Bakgrund: ALS är en obotlig neurodegenerativ sjukdom som bryter ned motoriska nervceller. Skelettmuskulatur försvagas och övergår i förlamning. Dödsorsaken är ofta andningssvikt. Vården utförs främst av informella vårdgivare, vilket avser personer som vårdar sina närstående. Vårdandet utgörs av intellektuella, emotionella samt praktiska insatser. Sjuksköterskor kan stötta informella vårdgivare på olika sätt.  Syfte: Syftet med litteraturstudien var att belysa informella vårdgivares upplevelser av att vårda en närstående med ALS. Metod: Litteraturstudien utgick från en systematisk metod. Litteratursökningen gjordes i databaserna Cinahl och Pubmed. Forsberg och Wengströms (2016) granskningsmallar för kvalitativa- och kvantitativa studier användes vid kvalitetsgranskningen. Totalt inkluderades åtta artiklar i resultatet.  Författarna tillämpade en induktiv analysmetod.  Resultat: Resultatet presenterades i två huvudkategorier; vårdandets påverkan på den informella vårdgivaren och att se sin närstående med ALS. Slutsats: Informella vårdgivare upplever psykisk såväl som fysisk påverkan. Relationer kring de informella vårdgivarna har både förbättrats och försämrats men också upplevts oförändrade. De åsidosätter sina egna liv för prioritet av sin närstående. För att kunna vårda sin närstående i hemmet upplevs stöd som betydande. Olika känslor erhålls relaterat till sjukdomsprogressionen såväl som inför framtiden.

Bakgrund: Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en obotlig progressiv men sällsynt sjukdom som leder till döden. Omsorgen i hemmet sker ofta av närstående. När tillståndet försämras behöver den sjuke ofta stöd av närstående i alla aktiviteter i vardagen. Syfte: Att beskriva upplevelsen av att vara närstående till en person med amyotrofisk lateralskleros (ALS). Metod: En litteraturstudie baserad på 14 vetenskapliga artiklar som analyserades med en kvalitativ manifest innehållsanalys. Resultat: Närstående till personer med ALS beskrev att de upplevde otillräcklighet och hopplöshet samt att de upplevde utmaningar vid sjukdomsprogress. De upplevde också stöd från andra som betydelsefullt och att relationerna sågs vara värdefulla samt att acceptera sjukdomen skapade hanterbarhet. Slutsats: Litteraturstudien kan leda till enbättre förståelse för närståendes upplevelser, sjuksköterskan kan därigenom tillgodose närståendes behov i god tid. Den kan också ge stöd till att förbättra förberedelser för närstående som går igenom sjukdomsprocessen tillsammans med den sjuke. Närstående behöver ha kunskap för att hantera och skapa begriplighet. Ytterligare kvalitativ och kvantitativ forskning behövs för att öka förståelsen om närståendes upplevelser för att ha förberedelse när sjukdomen progredierar.

Bakgrund Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en obotlig motorneuronsjukdom som drabbar 220-250 människor i Sverige varje år och överlevnadsprognosen är 2-3 år efter att diagnosen är satt. Sjukdomen påverkar den viljestyrda skelettmuskulaturen och symtomen börjar ofta som muskelsvaghet i extremiteter och resulterar sedan i en förlamning av hela kroppen. Syftet med studien var att undersöka människors upplevelser av att leva med ALS.Metod Kvalitativ litteraturstudie med induktiv ansats. Narrativ analys har använts för att analysera självbiografier. I studiens resultat framkom sex stycken teman, vilka var följande: Att vara här och nu, Att förlora sin autonomi, Fysiska förmågor försvinner, Närståendes betydelse, Att gå miste om framtiden, Rädslan över att förlora sin integritet. Studien visar att ALS innebär en förändring i människans liv då sjukdomen bland annat påverkar både ens psykiska och fysiska förmågor samt sociala relationer. Dessutom bidrar studien med kunskap om hur sjuksköterskan kan arbeta för att upprätthålla en god kommunikation samt hur viktigt det är att bevara autonomin hos människor drabbade av ALS.

The hexanucleotide repeat expansion GGGGCCn (also known as G4C2n) localizes in the first intron of the C9ORF72 gene and is the most common genetic cause of ALS and FTD (C9ALS/FTD). The pathomechanisms proposed for C9ALS/FTD suggest that from sense (G4C2)n- and anti-sense (C4G2)n-containing transcripts originate two different mechanisms of toxicity: i) by the alteration of RNA processing due to binding and sequestration of RNA-binding proteins, thereby leading to impairment of RNA metabolism; and ii) by their unconventional Repeat-associated non AUG (RAN) translation into five different dipeptide-repeats (DPRs). In addition, pathological expansion of (G4C2)n reduces the C9orf72 transcription causing loss of function of the C9ORF72 protein. The toxicity of some of these DPRs has been showed in several cell lines, in iPSC-derived neurons, in Drosophila and in mouse models. An impairment of the ubiquitin-proteasome system (UPS) due to aggregation of toxic proteins is largely demonstrated in neurodegenerative disorders and among the mechanisms of DPR-related toxicity. RAN translation of (G4C2)n-RNAs has been recently shown to require a near-cognate start codon upstream of the repeat in frame +1 and to be triggered by stress conditions in a cap-dependent or cap-independent way. However, the mechanism regulating RAN translation is still largely unknown. Importantly, no small molecules are known to selectively modulate RAN translation, even if antisense oligonucleotides (ASOs) and small molecules binding the r(GGGGCC)n have been proposed as therapeutics for C9ALS/FTD. In addition, no effective pharmacological approach to reduce the pathological load of DPRs is currently available. Here, I developed a high-throughput drug-screening assay to identify small molecules and relative molecular targets that can modulate the DPR level. Among the identified hits, two hits reduced DPRs expression levels triggering the protein clearance system in vitro. Moreover, the screening identified compounds having the same target that increased DPRs expression levels indicating the targeted pathway as a crucial modulator of the translation process of the C9orf72 repeat-containing mRNAs. Conversely, I showed that pharmacological inhibition of the pathway reduced DPRs expression levels in vitro, while in vivo it rescued climbing ability and increased life span of Drosophila flies carrying G4C2X36 repeats. Moreover, genetic ablation of the target reduced DPRs expression levels by decreasing their translation efficiency in vitro and rescued the pathological phenotype in vivo. Together, the results show the identification of new pathways as new drug targets for C9ALS/FTD.

No description available.

No description available.

Abstrakt (Sammanfattning) Bakgrund: Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en obotlig och sällsynt motorneuronsjukdom där 220-250 personer årligen insjuknar i Sverige. De karaktäristiska dragen för ALS är en progressiv försämring av motoriska nervbanor, vilket leder till att nervceller successivt förtvinas och dör. De generella symtomen vid samtliga varianter av ALS är lokal svaghet i händer eller armar, benmuskulaturen samt svaghet i musklerna som styr svalget, talet och sväljningen. Eftersom det inte finns någon kurativ behandling läggs fokus på symtomlindring. Allmänsjuksköterskans funktion blir att utvärdera patientens behov eftersom sjukdomen progressivt förändras över tid samt att involvera det multidisciplinära vårdteamet för att skapa en individanpassad vård.  Syfte: Syftet med studien var att belysa individers upplevelser av att leva med sjukdomen Amyotrofisk lateralskleros (ALS).  Gör så här: En kvalitativ litteraturstudie som hade induktiv ansats. Som grund till studien valdes fem självbiografier som analyserades utifrån en manifest innehållsanalys. Resultat: Fem huvudkategorier och tretton underkategorier framkom vid analysen. De fem huvudkategorierna var En nedbruten kropp, En ångestfylld tillvaro, Maktlöshet över sjukdomens utmaningar, Nedvärderad av sjukdomen samt Att finna livsmening.  Slutsats: Studien urskiljer fem huvudkategorier om upplevelsen av att leva med sjukdomen ALS. Väsentliga fynd var en nedbruten kropp, ångest, maktlöshet, att bli nedvärderad av sjukdomen samt att finna en livsmening. Resultatet som framkom skapar en flerdelad uppfattning för kvinnor och män av deras sjukdomsupplevelse. Studien framhåller betydelsen av allmänsjuksköterskans roll i att bemöta fysiska och emotionella påfrestningar hos patienter med ALS samt vikten av en individanpassad vård för att främja de drabbades livskvalité. Nyckelord  ALS, Amyotrofisk lateralskleros, kvalitativ metod, självbiografier, upplevelser. Nubb Vi vill tacka vår handledare Sylvi Persson för ditt stöd genom vårt arbete. Vi vill även passa på att tacka övriga medstudenter i vår handledningsgrupp för intressanta diskussioner.

<p>The purpose of the current study was to determine whether implementing EMST through telepractice is feasible and effective for providing better respiratory support to improve or maintain communication and cough production in ALS. In a nine-week multiple baseline design, twelve participants with mild ALS completed six weeks of Expiratory Muscle Strength Training (EMST) at a moderate intensity level. Descriptive data revealed that it is feasible for speech-language pathologists to implement EMST through telepractice with individuals who have ALS, as minimal time and caregiver involvement was required to implement EMST successfully and adherence and attendance rates were high. EMST implemented through telepractice resulted in a significant increase in maximum expiratory pressure (MEP) at the group level. At the individual level, nine participants had significant increases in MEP, two participants MEP remained stable, and one participant’s MEP decreased Post-Training, most likely due to poor adherence. These overall improvements to MEP did not result in significant improvements to respiratory-dependent speech outcome measures such as pause frequencies and pause durations at the group level. A lack of significant changes to the respiratory-dependent speech outcome measures, but a significant declination in the control variable of articulation rate that is not dependent on the respiratory system suggests that EMST had a maintenance effect for most participants. At the individual level, EMST appears to impact neural control of speech as it alters the pause patterns uniquely for each participant, with some participants demonstrating improvements and others demonstrating maintenance or declination. Maintenance at the group level was also observed for cough strength following EMST. In conclusion, EMST can be implemented via telepractice with people who have mild ALS and may help people with ALS maintain speech and cough production by altering respiratory support. </p>

More than 40 neurological diseases are known to be caused by large expansions oftandem repeat sequences scattered throughout the human genome in introns, exons and untranslated regions. The GGGGCC (G4C2) repeat expansion located in the first intron of the C9ORF72 gene is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia (ALS/FTD). In C9 FTD/ALS, expanded transcripts are known to aggregate and accumulate in the cell nucleus, sequestering RNA binding proteins. Other expanded RNA species are exported to the cytoplasm to undergo a non-canonical form of translation termed ‘repeat-associated non-AUG (RAN) translation’. RAN translation leads to the production of toxic polydipeptide repeat proteins in the absence of a canonical AUG start codon. This dissertation will highlight new mechanistic features of translation across the G4C2 repeat expansion, identify a potential therapeutic for C9 FTD/ALS using RNAi and develop a cellular system to explore the G4C2 repeat RNA lifecycle. First, we demonstrate that increasing G4C2 repeat expansion size results in suppression of translation from both canonical and non-canonical start codons, suggesting that large polydipeptide repeats are rarely fully translated. We further find that initiation does not occur from within the repeat expansion, relying on upstream sequence for initiation. However, some reading frames are prone to substantial frameshifting, such as poly-GA. We also show that a bias in ii codon usage efficiency contributes to previously observed variations in the levels of each polydipeptide. Our results support and extend previous studies by identifying two new mechanisms that bias production of poly-dipeptides toward poly-GA in C9 FTD/ALS. Further, we generated central mismatch-containing short hairpin RNAs (shRNAs) targeting the G4C2 repeat expansion to reduce aggregation or block translation of repeatcontaining transcripts. Iterative design was able to improve shRNA processing efficiency and cellular abundance, yet they were unable to reduce nuclear RNA foci in patient-derived cells. Despite this, we show preliminary data suggesting that these shRNAs are able to target cytoplasmic repeat-containing transcripts and resulting in a reduced translation of poly-GP. Finally, we optimized the previously published RNA-protein interaction detection (RaPID) technique, which uses proximity dependent labelling by a mutant biotin ligase and mass spectrometry for protein identification in living cells, to identify proteins interacting with the G4C2 repeat expansion. We embedded the box B RNA hairpin between G4C2 repeats and tested the ability for λN fused to a biotin ligase mutant, BASU, to specifically bind the box B hairpin in vitro. We show that 6 repeats each side of the hairpin combined with an extended hairpin stem promotes specific binding of the λN-BASU fusion protein and is likely to be successful in cells. C9 FTD/ALS is a currently incurable neurodegenerative disorder largely due to the limited understanding of disease mechanism. This dissertation demonstrates new mechanisms of translation across the G4C2 repeat expansion that results in toxic DPR production while also developing a nucleic acid therapeutic for long-term treatment of C9 FTD/ALS and further developing systems to explore RNA-mediated toxicity in cells.

Bei dem architektonischen Entwurf 'Begehungen' handelt es sich um die thematische Auseinandersetzung mit der Planung einer Gedenkstätte gegen den Einsatz und die Testung von Atomwaffen. Dies geschieht auf dem Gelände des 'Salmon Site' im Osten der USA. Dieses Gebiet war Schauplatz zweier unterirdischer nuklearer Testungen, die Teil des amerikanischen 'Vela Projekts' waren. Die Explosionen erfolgten im Jahr 1964 und 1966. Bis heute ist das Gebiet eingezäunt und unbewohnt. Der Entwurf soll eine Heranführung an die Thematik sein. Er behandelt den Ort als Erinnerung und setzt sich mit dieser Erinnerung auseinander. Es wurden landschaftliche Parameter aufgestellt, die den Ort erfahrbar machen sollen.