Thèse de doctorat : Biologie cellulaire et moléculaire : Paris 12 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine du travail : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 129 f. : ill. Bibliogr. f. 99-112.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.

L’objectif était de mieux définir les relations entre l’exposition à certaines fibres minérales et les anomalies génétiques somatiques associées à la transformation tumorale de cellules de l’appareil respiratoire. Deux études indépendantes ont été conduites à partir du modèle murin Nf2+/- de mésothéliome malin (MM) développé dans le laboratoire, exposé par inoculation intrapéritonéale à des fibres d’amiante crocidolite (souris abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+) et à des fibres céramiques réfractaires (FCR) (souris ceram-Nf2+/-).Ce choix a été fondé selon une stratégie raisonnée à partir de la connaissance des anomalies génétiques observées dans le MM. La validité de ce modèle a été vérifiée en comparant les MM murins et humains. Des MM ont été induits par le crocidolite chez des souris abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+. Les souris abs-Nf2+/- ont significativement développé plus de MM que les souris abs-Nf2+/+. Les caractéristiques histologiques des MM murins sont analogues aux MM humains, avec des altérations génétiques similaires, en terme de fréquence et de mécanismes d’inactivation (mutations ponctuelles pour le gène TP53, délétions pour les gènes NF2 et P16/CDKN2A). Ce modèle murin a été ensuite utilisé pour évaluer la toxicité de FCR. Les souris ceram-Nf2+/- ont développé des MM similaires aux MM humains du point de vue histologique et moléculaire. Ainsi, le profil des altérations génétiques des MM murins ceram-Nf2+/- est semblable à celui des MM murins abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+, et humains. Les cellules mésotheliales des souris exposées aux FCR et à l’amiante semblent suivre les mêmes voies de transformation néoplasique. Une étude à la recherche d’altérations génétiques de ces 3 gènes et des gènes Ki-ras et EGFr fréquemment mutés dans le cancer broncho-pulmonaire (CBP) a été conduite à partir de cas de CBP sélectionnés (50 sujets exposés à l’amiante (E+) et 50 sujets non exposés (E-) appariés sur l’âge, le sexe, le type histologique et le tabagisme) provenant d’une série de cas opérés. A l’instar du MM, l’analyse du gène P16/CDKN2A suggère que le mécanisme d’inactivation pourrait être différent chez les sujets E+ (par délétion) par rapport aux sujets E- (par hyperméthylation du promoteur), indépendamment de l’âge et du tabagisme. Deux SNP (rs12947788 et rs12951053) du gène TP53 sont plus fréquemment retrouvés chez les sujets E+. En revanche, aucune différence significative n’est retrouvée pour les autres gènes entre ces 2 groupes. Ainsi, les mutations du gène NF2 dans le MM seraient plus liées à une spécificité cellulaire et à une fonction particulière de la protéine nf2 dans ces cellules / Résumé en anglais non communiqué

Les expositions professionnelles représentent la 2nde étiologie de cancer du poumon. Parmi elles, les laines minérales (LM) utilisées comme substitut à l’amiante sont suspectées d’augmenter le risque de cancer du poumon en raison de leur structure proche de celle de l’amiante. Dans ce contexte, ce travail a pour objectif d'évaluer le rôle de l'histoire professionnelle et en particulier celui de l'exposition professionnelle aux LM dans la survenue de cancer du poumon en tenant compte des expositions à l'amiante, à la silice, autres substances très prévalentes dans le secteur de la construction. Une dernière partie a consisté à étudier le risque de cancer du poumon associé à l'exposition professionnelle aux poussières de ciment.Nous avons analysés les histoires professionnelles complètes des cas et témoins inclus dans l'étude cas-témoins en population générale ICARE, identifiés dans 10 départements français abritant un registre général de cancer. Au total, 2 276 cas de cancer du poumon chez les hommes et 2 780 témoins ont été inclus ainsi que 650 cas de cancers du poumon féminins et 775 témoins. Deux stratégies d'évaluation des expositions aux LM et à l'amiante ont été utilisées: une matrice emplois-expositions (MEE) et une matrice tâche-exposition élaborée par des hygiénistes industriels et tenant compte des données individuelles. Les expositions à la silice et au ciment ont toujours été évaluées par MEE. Nos résultats confirment le rôle important des expositions professionnelles comme déterminant du risque de cancer du poumon en mettant en évidence des associations avec de nombreuses professions et secteurs d'activité. L'hypothèse d'une association entre le risque de cancer du poumon et l'exposition professionnelle aux LM est suggérée sans toutefois pouvoir exclure une confusion résiduelle par l'amiante car ces deux expositions sont très corrélées. Par ailleurs, nos résultats confirment le rôle cancérogène de l'amiante et de la silice et suggèrent une association entre l'exposition aux poussières de ciment et le risque de cancer du poumon. / Occupational exposures are the second main risk factor of lung cancer. Asbestos has progressively been substituted by mineral wools (MW). Because of their similarity in shape with asbestos, they have been suspected of causing cancer of the respiratory system. In this context, the objectives of this work were to assess the role of occupational history in lung cancer risk; to investigate in details lung cancer risk associated with exposure to MW, carefully taking into account occupational exposures to asbestos and crystalline silica, two common potential carcinogenic exposure among construction workers; and to study the risk of lung cancer associated with occupational exposure to cement dusts.We analysed lifetime occupational history of cases and controls included in the ICARE study, a large multi-centre, population-based, case-control study. They were recruited in 10 French départements with a general cancer registry. The study included 6481 subjects (men: 2 276 lung cancer cases and 2 780 controls, women: 650 lung cancer cases and 775 controls). Two strategies of assessment of occupational exposure to MW and asbestos were used: a job-exposure matrix (JEM) and a task-exposure matrix constructed by trained hygienist and taking into account individual information. Occupational exposures to crystalline silica and cement dusts were both assessed using specific JEMs.Our results confirm the important role of occupational exposure as a determinant of lung cancer risk by showing associations between lung cancer risk and several occupations or industries. An association between MW exposure and lung cancer risk is suggested without being able to exclude a potential residual confounding by asbestos since these two exposures are deeply correlated. Our results also confirm asbestos and silica carcinogenicity and suggest an association between cement dusts and lung cancer risk.

Afin de répondre aux problématiques écologique et économique du traitement des Matériaux Contenant de l’Amiante (MCA), un procédé complet permettant de traiter de manière optimale ces déchets a été proposé. Pour cela, trois types de déchets ont d’abord été analysés par plusieurs techniques de caractérisation complémentaires (diffraction des rayons X, microscopie électronique à balayage, infrarouge et RMN du solide). Ces analyses ont permis l’identification des différentes phases présentes au sein des déchets. Cette identification est nécessaire, car elle permet d’adapter de manière optimale le procédé de destruction au déchet. La première étape de ce procédé est le traitement en température des MCA dans une solution d’acide nitrique. Elle permet la dissolution de la matrice du déchet et la dénaturation des fibres de chrysotile qui sont présentes dans 95 % des déchets amiantés. Deux phases sont alors récupérées à l’issue de ce traitement : une phase solide composée de silice pure et une phase liquide contenant, notamment, du calcium, du magnésium et du fer. Si les déchets contiennent des fibres de type amphibole (5 % des MCA) ils sont ensuite traités par voie hydrothermale dans un autoclave contenant une solution de soude. Cette étape mène à la dissolution complète du déchet. Une solution basique contenant du silicium est ainsi récupérée. Différentes voies de valorisations ont été développées. Les ions présents dans la solution acide sont récupérés par précipitation sélective des hydroxydes. Une autre voie consiste à synthétiser une zéolithe à partir de la silice pure et de la solution basique. Les isothermes d’adsorption de cette dernière ont été tracés afin de déterminer sa capacité d’adsorption de certains cations métalliques polluants. Pour terminer, une étude fondamentale a été menée sur les nanotubes de silice obtenus avec le traitement de fibres d’amiante pures et différentes applications de ces nanotubes de silice ont été évoquées. / To answer the ecological and economic problems of the treatment of Materials Containing Asbestos (MCA), a complete process allowing to handle in an optimal way these waste was proposed. For that purpose, three types of waste were analyzed by several complementary techniques of characterization (X-rays diffraction, Scanning Electron Microscopy, infrared and NMR spectroscopy). These analyses allowed the identification of the present various phases within waste. This identification is necessary, because it allows to adapt in the optimal way for the destruction of the waste. The first stage of the process is a treatment in temperature of the MCA in a solution of nitric acid leading to the dissolution of the matrix of the waste and the denaturation of the fibers of chrysotile which are present in 95 % of MCA. Two phases are then got back at the end of this treatment: a solid phase of pure silica and a liquid phase containing, in particular, calcium, magnesium and iron ions. If previous waste contains fibers of amphibole type (5 % of the MCA) they are then treated through a hydrothermal process in an autoclave containing a solution of soda. This stage leads to the complete dissolution of the waste. The basic solution containing some silicon is so got back. Various ways of valuations were then developed. The present ions in the acid solution are chemically sorted out by a selective precipitation of hydroxides. Another way consists in synthesizing a zeolite from the pure silica coming from the acid treatment and from the basic solution after hydrothermal treatment. The isotherms of adsorption of this synthesized zeolite were established to determine its capacity of adsorption of certain polluting metallic cations. To finish, a fundamental study was led on the nanotubes of silica obtained after the acid treatment of pure asbestos fibers and diverse applications of these nanotubes of silica were evoked.

L'étude de l'impact des champignons sur les processus géologiques qui altèrent les mineraux s'appelle la “géo-mycologie”. <br />Les serpentinites sont des roches de la famille des ophiolites et peuvent contenir du chrysotile (amiante serpentine).<br />La réactivité des fibres d'amiante est due à la composition chimique de surface et principalement à la présence d'ions métalliques qui peuvent catalyser des réactions chimiques dangereuses. L'amiante est un problème ambiantale à cause de la présence de roches contenant ce minéral mais aussi à cause des anciennes mines d'amiante. La revalorisation (remediation) de ces sites naturellement contaminés passe par la modification de la toxicité des fibres. Les champignons sont des bons candidats pour la bioremediation de l'amiante.<br />L'objectif de cette thèse est l'isolement de souches fongiques à partir de sols serpentiniques afin de savoir quelles sont les espèces fongiques les plus abondantes dans ces sols et de sélectionner les souches les plus efficaces pour leur interaction avec les fibres d'amiantes. Les modifications des fibres et l'altération du métabolisme fongique ont été considérés.<br />Verticillium leptobactrum semble être l'espèce fongique dominante dans tous les sols serpentiniques examinés : cette espèce n'avait jusque là été que rarement isolée, ce qui rend ces résultats intéressants. <br />Trois espèces fongique peuvent extraire Fe et Mg des fibres de amiante (chrysotile et crocidolite), en modifiant la composition et la réactivité chimique de la surface de fibres et la génotoxicité mesuré dans un système acellulaire.<br />Les champignons expriment, en présence des fibres, des enzymes liés à la réponse aux stress oxydants.

Les expositions professionnelles représentent la 2nde étiologie de cancer du poumon. Parmi elles, les laines minérales (LM) utilisées comme substitut à l'amiante sont suspectées d'augmenter le risque de cancer du poumon en raison de leur structure proche de celle de l'amiante. Dans ce contexte, ce travail a pour objectif d'évaluer le rôle de l'histoire professionnelle et en particulier celui de l'exposition professionnelle aux LM dans la survenue de cancer du poumon en tenant compte des expositions à l'amiante, à la silice, autres substances très prévalentes dans le secteur de la construction. Une dernière partie a consisté à étudier le risque de cancer du poumon associé à l'exposition professionnelle aux poussières de ciment.Nous avons analysés les histoires professionnelles complètes des cas et témoins inclus dans l'étude cas-témoins en population générale ICARE, identifiés dans 10 départements français abritant un registre général de cancer. Au total, 2 276 cas de cancer du poumon chez les hommes et 2 780 témoins ont été inclus ainsi que 650 cas de cancers du poumon féminins et 775 témoins. Deux stratégies d'évaluation des expositions aux LM et à l'amiante ont été utilisées: une matrice emplois-expositions (MEE) et une matrice tâche-exposition élaborée par des hygiénistes industriels et tenant compte des données individuelles. Les expositions à la silice et au ciment ont toujours été évaluées par MEE. Nos résultats confirment le rôle important des expositions professionnelles comme déterminant du risque de cancer du poumon en mettant en évidence des associations avec de nombreuses professions et secteurs d'activité. L'hypothèse d'une association entre le risque de cancer du poumon et l'exposition professionnelle aux LM est suggérée sans toutefois pouvoir exclure une confusion résiduelle par l'amiante car ces deux expositions sont très corrélées. Par ailleurs, nos résultats confirment le rôle cancérogène de l'amiante et de la silice et suggèrent une association entre l'exposition aux poussières de ciment et le risque de cancer du poumon.

Cette étude porte sur la reconnaissance des maladies professionnelles pulmonaires liées à l'amiante au Québec, à des fins de réparation. Ainsi, elle se compose de deux parties. La première explore le contexte socio-économique et l'évolution du cadre juridique régissant la reconnaissance des maladies professionnelles pulmonaires reliées à l'amiante. L'importance du risque associé à l'utilisation massive de l'amiante a influencé, à des degrés différents, l'adoption des normes nationales et intemationales relatives à ces maladies. La deuxième partie fournit une analyse juridique des décisions de la Commission des lésions professionnelles, rendues entre 2000 et 2006, relatives aux demandes de réparation pour maladies professionnelles pulmonaires reliées à l'amiante. Certaines pathologies, comme l'amiantose, le mésothéliome et le cancer pulmonaire donnent lieu à un consensus scientifique quant à l'association causale qu'elles entretiennent avec l'exposition à l'amiante. D'autres pathologies peuvent être attribuables à l'exposition à l'amiante, cette relation étant reconnue par la communauté scientifique pour certaines d'entre elles et demeurant controversée pour d'autres. De plus, le long temps de latence des maladies liées à l'amiante pose, quant à lui, des problèmes complexes. L'analyse des décisions de la Commission des lésions professionnelles durant six ans a permis de constater que les exigences jurisprudentielles rendent l'accès à l'indemnisation difficile pour bon nombre de travailleurs exposés à l'amiante. Les difficultés se manifestent notamment lors de la démonstration de l'existence d'une maladie, mais aussi au moment de prouver la relation entre la maladie et le travail ou le lien de causalité reliant le décès à cette maladie. La gestion qu'ont faite les tribunaux administratifs de certaines controverses entourant la relation causale entre la maladie et l'exposition à l'amiante, et les exigences qu'ils ont faites en matière de preuve médicale ont parfois conduit ces tribunaux à recourir aux normes scientifiques et non à la règle juridique de la prépondérance des probabilités. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Amiantose, Cancer pulmonaire, Mésothéliome, Indemnisation, Maladies professionnelles.

Entre 2003 et 2005, un programme de dépistage des maladies liées à l’amiante a été mis en place dans quatre régions françaises, constituant ensuite la cohorte ARDCO (Asbesto related Diseases Cohort). La cohorte ARDCO a été suivie entre 2007-2009 (étude ARDCO I) et entre 2011-2012 (étude ARDCO II). Cette thèse a été réalisée dans le cadre de l’étude ARDCO II et trois études ont été réalisées. Dans notre population d’étude, nous avons montré une amélioration de certaines connaissances sur le risque lié à l’amiante et au tabac par le biais d’une notice d’information. La prévalence globale des symptômes d’anxiété probable et de dépression probable a été respectivement estimée à 19,7% (n=435) et 9,9% (n=219). Les femmes présentaient significativement plus de symptômes anxieux et dépressifs que les hommes (respectivement 34,8% contre 19% et 18,5% contre 9,5%). Le risque de développer les symptômes anxieux et dépressifs était significativement associé à l’auto-évaluation de l’exposition à l’amiante, la perception du risque lié à l’amiante ainsi qu’à l’autoperception du risque de développer des pathologies liées à l’amiante. Une troisième étude a montré que les personnes présentant des symptômes d’anxiété probable ou de dépression probable utilisaient le plus souvent les stratégies de coping dites « maladaptatives » ; et que l’utilisation des stratégies de coping dépendait plus de la présence des symptômes anxieux ou dépressifs que de l’exposition à l’amiante. / A large-scale screening program for asbestos-related diseases was organised in four regions of France between October 2003 and December 2005. Asbestos Related Diseases Cohort was constituted and participants were followed up between 2007 and 2009 (ARDCO I study) and between 2011 and 2012 (ARDCO II study). This thesis was made from ARDCO II study and three studies have been conducted. Among the study participants, we found an improvement in knowledge about tobacco and asbestos-risk perception related to an information leaflet. The prevalence of symptoms of probable anxiety and depression was 19.7% (n=435) and 9.9% (n=219) respectively. Women had significantly more anxious and depressive symptoms than men (34.8 vs 19% and 18.5 vs 9.5, respectively). The risk of developing anxious and depressive symptoms was significantly associated to the intensity of asbestos-exposure self-evaluated and to the asbestos-risk perception. The participants with symptoms of probable anxiety or depression more frequently used “maladaptive” coping strategies and the use of the coping strategies depended specially of anxious and depressive symptoms rather than asbestos exposure.