Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-04-27T12:08:52Z No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 4567959 bytes, checksum: d476d2158bd5cb7ad61d6470ecca1cee (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:00:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 4567959 bytes, checksum: d476d2158bd5cb7ad61d6470ecca1cee (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:00:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 4567959 bytes, checksum: d476d2158bd5cb7ad61d6470ecca1cee (MD5) Previous issue date: 2011-07-18 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A presente dissertação, intitulada Síntese de novos derivados de 1-(7-cloro-4-quinolinil) tiossemicarbazidas e semicarbazidas como potencias agentes antibacterianos e antiparasitários descreve a síntese de novos derivados de 1-(7-cloro-4-quinolinil) tiossemicarbazidas e semicarbazidas N-1-substituídas além dos respectivos derivados piridínicos como potenciais agentes antibacterianos e antiparasitários. A síntese destes derivados procedeu-se via substituição nucleofílica aromática (SNAr) entre a 4,7-dicloroquinolina ou o cloridrato de 4-cloropiridina com as tiossemicarbazidas e semicarbazidas N-substituídas. As tiossemicarbazidas e semicarbazidas foram preparadas a partir da redução das respectivas tiossemicarbazonas e semicarbazonas com amalgama de sódio. Os resultados da avaliação biológica dos derivados 1-(7-cloro-4quinolinil)tiossemicarbazidas, semicarbazidas e 1-(4-piridinil)tiossemicarbazidas contra a bactéria Mycobacterium tuberculosis também são discutidos. / This work, entitled “Synthesis of novel derivatives of 1-(7-chloro-4-quinolinyl) thiosemicarbazides and semicarbazides as potencial antibacterial and antiparasitic agents” describes the synthesis of new derivatives of 1-(7-chloro-4-quinolinyl) thiosemicarbazides and semicarbazides, N-1-substituted pyridine derivatives were also prepared and their evaluation as potential antibacterial and antiparasitic agents was investigated. The synthesis of these compounds proceeded via nucleophilic aromatic substitution (SNAr) 4,7-dichloroquinoline or 4-chloropyridine hydrochloride by Nsubstituted thiosemicarbazides and semicarbazides. The thiosemicarbazides and semicarbazides were prepared by reduction of the respective thiosemicarbazones and semicarbazones with sodium amalgam. The results of biological evaluation of these 1-(7-chloro-4- quinolinyl)thiosemicarbazides, semicarbazides and 1-(4-pyridinyl)thiosemicarbazides against the bacterium Mycobacterium tuberculosis are also discussed.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-04-27T13:47:08Z No. of bitstreams: 1 rafaelmafradepauladias.pdf: 3678126 bytes, checksum: 2e22aa1e71285f6e3118e931875dea51 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:01:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rafaelmafradepauladias.pdf: 3678126 bytes, checksum: 2e22aa1e71285f6e3118e931875dea51 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:01:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rafaelmafradepauladias.pdf: 3678126 bytes, checksum: 2e22aa1e71285f6e3118e931875dea51 (MD5) Previous issue date: 2011-07-16 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Este trabalho intitulado Síntese e Avaliação Biológica de Derivados 4-Aminoquinolínicos e 4-Mercaptoquinolínicos está dividido em duas partes e descreve a síntese de compostos quinolínicos acoplados a moléculas e/ou compostos heterocíclicos com atividade biológica. A primeira parte que trata da obtenção de derivados 4-aminoquinolínicos, apresenta a síntese de 20 substâncias no qual acoplou-se derivados de sulfanilamida, isoniazida e ácido 4-aminosalicílico ao núcleo quinolínico. A segunda parte trata da obtenção de derivados 4-mercaptoquinolínicos visando a obtenção de 12 substâncias acoplando o núcleo quinolínico a outros heterocíclicos (2-mercaptobenzotiazol e 4-mercaptopiridina). Das 32 substâncias obtidas, 11 são inéditas e todas foram devidamente caracterizadas por técnicas espectroscópicas. Submeteram-se estas à avaliação biológica em parasitas causadores da Leishmaniose e em bactérias patogênicas Gram-positivas e Gram-negativas, bem como testes de citotoxicidade. Considerando as 15 substâncias testadas, 13 não se mostraram citotóxicas nas concentrações avaliadas e 11 apresentaram alguma atividade biológica, seja em promastigotas do gênero Leishmania ou em bactérias patogênicas. / This work entitled Synthesis and Biological Evaluation of 4-Aminoquinolines and 4-Mercaptoquinolines Derivatives is divided in two parts and describes the synthesis of quinolinic compounds coupled to molecules and / or heterocyclic compounds with biological activity. The first part deals with obtaining of 4-aminoquinolines derivatives. It presents the synthesis of 20 substances made by the coupling of sulfanilamide, isoniazid and 4-aminosalicylic acid derivatives to the quinolinic nucleus. The second part deals with obtaining of 4-mercaptoquinolines derivatives to obtain 12 substances with the quinolinic nucleus coupled to other heterocyclic (2-mercaptobenzothiazole and 4-mercaptopyridine). Of the 32 substances synthesized, 11 are new and all were properly characterized by spectroscopic techniques. The compounds were submitted to the biological evaluation against parasites that cause leishmaniasis and pathogenic Gram-positive and Gram-negative bacteria, as well as cytotoxicity tests. Considering the 15 substances tested, 13 were not cytotoxic at the concentrations evaluated, and 11 showed some biological activity, either in promastigotes of the Leishmania genus or pathogenic bacteria.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-06-21T15:25:14Z No. of bitstreams: 1 lucianamariaribeiroantinarelli.pdf: 3736513 bytes, checksum: 7a35a693236ba9e982e630b172b6f3cf (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-07T19:10:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 lucianamariaribeiroantinarelli.pdf: 3736513 bytes, checksum: 7a35a693236ba9e982e630b172b6f3cf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-07T19:10:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lucianamariaribeiroantinarelli.pdf: 3736513 bytes, checksum: 7a35a693236ba9e982e630b172b6f3cf (MD5) Previous issue date: 2013-02-28 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A quimioterapia atual para as leishmanioses está longe do ideal devido a uma série de problemas como alto custo e elevada toxicidade. Assim, existe uma necessidade imediata de obtenção de novos fármacos para o tratamento da doença. Neste contexto, derivados de quinolina têm demonstrado atividade leishmanicida promissora. Neste trabalho, foi avaliada a atividade leishmanicida de duas séries distintas de quinolinas: seis compostos derivados de 4-aminoquinolinas (4-AMQ) e seus híbridos com esteroide e nove derivados da amodiaquina (AQ). O efeito dos compostos foi testado em promastigotas e amastigotas de Leishmania sp e em macrófagos peritoneais de camundongos. Os resultados mostraram que a conjugação de 4-AMQ ao esteroide resultou em aumento significativo da atividade principalmente para formas promastigotas e amastigotas de L. major. O composto 6 foi o mais ativo em amastigota de L. major (CI50 de 1,9 µM), sendo três vezes mais efetivo do que a miltefosina. Demonstrou-se neste trabalho que a conjugação de dois grupos de grande aplicação biológica, quinolina e esteroide, pode ser uma estratégia interessante para o desenvolvimento racional de novos fármacos. Em relação aos derivados da AQ, observou-se que a grande maioria dos compostos foram ativos em promastigotas e amastigotas de Leishmania sp. Dentre os nove compostos avaliados, seis foram mais ativos em amastigotas de L. braziliensis do que o protótipo AQ e miltefosina. O composto 8 (CI50 de 0,4 µM) foi cerca de quatorze vezes mais ativo em amastigota do que a miltefosina. A maioria dos derivados de 4-AMQ e AQ foram mais seletivos e específicos para amastigotas. A atividade em potencial dos compostos avaliados pode ser considerada um importante avanço no estudo desta classe de derivados, visando-se o desenvolvimento de novos fármacos leishmanicidas mais eficazes, seletivos e não tóxicos para o hospedeiro humano. / Current chemotherapy for leishmaniasis is far from ideal due to a number of problems such as high cost and high toxicity. Thus, there is an immediate need to obtain new drugs for the treatment the disease. In this context, quinoline derivatives have shown promising antileishmanial activity. In this study, we evaluated the activity of two distinct series of quinolines, six 4-aminoquinolines (4-AMQ) derivatives and their hybrids with steroid and nine amodiaquine (AQ) derivatives in different Leishmania species. Effect of the compounds was assayed against Leishmania promastigotes and amastigotes and mouse peritoneal macrophages. Results showed that the combination of 4-AMQ to the steroid resulted in a significant increase in activity mainly for L. major promastigotes and amastigotes forms. Compound 6 was the most active against L. major amastigotes with IC50 of 1.9 µM, being three times more effective than miltefosine. It was demonstrated in this work that the combination of two groups with large biological application as quinoline derivatives and steroids may be an interesting strategy for the rational development of new drugs. Regarding to the AQ derivatives, it was observed that all compounds were most active against Leishmania promastigote and amastigote forms. Among the nine compounds evaluated, six were more active against L. braziliensis amastigotes than the prototype AQ and miltefosine. Compound 8 with IC50 of 0.4 µM was about fourteen times more active than miltefosine. In general, the majority of 4-AMQ and AQ derivatives are more selective and specific for amastigotes of Leishmania sp, forms clinically relevant. Potential activity of the compounds evaluated can be considered an important advance in the study of this class of derivatives in order to develop new leishmanicidal drugs more effective, selective and nontoxic to the human host.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-10-03T14:02:51Z No. of bitstreams: 1 flaviamarciadecastroesilva.pdf: 1765527 bytes, checksum: 348a19d6219196394409151345b86399 (MD5) / Approved for entry into archive by Diamantino Mayra (mayra.diamantino@ufjf.edu.br) on 2016-10-03T15:17:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 flaviamarciadecastroesilva.pdf: 1765527 bytes, checksum: 348a19d6219196394409151345b86399 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-03T15:17:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 flaviamarciadecastroesilva.pdf: 1765527 bytes, checksum: 348a19d6219196394409151345b86399 (MD5) Previous issue date: 2010-03-05 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / As leishmanioses são doenças infecto parasitárias que atingem aproximadamente 12 milhões de pessoas em 88 países em todo o mundo, incluindo o Brasil. Esta doença é causada por diferentes espécies de Leishmania, as quais invadem e se multiplicam dentro de macrófagos no hospedeiro vertebrado. Ainda não existe vacina e a quimioterapia é baseada principalmente nos antimoniais pentavalentes, anfotericina B e pentamidina. Entretanto, estas drogas tem uso limitado devido a toxicidade, longo tempo de tratamento e alto custo. Portanto, existe uma necessidade urgente de desenvolvimento de novas drogas para as leishmanioses. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade leishmanicida de 12 derivados de aminoquinolinas, mais especificamente 4-amino-7-cloro-quinolinas, as quais apresentam grupos diaminas mono e di substituídas com alquil alcino. Em análise preliminar os compostos foram testados em formas promastigotas de L. amazonensis, L. major, L. chagasi e L. braziliensis e a atividade leishmanicida foi estabelecida pelo método do MTT. Nossos resultados mostraram variada sensibilidade das espécies de Leishmania aos compostos testados. Derivados com grupo das aminas-livre demonstraram melhor atividade leishmanicida do que outros compostos mono e di-alquil alcino substituídos. O composto 3 (4-amina-7-cloro-N-butilamina)quinolina mostrou o melhor CI50 (0,16 M para L. chagasi) demonstrando um CI50 ainda melhor do que o apresentado pela anfotericina-B (1,90 M para L. chagasi). Interessantemente, foi observada relação estrutura atividade principalmente em promastigotas de L. chagasi, sendo importante a presença do grupo amino-livre e o número de átomos de carbono. A maioria dos compostos não mostraram citotoxicidade para células de mamíferos, exceto os compostos com grupo amino-livre. O composto 5 (4-amina-7-cloro-quinolina-N-(prop-2-inil)quinolina foi escolhido para avaliação da atividade em amastigotas intracelulares e a atividade leishmanicida foi a partir da contagem dos parasitos após coloração por Giemsa. O tratamento com o composto em macrófagos infectados com L. major e L. amazonensis não demonstrou atividade leishmanicida para a primeira espécie deste parasito. Em L. amazonensis, o tratamento mostrou significante atividade nas formas intracelulares, reduzindo o número de amastigotas/macrófagos, número de células infectadas e a carga parasitária acima de 90% após 72 horas. O efeito antiamastigota foi dose e tempo dependente. Nenhuma alteração nos níveis de óxido nítrico pelos macrófagos infectados tanto com L. amazonensis quanto por L. major foi observada após tratamento com o composto 5. Entretanto, esta aminoquinolina significativamente aumentou e inibiu a produção de TNF- em células infectadas com as respectivas espécies. Conjuntamente, estes resultados sugerem que a atividade leishmanicida do composto 5 pode atuar diretamente no parasito ou através de mecanismos imunomodulatórios. Este estudo indica que derivados de aminoquinolinas tem promissoras propriedades leishmanicidas sendo bons candidatos para alvos de pesquisas para desenvolvimento de novas drogas anti-protozoários. / The leishmaniasis are parasitic-infection diseases that affect 12 million people in 88 countries, it remains a serious public health problem worldwide, including in Brazil. This disease is caused by different Leishmania species, which invade and multiply within macrophages in vertebrate host. No vaccine exists yet and chemotherapy has been based mainly in pentavalent antimonials, amphotericinB e pentamidina. However, these drugs have limited use due to their toxicities, long term treatment and high costs. Therefore, there is an urgent need for development of new drugs for leishmaniasis. The aim of this study was to evaluate the leishmanicidal activity in twelve aminoquinolines derivatives, but specifically, 4-amino-7-chloro-quinoline, those present diamine with amine-free, mono-alkyne or di-alkyne groups. In a previous analysis the compounds were tested in promastigote forms of L. amazonensis, L. major, L. chagasi and L. braziliensis and the leishmanicidal activities was established by MTT method. Our results showed varied sensibility of the Leishmania species to the tested compounds. Derivatives with amine-free groups demonstrated better leishmanicidal activity than the others compounds and the compound 3(4-amine-7-cloro-N-butilamine)quinoline showed the best IC50 (=0,16 M for L. chagasi) displaying an IC50 better than anfothericin B (1,90 M para L. chagasi) Interestingly, it was observed structure-activity relationships (SAR) mainly in promastigotes of L. chagasi, being important the presence of amine-free group and number of carbon atoms. The majority of compounds didn’t showed citotoxicity for the mammalian cells, except compounds containing amine-free groups. The compound 5 (4-amine-7- chloro-quinoline-N-prop-2-ynil)quinoline was chosen for antileishmanial evaluation in an intramacrophage amastigotes model and the leishmanicidal activity was achieved from the count of parasites after coloration by Giemsa. The treatment with this compound from infected macrophages with L. major e L. amazonensis didn’t show leishmancidal activity for the first specie of this parasite. In L. amazonensis, the treatment showed a significant activity against intracellular forms, reducing the number of amastigotes/macrophage, the infected cells and the parasite burden above 90% after 72 hours. The antiamastigote effect was dose and time response. No alteration in nitric oxide levels by infected macrophages as for L. amazonensis as well for L. major was observed after treatment with the compound 5. However, this aminoquinoline significantly enhanced and inhibit the TNF- production in infected cells with the respective Leishmania species. Together, these results suggest strongly that leishmanicidal acitivity from compound 5 can be directly in parasites or through the immune modulatory mechanism. This study indicate that aminoquinolines have promising leishmanicidal properties being a good candidates for further research to develop of new anti-protozoan drugs.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-25T14:41:06Z No. of bitstreams: 1 isabeladeoliveirasouza.pdf: 8840752 bytes, checksum: de1f7daf9c0f6025ccc57475de168c79 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-25T14:48:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 isabeladeoliveirasouza.pdf: 8840752 bytes, checksum: de1f7daf9c0f6025ccc57475de168c79 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-25T14:48:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 isabeladeoliveirasouza.pdf: 8840752 bytes, checksum: de1f7daf9c0f6025ccc57475de168c79 (MD5) Previous issue date: 2017-03-07 / Este trabalho mostra a síntese de 26 derivados aminoquinolínicos e suas avaliações em protozoários. Para uma melhor apresentação do projeto este foi dividido em três séries: a primeira está relacionada à síntese de hidrazonas e a segunda à síntese de bases de Schiff. Os dois núcleos bioativos foram conjugados envolvendo o conceito de hibridação molecular. Já a terceira série envolveu a síntese de complexos de prata, a partir dos ligantes 4-aminoquinolínicos. Todos os compostos foram devidamente caracterizados utilizando técnicas espectroscópicas que permitiram a identificação dos mesmos. Os compostos sintetizados tiveram seu potencial antiparasitário avaliado em parasitos do gênero Leishmania e Plasmodium, que são responsáveis pelas doenças Leishmanioses e Malária, respectivamente. Além disto, tiveram sua toxidez avaliada em células de mamíferos, tendo sido escolhidos macrófagos peritoneais de camundongos. Em relação à atividade leishmanicida, parte dos compostos foram ativos em Leishmania sp, com destaque para o composto 1a em formas amastigotas de L. amazonensis (CI50 de 8,1 µM), resultado próximo ao fármaco utilizado como referência, Miltefosina (CI50 de 4,15µM). A maioria dos compostos não apresentou citotoxicidade expressiva para os macrófagos, com exceção dos compostos 1b, 1f e 2d. Os testes em Plasmodium ainda estão em fase de análise. Os resultados aqui apresentados confirmam o potencial biológico de derivados aminoquinolinas e estimulam a continuidade dos estudos com esta classe de moléculas para o tratamento de doenças parasitárias. / This work demonstrates the synthesis of 26 aminoquinolinic derivatives and their evaluation in protozoa. For a better display, the project was divided into three series: the first is related to hydrazone synthesis and the second to synthesis of Schiff bases. The two bioactive nuclei were conjugated involving the concept of molecular hybridization. The third series involved the synthesis of silver complexes from the 4-aminoquinoline ligands. All components were properly characterized using spectroscopic techniques that allowed their identification. The synthesized compounds had their antiparasitic potential evaluated in parasites of the genus Leishmania and Plasmodium, which are responsible for Leishmaniasis and Malaria, respectively. In addition, their toxicity was evaluated in mammalian cells using murine peritoneal macrophages. Regarding the leishmanicidal activity, part of the compounds presented activity against Leishmania sp, with emphasis on compound 1a in amastigotes of L. amazonensis (IC 50 of 8.1 μM), a close result to the reference drug Miltefosine (IC 50 of 4.15 μM). Most compounds did not present expressive cytotoxicity for macrophages, except for compounds 1b, 1f and 2d. Plasmodium tests are still under review. These results confirm the potential biological of aminoquinoline derivatives and stimulate further studies with this class of molecules for the treatment of parasitic diseases.

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2016-08-08T14:06:04Z No. of bitstreams: 1 arturenemarialinocarmo.pdf: 9897809 bytes, checksum: 80040aff8b9e00693411113ba82ed918 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-08-08T14:10:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 arturenemarialinocarmo.pdf: 9897809 bytes, checksum: 80040aff8b9e00693411113ba82ed918 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-08T14:10:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arturenemarialinocarmo.pdf: 9897809 bytes, checksum: 80040aff8b9e00693411113ba82ed918 (MD5) Previous issue date: 2013-05-24 / A tese de doutorado intitulada Síntese de Derivados Aminoquinolínicos e Nucleotídeos Não-Naturais, Potenciais Agentes Antiparasitários e Antibacterianos está apresentada em dois capítulos que descrevem a síntese de substâncias com potencial atividade antiparasitária e antibacteriana. Foram obtidos 46 compostos nesse trabalho, 31 compostos do capítulo 1, sendo 15 inéditos, e o restante foi desenvolvido durante a realização do capítulo 2, sendo 8 inéditos. O capítulo 1 apresenta a síntese de derivados quinolínicos funcionalizados usando a reação do tipo “click” para obtenção dos conjugados aminoquinolina/ácido cólico. Inicialmente é apresentada a obtenção dos derivados aminoquinolinas, aminoalcinoquinolinas e aminodialcinoquinolinas, estes dois últimos foram usados na reação do tipo “click” para obtenção dos derivados triazólicos, alguns também foram utilizados como ligantes na síntese de complexos de Pt (II). Um estudo da relação estrutura/atividade dos compostos sintetizados foi realizado, permitindo a verificação da importância biológica dos compostos. O segundo capítulo envolveu a síntese de derivados nucleotídicos não- naturais em que o grupo fosfato é substituído por um triazol e foi realizado no Instituto de Química Molecular de Reims na Universidade de Reims Champagne-Ardenne CNRS sob a coordenação da professora Dra. Pascale Clivio, / The doctoral thesis entitled “Synthesis of Derivatives Aminoquinolínicos and Non-Natural Nucleotides, Potential Antiparasitic and Antibacterial Agents” is presented in two chapters that describe the synthesis of substances with potential antibacterial and antiparasitic activity. 46 compounds were obtained in this work, Chapter 1 31 compounds, including 16 unpublished, and the remainder was developed during the course of Chapter 2, and 8 unpublished. Chapter 1 presents the synthesis of functionalized quinoline using the click reaction to obtain the conjugated aminoquinoline/cholic acid. Initially it is presented to obtain the derivatives aminokynolines, and aminoalkynoquinolines aminodialkynoquinolines, these two latter were functionalized using reaction type click to prepare the triazoles, some have also been used as binders in the synthesis of platinum (II) complexes. A study of the structure/activity of the synthesized compounds was performed by allowing verification of the biological importance of the compounds. The second chapter involved the synthesis of non-natural nucleotide in which the phosphate group is replaced by a triazole and was conducted at the Institute of Molecular Chemistry of the University of Reims Champagne-Ardenne Reims CNRS under the supervision of Professor Dr. Pascale Clivio,

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-05-02T11:30:44Z No. of bitstreams: 1 robertareissoares.pdf: 1821120 bytes, checksum: 37f4636d8bd6ef3623072173760d6105 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-12T15:51:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 robertareissoares.pdf: 1821120 bytes, checksum: 37f4636d8bd6ef3623072173760d6105 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-12T15:51:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 robertareissoares.pdf: 1821120 bytes, checksum: 37f4636d8bd6ef3623072173760d6105 (MD5) Previous issue date: 2013-02-20 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / A malária permanece ao longo dos anos como emergência global em saúde pública. São aproximadamente 87 milhões de casos e 106.820 mortes ocorridas anualmente no mundo. As principais estratégias atuais no controle da doença se baseiam no diagnóstico precoce e tratamento oportuno dos casos, devendo ser considerada a resistência dos parasitos a praticamente todos os fármacos atualmente em uso, o que torna urgente a busca por novos antimaláricos. Neste contexto, análogos de 4-aminoquinolinas e 6-mercaptopurinas contendo 1,2,3-triazol ou esteroide foram sintetizados e tiveram sua atividade antimalárica investigada utilizando o teste supressivo de Peters em modelo murino de infecção por Plasmodium berghei NK65. Dentre os 11 análogos avaliados, 5 exibiram atividade antimalárica significativa, alcançando percentuais de supressão de até 81% em relação ao controle não tratado. Além da atividade antimalárica, um composto promissor não pode apresentar efeitos indesejáveis às células do hospedeiro, sendo assim foram avaliadas a citotoxicidade e atividade hemolítica dos análogos. A maioria dos compostos foram considerados seguros às células do hospedeiro mesmo nas maiores concentrações avaliadas. Portanto, estes análogos merecem ser objeto de futuras investigações visando compor novos antimaláricos. / Malaria remains over the years as a global public health emergency. There are approximately 87 million cases and 106.820 deaths worldwide each year. The main current strategies to control the disease are based on early diagnosis and appropriate treatment cases and should be considered the resistance of parasites to almost all drugs currently in use, which makes urgent the search for new antimalarials. In this context, analogs of 4-aminoquinolines and 6-mercaptopurines containing 1,2,3-triazole or steroid were synthesized and investigated for their antimalarial activity using the 4-day suppressive test described by Peters in a murine model of infection by Plasmodium berghei NK65. Among the 11 analogues evaluated, 5 exhibited significant antimalarial activity, reaching percentages of suppression up to 81% compared to untreated control. Besides antimalarial activity, a promising compound cannot have undesirable effects on host cells, thus was evaluated the cytotoxicity and hemolytic activity of analogs. Most compounds were considered safe to host cells even at the highest concentrations evaluated. So, this analogs deserve to be object of future investigations aiming compose new antimalarials.

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-08-17T11:16:52Z No. of bitstreams: 1 lucianamariaribeiroantinarelli.pdf: 16756474 bytes, checksum: 2304892df326fd4997c78bc7f0870bae (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-17T11:34:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 lucianamariaribeiroantinarelli.pdf: 16756474 bytes, checksum: 2304892df326fd4997c78bc7f0870bae (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-17T11:34:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lucianamariaribeiroantinarelli.pdf: 16756474 bytes, checksum: 2304892df326fd4997c78bc7f0870bae (MD5) Previous issue date: 2017-02-15 / As leishmanioses representam um grande problema de saúde pública mundial com sérias limitações na quimioterapia atual, como: número limitado de fármacos, baixa eficácia, custo elevado, crescente resistência parasitária e toxicidade. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a atividade de uma série de dez derivados de 4- aminoquinolinas em espécies de Leishmania relacionadas a leishmaniose tegumentar. Avaliar os possíveis mecanismos de ação do composto com atividade antileishmanial promissora, identificando as organelas alvo e os processos de morte celular desencadeados no parasito, bem como a sua eficácia in vivo. Dentre os compostos avaliados, o derivado AMQ-j foi o mais ativo, com atividade expressiva em L. amazonensis e L. braziliensis (CI50 menor que 6.0 μg/mL e 2,5 μg/mL em promastigotas e amastigotas intracelulares, respectivamente) para ambas as espécies avaliadas. O composto AMQ-j apresentou baixa toxicidade para macrófagos murinos (CC50> 40.0 μg/mL), sendo mais tóxico para amastigotas intracelulares (Índice de Seletividade>12,0). Os resultados preliminares acerca do modo de ação apontam que o composto AMQ-j induziu drásticos efeitos na mitocôndria do parasito e caracterizado pelo colapso do potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), inchaço da organela, aumento na produção de Espécies Reativas do Oxigênio (EROS) e acúmulo de corpúsculos lipídicos (CLs) no citoplasma. O tratamento com AMQ-j induziu nas formas promastigotas uma série de alterações bioquímicas e celulares sugestivas de morte por apoptose-like como redução do volume celular, exposição de fosfatidilserina no folheto externo da membrana plasmática, manutenção da integridade da membrana plasmática e alterações drásticas no núcleo celular evidenciadas por meio da desorganização da cromatina e fragmentação do DNA. O efeito do composto em promastigotas está também associado à indução de morte por autofagia evidenciada pelo aumento de vacúolos autofágicos, presença de corpos multivesiculares dentro de vacúolos, vesículas citoplasmáticas e acúmulo de compartimentos acídicos no citoplasma dos promastigotas. O composto também induziu fragmentação do DNA dos amastigotas intracelulares de modo seletivo, sem induzir fragmentação da célula hospedeira. Estudos in silico sugerem que AMQ-j é um potencial inibidor da tripanotiona redutase (TryR), enzima fundamental na defesa antioxidante do parasito. Estudos in vivo em modelo murino de infecção com L. amazonensis demonstraram a eficácia do AMQ-j pela via intralesional na redução do tamanho da lesão e da carga parasitária, sem indução de toxicidade hepática, cardíaca e renal. Os estudos de predição in silico relacionados a propriedades farmacocinéticas (ADMET) e características físico-químicas (regra de Lipinsky) sugerem que AMQ-j pode ser utilizado pela via oral. O efeito leishmanicida do composto está associado a múltiplos alvos, desencadeando a morte do parasito por diferentes vias, como apoptose e autofagia. O efeito in vivo do composto aponta para a necessidade da continuidade dos estudos no intuito de melhor estabelecer o seu efeito leishmanicida. / Leishmaniasis represents a major global public health problem with serious limitations in current chemotherapy, such as limited number of drugs, low efficacy, high cost, increasing parasitic resistance and toxicity. The objective of the present study was to evaluate a series of ten 4-aminoquinolines derivatives (AMQs) on Leishmania species related to tegumentary leishmaniasis. It was also evaluated the possible mechanisms of action of a compound with promising leishmanicidal activity, identifying the target organelles and the type of death triggered in the parasite, as well as to its leishmanicidal effect in vivo. Among the evaluated compounds, the AMQ-j derivative was the most active, with expressive activity on L. amazonensis and L. braziliensis (IC50 less than 6.0 μg/mL and 2.5 μg/mL against intracellular promastigotes and amastigotes, respectively) for both evaluated species. Furthermore, AMQ-j showed low toxicity for murine macrophages (CC50> 40.0 μg/mL) being more destructive to the intracellular parasites (selectivity index > 12.0). Preliminary studies about the mode of action showed that AMQ-j compound induced marked effects on the parasite mitochondria, characterized by mitochondrial membrane potential collapse (ΔΨm), organelle swelling, increased of Reactive Oxygen Species (ROS) production and lipidic bodies accumulation in the cytoplasm. The treatment with AMQ-j induced in the promastigote forms a series of biochemical and cellular alterations which suggest apoptosis-like death, including reduction of cellular volume, phosphatidylserine exposure on the outer leaflet of the plasma membrane, maintenance of plasma membrane integrity and drastic changes in the cell nucleus evidenced by chromatin disorganization and DNA fragmentation. The effect of AMQ-j in promastigote forms is also associated with the induction of death by autophagy evidenced by the increase of autophagic vacuoles, presence of multivesicular bodies inside vacuoles, cytoplasmic vesicles and accumulation of acidic compartments in the promastigote cytoplasm. The compound also induced DNA fragmentation of intracellular amastigotes selectively, without inducing host cell fragmentation. In silico studies suggest that this compound is a potential inhibitor of key redox enzyme trypanothione reductase (TryR). In vivo studies in murine infection model of L. amazonensis demonstrated the efficacy of AMQ-j by the intralesional route, reducing lesion size and parasite load, without induction of hepatic, cardiac and renal toxicity. The in silico prediction studies on pharmacokinetic properties (ADMET) and physico-chemical characteristics (Lipinsky's rule) suggest that AMQ-j can be used orally. Taken together, the results suggest that the leishmanicidal effect of the compound is associated with multiple targets and triggers parasite death through different pathways, including apoptosis and autophagy. The in vivo effect indicates that studies with this compound should be continued in order to better establish its leishmanicidal effect.

In this work, the evaluation of the antinociceptive and anti-inflammatory activities of two series of rationally designed derivative was performed. The first series belong to the class hydrazones thiophene derivative is formed by nine numbered 5a-i. The second is termed aminoquinolínicos BAQ, 7-Cl-MAQ, 2-CF3-MAQ e 7-CF3-MAQ, synthesized from structural modifications in the molecule chloroquine. The two series were synthesized and subjected to testing for antinociceptive activity (writhing test induced by acetic acid and testing of formalin-induced nociception), testing for acute anti-inflammatory activity (zymosan A/carrageenan-induced peritonitis) and chronic (experimental arthritis syndrome induced by Freund's complete adjuvant). The first series was still subjected to a theoretical study in silico toxicity Osiris® program through which the data showed no significant toxic effects. Forthe study, Swissmale mice (20-30g) and Wistar rats (130-170g) rats line ages were used. The drugs dexamethasone, dipyrone and indomethacin were used as reference standards for the two series. All substances were administered 40 minutes before stimulation. The number of hydrazones thiophene derivatives was administered orally, while aminoquinolines were administered intraperitoneally. All derivatives of the first series exhibited anti-inflammatory activity and high potency and antinociceptive efficacy highlighting derivatives 5a and 5d were submitted to chronic testing of arthritis syndrome, being able to reduce the paw edema from the 4th day of treatment without producing renal, hepatic or gastric toxicity under the conditions tested. The derived series of aminoquinolines induced anti-inflammatory and antinociceptive activity, being selected for the chronictest the BAQ derivatives and 7-CF3-MAQ. The treatment for seven days this series showed a significant reduction in the size of the legs of animals, especially from the 4th day of treatment, without changing the levels of liver enzymes, change the weight or generate gastric toxicity. These results demonstrate that administration of derivatives of thiophene and hydrazones series aminoquinolines systemically generated antinociceptive and anti-inflammatory activity, but further studies are needed to elucidate their mechanisms of action. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Neste trabalho foi realizada a avaliação das atividades antinociceptiva e anti-inflamatória de duas séries de derivados racionalmente planejados. A primeira série pertence à classe hidrazonas tiofeno, é formada por nove derivados numerados de 5a-i.A segunda são aminoquinolínicos denominadas de BAQ, 7-Cl-MAQ, 2-CF3-MAQe 7-CF3-MAQ, sintetizadas a partir de modificações estruturais na molécula de cloroquina. As duas séries foram sintetizadas e submetidas a ensaios para atividade antinociceptiva (ensaio de contorções abdominais induzidas por ácido acético e ensaio de nocicepção induzida por formalina), ensaios para atividade anti-inflamatória aguda (peritonite induzida por carragenina / zymosan A) e crônica (síndrome experimental da artrite induzida por adjuvante completo de Freund’s). A primeira série foi ainda submetida a um estudo in silico de toxicidade teórica através do programa Osiris® o qual os dados não demonstraram efeitos tóxicos significativos. Para a realização do estudo foram utilizados camundongos machos da linhagem Swiss (20-30g) e ratos Wistar (130-170g). Os fármacos dexametasona, dipirona e indometacina foram utilizados como padrões de referência para as duas séries. Todas as substâncias foram administradas 40 minutos antes do estímulo. A série dos derivados hidrazonas tiofeno foi administrada por via oral, enquanto que aminoquinolinas foram administradas por via intraperitoneal. Todos os derivados da primeira série exibiram atividade anti-inflamatória e elevada potência e eficácia antinociceptiva destacando-se os derivados 5a e 5d que foram submetidos ao ensaio crônico de síndrome de artrite, sendo capazes de reduzir o edema de pata a partir do 4º dia de tratamento, sem produzir efeitos tóxicos renais, hepáticos ou gástricos nas condições testadas. Os derivados da série das aminoquinolinas induziram atividade anti-inflamatória e antinociceptiva, sendo selecionados para o ensaio crônico os derivados BAQ e 7-CF3-MAQ. O tratamento por sete dias dessa série evidenciou uma significativa redução do tamanho das patas dos animais, especialmente a partir do 4º dia de tratamento, sem alterar os níveis das enzimas hepáticas, alterar o peso ou gerar toxicidade gástrica. Esses resultados demonstram que a administração dos derivados das séries hidrazonas tiofeno e aminoquinolinas por via sistêmica gerou atividade antinociceptiva e anti-inflamatória, no entanto novos estudos são necessários para elucidação dos seus mecanismos de ação.