Th17) en células mononucleares sanguíneas. Observamos efectos similares en el bazo de ratas DOCA-sal. Posteriormente, al día 16 de tratamiento, aumentó la abundancia renal y cardíaca de los ARNm de citoquinas que favorecen la polarización Th17 (IL-23 e IL-1β), coincidente con la expresión proteica de IL-17 y el infiltrado de linfocitos T CD4+/IL-17A+. El tratamiento con espironolactona previno el desarrollo de hipertensión arterial en animales tratados con DOCA-sal (117±8 mm Hg vs grupo DOCA-sal, p<0,001), el aumento en la expresión del ARNm de citoquinas pertenecientes al eje IL-23/IL-17 y la infiltración tisular por células T CD4+/IL-17A+en tejido renal. Además, espironolactona incrementó a los 8 días la abundancia del ARNm Foxp3. Al suministrar la triterapia antihipertensiva a ratas DOCA-sal observamos aunque este tratamiento previno efectivamente la hipertensión arterial, no bloqueó la polarización Th17. En base a los resultados obtenidos, se concluye que el proceso inflamatorio inducido por el tratamiento DOCA-sal implica la activación del eje inflamatorio Th17, tanto en células mononucleares sanguíneas como en tejido renal y cardiaco. La activación Th17 es prevenida por antagonista del MR espironolactona y no por el tratamiento anti-hipertensivo. Estos resultados indican que la activación del MR es necesaria para la polarización Th17 que caracteriza la hipertensión DOCA-sal y sugieren que el tratamiento con antagonistas farmacológicos del MR podría ser utilizado en clínica como una estrategia anti-inflamatoria en el tratamiento de la hipertensión arterial / High levels of aldosterone cause hypertension and moderate inflammatory state in renal and cardiovascular tissue. Clinical and experimental evidence has demonstrated that blocking aldosterone receptor (mineralocorticoid receptor, MR) reduces tissue inflammation and the production of several pro-inflammatory cytokines. However, the profile and timing of the inflammatory phenomena associated with MR activation are poorly understood. Recent studies have identified a new inflammatory axis, the IL-23/IL-17 pathway, which is involved in autoimmune damage in inflammatory diseases of the digestive system and the central nervous system. Furthermore, studies in experimental models of autoimmunity and hypertension indicate that the development of inflammation could be associated with reduced regulatory T lymphocytes (TregFoxP3+). We studied whether the activation of the MR by the treatment with deoxycorticosterone acetate plus high salt diet (DOCA-salt) causes the activation of the IL-23/IL-17 and/or modifies Treg in blood mononuclear cells, spleen, cardiac and renal tissue. In a first set of experiments, we evaluated the kinetics of IL-23/IL17 pathway activation, and the activation and effect of pharmacological blockade of the MR on IL-23/IL-17 pathway. We studied three groups of uninephrectomized rats at 4, 8, 16 and 28 days: 1) vehicle, 2) DOCA (0.5 mg/kg 0.1) + 0.9% NaCl in the beverage (DOCA-salt) and 3) DOCA-salt+spironolactone (50 mg/kg/day). In a second set of experiments, we evaluated whether IL-23/ IL-17 pathway activation is secondary to hypertension (hemodynamic effect) and/or activation of MR. We analyzed three experimental groups: 1) vehicle, 2) DOCA / salt, 3) DOCA-salt + antihypertensive tripletherapy (Tri; 4mg/kg/day Hydrochlorothiazide, Reserpine 0.32 mg/kg/day, Hydralazine 6.5 mg/kg/day). In both sets of experiments we evaluated the development of hypertension, tissue damage and its correlation with IL-23/IL-17 pathway activation. On the fourth day of DOCA-salt treatment, the rats the evidenced systolic hypertension (159 ± 8.3 mm Hg vs vehicle 116 ± 7.1 mm Hg, p < 0.001). At the eighth day, we observed an increase of IL-17, TGF-β1 and RORγt mRNAs in blood mononuclear cells. Similar results were observed in spleen samples from DOCA-salt rats. At day 16 of treatment, we observed increased abundance of renal and cardiac cytokines mRNAs that favors Th17 polarization (IL-23 and IL- 1β), that was coincident with increased expression of IL-17A protein and the appearance of CD4+ / IL-17A+ cell infiltrate. The treatment with spironolactone prevented the development of hypertension (117 ± 8 mm Hg vs group DOCAsalt, p < 0.001), the increase of cytokines transcripts and the cell infiltration. Furthermore, at 8 days of treatment, spironolactone increased the abundance of Foxp3 mRNA. The treatment of the DOCA-salt rats with antihypertensive therapy did not prevented the up regulation of IL-23/IL-17 pathway, although the Tri effectively prevented hypertension. Based on these results, it is concluded that the inflammatory process induced by DOCA-salt involves the activation of IL-23/IL-17 inflammatory axis in blood mononuclear cells, spleen, kidney and heart tissue. IL23/IL17 activation is depended on the MR activation and independent of hypertension. These results indicate that activation of the MR is required for the Th17 polarization caused by DOCA-salt treatment, and suggests the pharmacological treatment with MR antagonists (spironolactone, eplerenone) may be used clinically as an anti-inflammatory approach in the treatment of hypertension

Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2014-07-01T19:02:53Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_EstudoVitroEfeito.pdf: 1703181 bytes, checksum: 2e6ab3e103e2113edb400a3e1d412b45 (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2014-07-01T19:04:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_EstudoVitroEfeito.pdf: 1703181 bytes, checksum: 2e6ab3e103e2113edb400a3e1d412b45 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-07-01T19:04:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_EstudoVitroEfeito.pdf: 1703181 bytes, checksum: 2e6ab3e103e2113edb400a3e1d412b45 (MD5) Previous issue date: 2013 / Antagonistas de receptores mineralocorticoides (MR) da aldosterona (espironolactona e eplerenona) possuem efeitos benéficos no tratamento de pacientes com doenças cardíacas. Porém, muitas dessas respostas se mostraram independentes do antagonismo de MR. Nosso objetivo foi estudar os mecanismos de ação dessas drogas que levam às respostas cardioprotetoras e avaliar comparativamente seus efeitos in vitro. Os ensaios foram realizados em culturas primárias de células cardíacas de ratos neonatos. Avaliamos o efeito proliferativo da espironolactona e eplerenona em cardiomiócitos e fibroblastos, na presença e na ausência de mifepristona e aldosterona, para avaliar o efeito per se dessas drogas. Espironolactona e eplerenona promoveram proliferação em cardiomiócitos, mesmo na ausência de aldosterona. Porém, em fibroblastos, somente espironolactona apresentou efeito anti-proliferativo e reverteu o efeito mitogênico da aldosterona, enquanto a eplerenona somente reverteu o efeito da aldosterona. Para elucidar as vias bioquímicas evocadas por essas drogas nos focamos na análise dos segundos mensageiros Ca2+, AMPc e GMPc e na atividade de PKC e ERK1/2, devido à importância dessas vias no processo cardioprotetor. Espironolactona é capaz de aumentar os níveis de Ca+2, AMPc, GMPc e atividade de ERK 1/2, e reverte a ação de aldosterona na atividade de PKC e ERK1/2. Eplerenona aumenta apenas os níveis de Ca+2, GMPc e atividade de ERK1/2, e também reverte a ação de aldosterona na atividade de PKC e ERK1/2. Nossos dados sobre segundos mensageiros apoiam o fato que, além da aldosterona, a espironolactona e a eplerenona também apresentam respostas rápidas, independente de MR, como aumento de AMPc, Ca2+ e GMPc pela espironolactona e Ca2+ e GMPc pela eplerenona. As diferenças encontradas entre a ação dessas drogas apontam para uma cardioproteção mais consistente promovida pela espironolactona, porém esses efeitos ainda precisam ser testados clinicamente. ______________________________________________________________________________ / ABSTRACT: Mineralocorticoid receptor (MR) antagonists of aldosterone (spironolactone and eplerenone) have beneficial effects in the treatment of patients with heart disease. However, most of these responses are independent of MR antagonistic pathway. Our objective was to study the mechanisms of action of these drugs that lead to cardioprotection and further compare their effects in vitro. Assays were performed in primary cultures of neonatal rat cardiac cells. We assessed the proliferative effects of spironolactone and eplerenone cardiomyocytes and fibroblasts in the presence and absence of mifepristone and aldosterone in order to evaluate the effect of these drugs per se. Spironolactone and eplerenone promoted cardiomyocyte proliferation, even in the absence of aldosterone. However, in fibroblasts, spironolactone alone showed anti-proliferative effect and reversed the mitogenic effect of aldosterone. While only eplerenone reversed the effect of aldosterone. To elucidate the biochemical pathways evoked by these drugs we focused on the analysis of second messengers, Ca2+, cAMP e cGMP and activity of PKC and ERK1/2 because of their importance in the process cardioprotective pathways. We observed that spironolactone is able to increase the levels of Ca2+, cAMP, cGMP and activity of ERK1/2, and reverse the action of aldosterone on the activity of PKC and ERK1/2. Eplerenone showed increases levels of Ca2+, cGMP and activity of ERK1/2, and also reversed the action of aldosterone on the activity of PKC and ERK1/2. Our second messengers data support the fact that in addition to aldosterone, spironolactone and eplerenone also feature fast response, independent of MR, as show by increased cAMP, cGMP and Ca2+ by spironolactone and eplerenone by Ca2+ and cGMP. The differences found between the action of these drugs show a more consistent cardioprotection promoted by spironolactone, but these effects have yet to be tested clinically.

Orientador: Heitor Moreno Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T13:57:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lacchini_Riccardo_M.pdf: 3791091 bytes, checksum: 8936fbea9ef58bfd48f550316c33f122 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Introdução: Hipertensão Refratária se caracteriza por quadro de hipertensão concomitante ao uso de 3 classes diferentes de anti-hipertensivos, sendo, pelo menos um destes, diurético. Existem fatores genéticos que influenciam mecanismos de controle da pressão arterial, podendo ter papel importante na hipertensão refratária. O sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona desempenha um papel central na gênese da hipertensão. Isto torna interessante o estudo das influências genéticas sobre sistemas envolvidos com a produção e transporte da aldosterona. Este trabalho apresenta o estudo de um polimorfismo na região promotora do gene CYP11b2 (troca de timina por citosina na posição -344 do gene), que codifica a aldosterona sintase, enzima responsável pelo último passo na síntese de aldosterona pelas glândulas supra-renais. Secundariamente, o trabalho apresenta o estudo de um polimorfismo no exon 26 do gene da p-glicoproteína (troca de citosina por timina na posição 3435 do gene). Esta proteína está envolvida com resistência a diversos medicamentos na terapêutica (o gene é chamado Muliple Drug Resistance-1, MDR-1), e recentemente foi associada a alterações na excreção e captação tecidual de aldosterona. Objetivos: O estudo visa determinar se existe associação entre o alelo T do polimorfismo -344C/T no gene CYP11b2 e a resistência ao tratamento anti-hipertensivo. Secundariamente, é avaliada, de maneira preliminar, a participação do alelo C do gene MDR-1 no fenótipo de hipertensão refratária. Materiais e Métodos: Foram avaliados 340 indivíduos, dos quais 88 eram portadores de HAR que preencheram os requisitos de inclusão no estudo, 142 indivíduos eram hipertensos moderados e responsivos a tratamento farmacológico (HT). Os demais indivíduos (n = 110) constituíram o grupo controle. Foram coletadas amostras de sangue para exames laboratoriais (dentre eles, quantificação de aldosterona, cortisol, renina) e extração de DNA. Foi medida a espessura da íntima média de carótida (EIM) dos pacientes através de ultra-som. Foi estimada a Velocidade de Onda de Pulso carótida-femural (VOP) dos pacientes. O DNA foi extraído pelo método de Salting Out. O polimorfismo do gene CYP11b2 foi genotipado por PCR(Polymerase Chain Reaction) seguido por digestão enzimática com a enzima Hae-III. O polimorfismo do gene MDR-1 foigenotipado através de PCR alelo específico. Resultados: Foi encontrada associação do alelo T do gene CYP11b2 com Hipertensão (p<0,05), porém não houve diferença entre os grupos hipertensos responsivos e hipertensos resistentes. Não houve diferença estatística nas concentrações plasmáticas de aldosterona, cortisol e renina; EIM e VOP nos grupos de alelos C e T. Não foi encontrada relação entre a distribuição alélica do gene MDR-1 e hipertensão tratada ou resistente. Foi detectada associação significativa entre alelo C do gene MDR-1 e pressão arterial diastólica (PAD) aumentada em hipertensos refratários. Conclusões: há associação entre o alelo T do gene CYP11b2 e hipertensão, mas não há associação com resistência farmacológica aos anti-hipertensivos. Não houve influência do alelo T sobre parâmetros clínicos e de remodelamento vascular. O alelo C do gene MDR-1 parece estar associado a uma maior PAD no grupo de hipertensos refratários. / Abstract: Introduction: Resistant hypertension is characterized by elevated blood pressure concurrent with the use of 3 different anti-hypertensive drugs, being one of them a diuretic. There are genetic factors that interfere in the arterial pressure control system and may have a significant role in resistant hypertension. Renin-Angiotensin-Aldosterone System plays a major role in hypertension genesis, therefore the systems that control the production and transport of aldosterone are interesting targets for genetic association studies. This work presents the study of a polymorphism (-344 C/T) in CYP11b2 gene. This gene translates aldosterone synthase, an enzyme responsible for endogenous synthesis of aldosterone on adrenal glands. A secondary study on a polymorphism (3435C/T) in MDR-1 gene was performed. This gene translates p-glicoprotein, an efflux-pump related to several drug resistance phenotypes. Recently it was reported that tissue uptake and excretion of aldosterone is mediated by p-glicoprotein. Objectives: The study aims to evaluate the association between allele T of CYP11b2 and resistance to anti-hypertension treatment. As a second objective it has been performed an initial evaluation of the influence of C allele of MDR-1 on resistant hypertension phenotype. Materials and Methods: In this study, 340 subjects were evaluated: 88 patients presented Refractory Arterial Hypertension (RAH), 142 were responsive to anti-hypertension treatment (RT), and the remaining was the control group (n=110). Blood samples were collected for laboratory examinations (plasmatic aldosterone, cortisol, renin) and DNA extraction. It was examined the carotid intima-media thickness (IMT) using ultra-sound, and carotid-femoral pulse wave velocity (PWV). DNA was extracted using the salting out method. CYP11b2 genotyping was performed through restriction fragment length polymorphism (polymerase chain reaction (PCR) followed by endonuclease digestion). PCR products were digested with Hae III enzyme. MDR-1 genotyping was performed through allele specific PCR. Results: It was found association between allele T of CYP11b2 and hypertension (p<0,005), but no difference has been detected between RT and RAH groups. No statistical difference was detected in plasmatic aldosterone, cortisol and renin concentrations, neither in PWV nor in IMT when compared C and T allele groups. It was found no relationship between alleleC of MDR-1 and hypertension, treated or resistant, although there was a significant association between allele C of this gene and elevated diastolic blood pressure in the RAH group. Conclusions: There is association between allele T of CYP11b2 gene and hypertension, but there is no relationship with pharmacological resistance to antihypertensive treatment. No influence was detected of allele T regarding clinical parameters or remodeling indicators. Allele C of MDR-1 gene seems to be associated with an elevated diastolic blood pressure in resistant hypertensive subjects. / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Junior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T00:33:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Girioli_SamiraUbaid_D.pdf: 2811337 bytes, checksum: bc9374b0216cba3ee57f1b107392c0e0 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Segundo o VII JNC e V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, a hipertensão arterial resistente (HAR) é definida como sendo a elevação persistente dos níveis pressóricos (= 140/90 mmHg) a despeito de tratamento farmacológico tríplice, pleno, incluindo diuréticos, em pacientes com boa adesão e sem causas secundárias de hipertensão arterial ou pseudo-hipertensão. O excesso ou escape de aldosterona pode ocorrer após tratamento crônico com IECA, BRA ou diuréticos tiazídicos, comumente utilizados nestes pacientes ou por hiperaldosteronismo primário não diagnosticado. A espironolactona tem sido apontada como fármaco indispensável no tratamento de HAR por melhorar os níveis pressóricos, mas pouco se sabe sobre a pressão arterial (PA), função endotelial e remodelamento cardiovascular avaliados simultaneamente após sua utilização. O objetivo deste estudo foi avaliar a pressão arterial, a função endotelial, o remodelamento cardiovascular e a função diastólica em hipertensos refratários antes e após a utilização de antagonista de aldosterona, espironolactona, em associação ao tratamento anti-hipertensivo otimizado e individualizado em centro de referência em HAR por 6 meses. Após triagem e adesão rigorosa, 71 pacientes encaminhados ao nosso serviço como hipertensos resistentes foram seqüencialmente incluídos no estudo, após avaliação e caracterização como hipertensos resistentes (HAR, n=39) ou hipertensos controlados (HAC, n=32). O grupo controle foi constituído por pacientes normotensos (CONT, n=37). Anti-hipertensivos eram fornecidos integralmente. Ecocardiograma, Teste de vasodilatação mediada pelo fluxo (VMF), espessura íntima-média de carótidas (IMT), dosagens bioquímicas de concentrações de renina e aldosterona plasmáticas, sódio e potássio séricos e urinários foram realizados na fase inicial (pré-espiro), seguida por associação de espironolactona 25mg/dia ao tratamento anti-hipertensivo por 6 meses (apenas para os grupos HAR e HAC) . Subsequentemente, estes parâmetros foram reavaliados (fase pós-espiro). Após 6 meses de espironolactona, os grupos HAR e HAC apresentaram redução da PA (p<0,001 para PAS e PAD). O grupo HAR apresentou melhora da função endotelial dependente (p<0,001) e independente do endotélio (p=0,007). Os grupos HAR e HAC apresentaram melhora da hipertrofia ventricular esquerda p<0,001) e melhora da função diastólica (índice Kappa HAR: 0,219 e índice Kappa HAC: 0,392) em 7,69% e 15,62%, respectivamente. Os grupos HAR e HAC apresentaram elevação da aldosterona plasmática (p<0,05). A otimização do tratamento da HAR com a associação de espironolactona em pequenas doses, reduz PA, melhora função endotelial, melhora hipertrofia ventricular esquerda e função diastólica a despeito da presença de excesso ou "escape" de aldosterona. / Abstract: According to JOINT VII and V Brazilian Guidelines of Hypertension, resistant hypertension (RH) is defined, as a persistent elevation of blood pressure (= 140/90 mmHg) despite the use of a triple drug regimen at maximal doses including a diuretic, in patients with good compliance and without secondary causes of hypertension or pseudo-hypertension. Aldosterone excess or "escape" can occur after chronic treatment with ACEI, ARB or thiazide-type diuretics, commonly used by these patients or in undiagnosed primary aldosteronism. Spironolactone is thought to be an essential drug in RH treatment because it improves blood pressure, but there are few available data about blood pressure, endothelial function and cardiovascular remodeling evaluated simultaneously with its use. The aim of this study was to assess blood pressure, endothelial function, cardiovascular remodeling and diastolic function in resistant hypertensive patients before and after the use of an aldosterone antagonist, spironolactone, for a six-month period in association with individualized and optimized antihypertensive treatment in a RH reference clinic. After confirming compliance to treatment, 71 hypertensive patients attending our service were included in the study as resistant hypertensive (RH, n = 39) or controlled hypertensive (CH, n = 32) patients. The control group was formed of normotensive patients (CONT, n = 37). All antihypertensive drugs were supplied. Echocardiography, flow-mediated vasodilation, carotid intima-media wall thickness, plasma renin and aldosterone concentrations, plasma and urinary sodium and potassium concentrations were measured at baseline (pre-spironolactone phase), followed by an association of 25 mg/d spironolactone with existing antihypertensive drugs for 6 months (only to RH and CH groups). Subsequently these parameters were reassessed (post-spironolactone phase). After 6 months of spironolactone, the RH and CH groups presented with a reduction in blood pressure (p<0.001 for both systolic and diastolic blood pressures). The RH group had improved endothelial function, both endothelium-dependent (p<0.001) and independent (p = 0.007). RH and CH groups presented with improved left ventricular hypertrophy (p<0.001) and diastolic function (Kappa index RH: 0.219 and Kappa index CH: 0.392) in 7.69% and 15.62%, respectively. There were increases in aldosterone concentrations for RH and CH groups (p< 0.05). Optimized RH treatment with low doses of spironolactone reduces blood pressure and improves endothelial function, left ventricular hypertrophy and diastolic function despite of aldosterone excess or "escape". / Doutorado / Doutor em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Junior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T16:28:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Martins_LuizClaudio_D.pdf: 1037559 bytes, checksum: 4d9767531662913714e7c20456c8e484 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Introdução Hipertensão resistente é definida como a pressão arterial que permanece acima da meta pressórica, apesar do uso de 3 classes de antihipertensivos sendo um deles um diurético. Recentes diretrizes da American Heart Association (AHA-2008) consideraram também hipertensos resistentes os pacientes que usam 4 ou mais classes e possuem suas pressões controladas. No entanto, é desconhecido se as repercussões cardíacas e vasculares nos pacientes hipertensos resistentes não controlados (HARNC) e controlados (HARC) são semelhantes e qual a influência do envelhecimento sobre esses subgrupos de hipertensos resistentes (HAR). Objetivo Comparar as repercussões cardíacas e vasculares nos HARNC e HARC e avaliar a influência do envelhecimento nesses subgrupos. Métodos Após a triagem e adesão rigorosa, noventa pacientes foram separados em HARNC (n=47) e HARC (n=43). Pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), pressão de pulso (PP), velocidade de onda de pulso (VOP), índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE), índice de massa corpórea (IMC), concentração plasmática de aldosterona (CPA) e atividade renina plasmática (ARP) foram avaliados. Realizaram-se testes estatísticos paramétricos e não paramétricos e regressão linear multivariada (RLM) e univariada (RLU). Resultados A PAS, PAD, PP, VOP, IMVE, IMC e CPA foram maiores nos HARNC (PAS=170/150/204 mmHg; PAD=100/88/130 mmHg; PP=69/40/91 mmHg; VOP=10.9/8/15.3 m/s; IMVE=179±49.2 g/m2; IMC=32±2.1 Kg/m2 e CPA=24.4±3.2 ng/dL), comparados com os HARC (PAS=143/130/163 mmHg; PAD=90/70/116 mmHg; PP=54.5/30/75 mmHg; VOP=9.5/6.8/11.3 m/s; IMVE=140.3±30.1 g/m2; IMC=28.3±1.5 Kg/m2 e CPA=19.7±2.6 ng/dL)(p<0.001). A ARP foi maior nos HARC (ARP=4.3±1.2 ng/mL/h) comparado com os HARNC (ARP=1.08±0.32 ng/mL/h)(p<0.001). A RLM mostrou que a VOP foi significativamente dependente da idade em ambos os grupos, porém a influência do envelhecimento foi mais importante nos HARNC. A RLU mostrou que a CPA se correlaciona com a VOP somente nos HAR com mais de 60 anos. Conclusões Duas características estruturais cardiovasculares não foram semelhantes nos dois grupos estudados: a hipertrofia do ventrículo esquerdo e a rigidez arterial foram maiores nos HARNC. A influência do envelhecimento foi mais significativa neste último grupo. Além disso, a CPA e o IMC foram também maiores nos HARNC. Em seu conjunto, estes dados destacam a importância da aldosterona, envelhecimento e obesidade na patogênese da hipertensão arterial resistente controlada e não controlada. / Abstract: Introduction Resistant hypertension (RH) is defined as blood pressure that remains above goal in spite of the concurrent use of three antihypertensive agents of different classes. Ideally, one of the three agents should be a diuretic and all agents should be prescribed at optimal dose amounts. Recent American Heart Association guidelines include patients who are well controlled but are also considered as having resistant hypertension if they require four or more medications. However, we do not know if both "uncontrolled" (UCRH) and "controlled" CRH) resistant hypertension patients have a similar impact on the cardiac and vascular structure and function, and how the aging influence these groups. Methods After confirming compliance to treatment, 90 patients were divided in two subgroups: UCRH (n=47) and CRH (n= 43) patients. Office blood pressure (BP), pulse wave velocity (PWV), left ventricular mass index (LVMI), body mass index (BMI), plasma aldosterone concentration (PAC) and plasma renin activity (PRA) were evaluated. Parametric and nonparametric statistical tests and multivariate and univariated linear regression analysis were performed. Objective The aim of this study was to identify patient characteristics that distinguish individuals with CRH from individuals with UCRH, We especially wanted to compare the effects of aging, RAAS activation, and vascular stiffness on lack of BP control. Results Office systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), Pulse Pressure (PP), PWV, LVMI, PAC and PRA were higher in UCRH (SBP=170/150/204mmHg; DBP=100/88/130mmHg; PP=69/40/91mmHg, PWV=10.9/8/15.3m/s; LVMI=179±49.2g/m2; BMI=32±2.1Kg/m2; PAC=24.4±3.2ng/dL) than in CRH group (SBP=143/130/163mmHg; DBP=90/70/116mmHg; PWV=9.5/6.8/11.3 m/s; LVMI=140.3±30.1g/m2; BMI=28.3±1.5Kg/m2 and PAC=19.7±2.6 ng/dL) (p<0.001). PRA was higher in CRH (PRA=4.3±1.2ng/mL/h) than in UCRH (PRA=1.08±0.32ng/mL/h)(p<0.001). Multivariate linear regression analysis of variables in function of age indicated that the PWV was significantly dependent of age in both UCRH and CRH patients; moreover, the influence of aging was more important in the former group. Univariate linear regression analysis showed that PAC correlates with PWV only in RH subjects over than 60 years old. Conclusions Clearly, at least two cardiovascular structural characteristics were not similar in the two studied groups: LV hypertrophy and arterial stiffness were more prominent in UCRH individuals and the influence of aging was more important in this group. Also, PAC and BMI were higher elevated in the UCRH group; taken together these results reinforce the concept that links obesity and RH through the hyperaldosteronism, and the important role of aldosterone in the pathogenesis of the metabolic syndrome and controlled and uncontrolled resistant hypertension. / Doutorado / Doutor em Farmacologia

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / La calcificación arterial es un importante factor de riesgo asociado a morbilidad y mortalidad cardiovascular. La arterioesclerosis o esclerosis de Mönckeberg es un tipo de calcificación que involucra específicamente a la túnica media arterial, aumentando la rigidez de vasos de distinto calibre. Una situación clínica en que se observa un desarrollo rápido y agresivo de complicaciones cardiovasculares es la insuficiencia renal crónica, donde existe una alteración del metabolismo fosfo-cálcico y la presencia de hiperaldosteronismo, lo que contribuiría a la calcificación arterial y daño cardiovascular. Estudios recientes indican que la arterioesclerosis ocurre mediante la captación activa de fosfato por el tejido vascular, mediada por un cotransportador de fosfato dependiente de sodio (NaPi), que utiliza el fosfato como sustrato para la formación de cristales de hidroxiapatita. NaPi-III es el mediador de la captación de fosfato en los tejidos cardiovasculares, en los que se expresan dos isoformas: Pit-1 y Pit-2. Al aumentar la captación de fosfato, las células de músculo liso de la pared arterial sufren un cambio fenotípico, activando un programa de diferenciación de tipo osteocondrogénica. En el presente trabajo se estudió el efecto de aldosterona sobre la actividad y expresión del cotransportador sodio-fosfato NaPi-III y la diferenciación osteocondrogénica en el tejido arterial. Ratas macho fueron sometidas a nefrectomía 5/6 y divididas en 3 grupos: SHAM (control), NPX (nefrectomía 5/6) y NPXspi (NPX más tratamiento con espironolactona, un antagonista del receptor de aldosterona, 15 mg/Kg/día). Se extrajeron aortas de ratas sanas, las que fueron incubadas durante 18 a 24 horas con aldosterona y/o espironolactona, obteniendo los siguientes grupos experimentales: CONTROL (vehículo), ALDO (aldosterona 10-9 a 10-7 M), SPI (espironolactona 5*10-6 M) y ALDO+SPI (aldosterona 10-7 M más espironolactona 5*10-6 M). La actividad de NaPi-III en anillos aórticos fue evaluada mediante captación de 32P sensible a arseniato de sodio (10 mM) o ácido fosfonofórmico (1 mM). Las ratas urémicas presentaron un significativo aumento en la actividad NaPi (SHAM: 196±8; NPX: 437±128 cpm/mg tejido húmedo/10 min; P < 0,05 vs SHAM). Espironolactona previno el aumento de la actividad NaPi (NPXspi: 173±38 cpm/mg tejido húmedo/10 min). Se realizaron western blot con un anticuerpo específico para Pit-1 en los grupos de ratas, observándose un aumento significativo en la expresión de esta proteína en el grupo NPX, comparado con SHAM y NPXspi (SHAM: 1,334+0,139; NPX: 2,205+0,337; NPXspi: 1,027+0,328 unidades arbitrarias (u.a.); P < 0,05 NPX vs SHAM y NPXspi). La actividad NaPi también aumentó significativamente en los explantes 8 del grupo ALDO (10-7 M) respecto al CONTROL (CONTROL: 242±30; ALDO: 868±67 cpm/mg tejido húmedo/10 min; P < 0,01). Mediante western blot se demostró que los explantes arteriales presentaron un aumento dosis dependiente de Pit-1 frente a concentraciones crecientes de aldosterona (CONTROL: 1; ALDO 10-9 M: 1,228±0,197; ALDO 10-8 M: 1,653±0,299; ALDO 10-7 M: 2,051±0,440 u.a.; obteniéndose una diferencia significativa en los dos últimos grupos con respecto al CONTROL, P < 0,05) como también se observó la inhibición del efecto positivo de aldosterona sobre Pit-1, a través de espironolactona, sin diferencias importantes entre los grupos CONTROL, SPIRO y ALDO+SPIRO y un aumento significativo de Pit-1 en el grupo ALDO (10-7 M) (CONTROL: 1; SPI: 1,032±0,072; ALDO: 1,599±0,281; ALDO+SPI: 1,045±0,120 u.a.; P < 0,05). Se evaluó mediante RT-PCR la abundancia relativa de mRNA del gen Cbfa-1, factor de transcripción típico de la diferenciación osteocondrogénica, observándose un aumento importante en la expresión de este gen en los explantes estimulados con aldosterona 10-7 M (ALDO), mientras que no existe una diferencia significativa entre los grupos CONTROL, SPI y ALDO+SPI (CONTROL: 0,92±0,15; SPI: 0,76±0,27; ALDO: 2,20±0,71; ALDO+SPI: 1,04±0,25 ng; P < 0,05). Estos resultados demuestran una regulación de la actividad y expresión de Pit-1 en el tejido arterial por aldosterona y su relación en la activación del programa de diferenciación osteocondrogénica que ocurre en la calcificación arterial.

Submitted by VIVIANA RUGOLO OLIVEIRA E SILVA null (viviana_rugolo@yahoo.com.br) on 2017-03-27T21:17:25Z No. of bitstreams: 1 Viviana_Rugolo_TESE.pdf: 1492519 bytes, checksum: abe06e5c161df5f617f206ffb78f2c36 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-03-29T19:59:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 silva_vro_dr_bot.pdf: 1492519 bytes, checksum: abe06e5c161df5f617f206ffb78f2c36 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-29T19:59:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 silva_vro_dr_bot.pdf: 1492519 bytes, checksum: abe06e5c161df5f617f206ffb78f2c36 (MD5) Previous issue date: 2017-02-17 / Introdução: A doença renal crônica (DRC) é muito prevalente no Brasil. Pacientes com DRC possuem alta incidência de doenças cardiovasculares (DCV), que resultam no aumento da morbidade e mortalidade. O sedentarismo na DRC está diretamente ligado ao aparecimento de DCV. A atividade física pode trazer efeitos benéficos nos pacientes com DRC. Objetivos: Avaliar o impacto do treinamento aeróbico intradialítico sobre os fatores de risco cardiovascular não-tradicionais, em pacientes com DRC em hemodiálise (HD). Materiais e Métodos: Estudo clínico prospectivo, controlado e randomizado de intervenção fisioterápica, com análise de intenção de tratar. Trinta pacientes foram submetidos a teste ergométrico, avaliação da rigidez arterial, ao ecocardiograma e análise da reatividade endotelial, ultrassonografia de carótidas e exames laboratorias, inclusive análise da aldosterona sérica. O grupo de intervenção (GI), com quinze pacientes, foi submetido a treinamento aeróbico intradialítico, três vezes por semana, durante quatro meses. O grupo controle (GC), com quinze pacientes, não teve intervenção. Todos os pacientes foram reavaliados após o seguimento de quatro meses. Resultados: No GI, houve melhora da vasodilatação fluxo mediada (VFM- p=0,002), redução da hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE - p=0,006) e da aldosterona sérica (p= 0,016). Houve aumento da proteína C-Reativa (PCR) no GC (p=0,002). Conclusão: O presente protocolo de treinamento aeróbico intradialítico foi capaz de incrementar a função endotelial por intermédio da VFM, assim como reduzir a HVE e aldosterona sérica, fatores estes com possível impacto positivo sobre a redução dos fatores de risco cardiovascular não-tradicionais em portadores de DRC em HD. / Introduction: Chronic kidney disease (CKD) is very prevalent in Brazil. CKD patients have a high incidence of cardiovascular diseases (CVD) which increases their morbidity and mortality. Sedentary lifestyle in CKD is directly linked to the onset of CVD. Physical activity can bring beneficial effects to CKD patients. Aims: The aim of this study was assess the impact of aerobic training on non-traditional cardiovascular risk factors, in CKD patients on hemodialysis. Materials and Methods: This is a prospective, controlled and randomized clinical trial with analysis of intention to treat. Thirty patients underwent exercise treadmill test, arterial stiffness evaluation, echocardiography and analysis of endothelial reactivity, carotid ultrasound and laboratorial tests, including analysis of serum aldosterone. The intervention group (IG), with fifteen patients underwent aerobic exercise during the hemodialysis, three times a week for four months. The control group (CG), with fifteen patients had no intervention. All patients were reassessed after four months. Results: In IG, there was a statistically significant improvement in flow-mediated vasodilation (FVM - p = 0.002), reduction in left ventricular hypertrophy (p = 0.006) and serum aldosterone (p = 0.016). There was an increase of C Reactive protein in the CG (p=0.002). Conclusion: This aerobic training protocol was able to improve endothelial function with FMV enhanced, as well as reduce LVH and serum aldosterone, which could provide a positive impact on the reduction of non-traditional cardiovascular risk factors in CKD patients on hemodialysis.

Orientador: Roberto Jorge da Silva Franco / Resumo: Introdução: A doença renal crônica (DRC) é muito prevalente no Brasil. Pacientes com DRC possuem alta incidência de doenças cardiovasculares (DCV), que resultam no aumento da morbidade e mortalidade. O sedentarismo na DRC está diretamente ligado ao aparecimento de DCV. A atividade física pode trazer efeitos benéficos nos pacientes com DRC. Objetivos: Avaliar o impacto do treinamento aeróbico intradialítico sobre os fatores de risco cardiovascular não-tradicionais, em pacientes com DRC em hemodiálise (HD). Materiais e Métodos: Estudo clínico prospectivo, controlado e randomizado de intervenção fisioterápica, com análise de intenção de tratar. Trinta pacientes foram submetidos a teste ergométrico, avaliação da rigidez arterial, ao ecocardiograma e análise da reatividade endotelial, ultrassonografia de carótidas e exames laboratorias, inclusive análise da aldosterona sérica. O grupo de intervenção (GI), com quinze pacientes, foi submetido a treinamento aeróbico intradialítico, três vezes por semana, durante quatro meses. O grupo controle (GC), com quinze pacientes, não teve intervenção. Todos os pacientes foram reavaliados após o seguimento de quatro meses. Resultados: No GI, houve melhora da vasodilatação fluxo mediada (VFM- p=0,002), redução da hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE - p=0,006) e da aldosterona sérica (p= 0,016). Houve aumento da proteína C-Reativa (PCR) no GC (p=0,002). Conclusão: O presente protocolo de treinamento aeróbico intradialítico foi capaz de increm... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Chronic kidney disease (CKD) is very prevalent in Brazil. CKD patients have a high incidence of cardiovascular diseases (CVD) which increases their morbidity and mortality. Sedentary lifestyle in CKD is directly linked to the onset of CVD. Physical activity can bring beneficial effects to CKD patients. Aims: The aim of this study was assess the impact of aerobic training on non-traditional cardiovascular risk factors, in CKD patients on hemodialysis. Materials and Methods: This is a prospective, controlled and randomized clinical trial with analysis of intention to treat. Thirty patients underwent exercise treadmill test, arterial stiffness evaluation, echocardiography and analysis of endothelial reactivity, carotid ultrasound and laboratorial tests, including analysis of serum aldosterone. The intervention group (IG), with fifteen patients underwent aerobic exercise during the hemodialysis, three times a week for four months. The control group (CG), with fifteen patients had no intervention. All patients were reassessed after four months. Results: In IG, there was a statistically significant improvement in flow-mediated vasodilation (FVM - p = 0.002), reduction in left ventricular hypertrophy (p = 0.006) and serum aldosterone (p = 0.016). There was an increase of C Reactive protein in the CG (p=0.002). Conclusion: This aerobic training protocol was able to improve endothelial function with FMV enhanced, as well as reduce LVH and serum aldosterone, which could p... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Ana Paula Couto Davel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-24T14:07:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Victorio_JamairaAparecida_M.pdf: 1155350 bytes, checksum: eab5bb2760f0d9abd7c5e93ac2b95b51 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A hiperativação dos receptores ß-adrenérgicos (ß-AR) tem importante papel na patogênese de doenças cardiovasculares que cursam com hiperatividade simpática. Dentre os seus efeitos, sugere-se a indução da síntese e liberação de angiotensina II e de aldosterona sistemicamente. A hiperativação dos receptores ß-AR pode ser mimetizada pelo tratamento crônico com isoproterenol (ISO). Já foi demonstrado que o antagonismo do receptor AT1 de angiotensina II ou do receptor de mineralocorticoides (MR) previne parcialmente o remodelamento cardíaco induzido pelo ISO. Entretanto, ainda não está elucidado o envolvimento da angiotensina II e da aldosterona nos efeitos vasculares causados pela hiperativação dos receptores ß-AR. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar as vias de sinalização dos receptores AT1 e MR nas alterações vasculares causadas pelo tratamento por 7 dias com ISO em aorta de ratos, assim como os mecanismos envolvidos. Ratos Wistar (3 meses) foram tratados com ISO (0,3 mg/kg/dia, s.c.) ou veículo (CT) e co-tratados ou não com o antagonista do receptor AT1 losartan (LOS; 40 mg/kg/dia) ou com o antagonista do receptor MR espironolactona (ESP; 200 mg/kg/dia). O tratamento com ISO causou hipertrofia ventricular sem alterações hemodinâmicas, e o co-tratamento com LOS ou ESP atenuaram o remodelamento ventricular observado. Na aorta do grupo ISO observou-se um aumento da resposta máxima à fenilefrina associado à redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) e aumento de ânion superóxido, os quais foram prevenidos pelo co-tratamento com ESP, mas não com LOS. O efeito preventivo da ESP sobre a reatividade vascular da aorta dos ratos ISO foi acompanhado de aumento da expressão proteica da HSP90, a qual foi reduzida no grupo ISO. Além disso, a ESP preveniu o aumento da expressão proteica de ß-arrestina, Gai, p-Src, ERK1/2, p- ERK1/2 e gênica de osteopontina na aorta deste grupo. As concentrações plasmáticas de corticosterona ou aldosterona não foram alteradas entre os grupos avaliados. Em conjunto, os dados sugerem que o antagonismo do receptor MR com o uso de espironolactona previne o aumento da resposta contrátil à fenilefrina observada em aorta de ratos tratados com ISO, associado a: aumento da biodisponibilidade de NO e redução do estresse oxidativo; aumento da expressão de HSP90, a qual estabiliza a forma dimérica da eNOS; e prevenção do aumento da expressão proteica de ß- arrestina, Gai1,2, p-Src, ERK1/2 e p-ERK1/2 e gênica de osteopontina, vias de sinalização de estresse oxidativo e prejuízo da função endotelial / Abstract: ß-adrenergic (ß¿AR) receptors overstimulation plays an important role in the pathogenesis of cardiovascular diseases concurrent with sympathetic overactivity. It has been suggested to increase plasma levels of angiotensin II and aldosterone. In line with this, angiotensin II/AT1 receptor or mineralocoticoid (MR) receptor antagonism partially prevents the cardiac remodeling induced by ß-AR overstimulation mediated by isoproterenol (ISO) administration. However the implication of angiotensin II or aldosterone on vascular effects provoked by ß¿AR overstimulation is not yet elucidated. So, the aim of the present study was to investigate the AT1 and MR receptor signaling pathway on vascular alterations caused by 7-day ISO treatment on rat aorta, as well as the mechanisms involved. For this, male Wistar rats (3-month-old) were treated with ISO (0.3 mg/kg/day, s.c.) or vehicle (CT) and co-treated or not with AT1 antagonist losartan (LOS; 40 mg/kg/day, v.o.) or MR receptor antagonist spironolactone (ESP; 200 mg/kg/day, v.o.). The ISO treatment resulted in ventricular hypertrophy without hemodynamic alterations, and LOS or ESP co-treatment attenuated the ventricular remodeling of ISO group. ISO aorta showed an increased phenylephrine maximum response associated with a decreased nitric oxide (NO) bioavailability and an increased in superoxide anion; both effects were prevented by ESP co-treatment, but not by LOS. Beneficial effects of ESP on vascular reactivity of aorta from ISO-treated rats were accompanied by an increased HSP90 protein expression, which was reduced in ISO group. Moreover, ESP prevented the increased protein expression of ß-arrestin, Gai, p- Src, ERK1/2 and p-ERK1/2 and osteopontina gene expression in the aorta from ISO group. Plasma corticosterone and aldosterone were not changed between the groups. In conclusion, our results suggest that spironolactone, an MR receptor antagonist prevented the increased phenylephrine contractile response in aorta from ISO-treated rats, associated with increased NO bioavailability and decreased oxidative stress; increased expression of HSP90 and; prevented the increase of ß-arrestin, Gai1,2, p-Src, ERK1/2 and p-ERK1/2 and osteopontin induced by ß-adrenergic overstimulation. These results suggest that the vascular effects induced by ISO in aorta are mediated by a MR activation / Mestrado / Fisiologia / Mestra em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Heitor Moreno Júnior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T19:14:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Faria_AnaPaulaCabralde_M.pdf: 1479802 bytes, checksum: 020b8c9f4ab7e6ccb0f7ba9946157d2c (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A Hipertensão Arterial Resistente (HAR) é uma condição na qual sobrepeso e obesidade estão correlacionados devido à influência no controle da pressão arterial (PA). Embora ambos os subgrupos resistentes não controlados (HARNC) e controlados (HARC) são, frequentemente, obesos, estudos recentes demonstram que o primeiro apresenta maior índice de massa corporal (IMC) comparados com o segundo subgrupo. A redução de adiponectina plasmática, um hormônio produzido pelo tecido adiposo, tem sido correlacionada ao desenvolvimento da hipertensão e foi considerada um dos fatores de risco independente para essa doença. Entretanto, é desconhecida se essa adipocina está associada com o não controle de PA nestes pacientes. O total de 96 pacientes foi dividido em dois subgrupos: HARNC (n=44) e HARC (n=52) e distribuído controlando idade, gênero e IMC. Foram avaliados os níveis plasmáticos de aldosterona e adiponectina (enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA), medidas da PA de consultório e da Monitoração Ambulatorial de PA (MAPA), a resposta dependente do endotélio (vasodilatação mediada por fluxo - VMF), índice de massa ventricular esquerda (IMVE) e velocidade de onda de pulso (VOP). As idades foram 57±1,6 e 59±1,5 em HARNC (26M/18H) e HARC (35M/17H), respectivamente, e todos os pacientes tinham sobrepeso. Os pacientes HARNC apresentaram maiores níveis de aldosterona (12,6±1,4 vs. 8,9±0,8 ng/dL, p=0,02), assim como, IMVE (142,2±6,0 vs. 122,9±4,3 g/m², p=0,02) e VOP (12,0 ± 1,8 vs. 9,2 ± 1,7 m/s, p<0,0001). Por outro lado, foram encontrados no mesmo subgrupo menores níveis de adiponectina (6,9±0,7 vs. 9,5±0,8 ?g/mL, p=0,01) e prejuízo da resposta no teste da VMF (6,6±0,3 vs. 7,5±0,3%, p=0,001). A análise de correlação indicou que as pressões de pulso braquial e da MAPA foram inversamente correlacionadas com a adiponectina plasmática (r = - 0,45, p=0,002; r= - 0,33, p=0,03, respectivamente), assim como, a aldosterona e VOP (r = - 0,38, p=0,01; r = - 0,36, p=0,02, respectivamente) nos sujeitos HARNC. A regressão linear multivariada demonstrou que a VOP somente foi influenciada significativamente pelos níveis de adiponectina nos pacientes HARNC (?= - 0,16, SE= 0,05, p=0,01). A adiponectina não se correlacionou com os mesmos parâmetros no subgrupo HARC. Nossos resultados sugerem que a hipoadiponectinemia e níveis elevados de aldosterona estão implicados na rigidez arterial e podem ser responsáveis pela resistência à terapia anti-hipertensiva / Abstract: Resistant hypertension (RHTN) is a condition in which overweight and obesity were shown to influence in blood pressure (BP) control. Although both uncontrolled (UCRHTN) and controlled (CRHTN) resistant hypertensive subjects are frequently obese, recent studies have shown that the former group has higher body mass index (BMI) compared to the latter. Low plasma levels of adiponectin, a hormone produced by adipose tissue, seems to be related to the development of hypertension and it is considered one of independent risk factor for this disorder. However, it is unknown if this adipokine is associated with the lack of BP control in these patients. Ninety-six patients were divided in two subgroups: UCRHTN (n=44) and CRHTN (n=52) and were matched for age, gender and BMI. Adiponectin and aldosterone levels, office BP and ABPM, determination of brachial artery responses to endothelial-dependent (flow-mediated dilation - FMD), left ventricular mass index (LVMI) and pulse wave velocity (PWV) were evaluated. Mean ages were 57±1.6 and 59±1.5 years in UCRHTN (26 F/ 18 M) and CRHTN (35 F/ 17 M) subgroups, respectively. All patients were overweight. UCRHTN patients had increased aldosterone levels (12.6 ± 1.4 vs. 8.9 ± 0.8 ng/dL, p=0.02) as well as LVMI (142.2 ± 6.0 vs. 122.9 ± 4.3 g/m², p=0.02) and PWV (12.0 ± 0.3 vs. 9.2 ± 0.2 m/s, p<0.0001). On the other hand, lower levels of adiponectin (6.9 ± 0.7 vs. 9.5 ± 0.8 ?g/mL, p=0.01) and impaired FMD test response (6.6 ± 0.3 vs. 7.5 ± 0.3%, p=0.001) were found in this same subgroup. Correlation analysis indicated that brachial and ABPM pulse pressures were inversely associated with plasma adiponectin levels (r = - 0.45, p=0.002; r= - 0.33, p=0.03, respectively) as well as aldosterone and PWV (r = - 0.38, p=0.01; r = - 0.36, p=0.02, respectively) in UCRHTN subjects. Multivariate linear regression analysis showed that PWV was only significantly influenced by adiponectin levels in UCRHTN patients (?= - 0.16, SE= 0.05, p=0.01). Plasma adiponectin levels did not correlate to the same parameters in the CRHTN subgroup. Taken together, our results suggest that hypoadiponectinemia and high aldosterone levels are implicated in arterial rigidity, and may be responsible for antihypertensive therapy resistance / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Farmacologia