La sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neuro-dégénérative rare. Il n’existe aucune donnée d’incidence française en population générale. Le profil phénotypique des patients français atteints de SLA, n’a pas été étudié. En outre, aucun facteur de risque confirmé n’existe pour cette pathologie bien que l’activité physique (AP) soit souvent rapportée comme possible facteur étiologique. Dans
 ce
 contexte, 
 pour améliorer les connaissances dans ces domaines, nos
 travaux
 ont
 consisté
 en trois études : (1) une étude sur l’incidence de la SLA dans la région du Limousin sur la base de données issues du premier registre français de SLA, (2) une étude des phénotypes des patients issus de 11 centres SLA français et (3) une revue de littérature des études épidémiologiques originales sur le lien entre PA et SLA. Nos travaux ont mis en évidence une incidence brute et standardisée sur la population européenne de 2010, élevée : 3,19/100 000 personnes-année (P-A) et 2,58/100 000 P-A respectivement. Concernant les aspects phénotypiques, nos travaux ont identifié huit phénotypes de SLA : (1) bulbaire, (2) spinal cervical, (3) spinal lombaire (4) flail leg, (5) flail arm, (6) respiratoire, (7) SLA-DFT et (8) Tête tombante (« Dropped head »). Nous avons conclu notre revue de littérature que l’AP en elle-même n’est probablement pas un facteur de risque de SLA. Comme perspective, (i) nous espérons étendre le registre de la SLA à d’autres régions françaises. En outre (ii) il serait très important de confirmer nos travaux sur les phénotypes sur un échantillon plus représentative Enfin, (iii) concernant le lien entre AP et SLA, d’autres travaux de niveau de preuve élevé sont souhaitables pour asseoir le résultat synthétique que nous avons apporté. / Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a rare neurodegenerative disease. Currently in France, there is no population-based incidence data. The phenotypic profile of French patients with ALS, has not been studied. Lastly, no risk factors are confirmed for this pathology. In this context, to improve knowledge in these fields, our work consisted of three studies: (1) a study on the incidence of ALS in the Limousin region based on the database from the first French ALS register (2) a study of the phenotypes of patients from 11 French ALS centers and (3) a literature review of original epidemiological studies focusing on physical activity (PA) and ALS risk. Our work has highlighted a high crude and standardized incidence (on Europe population): 3.19 / 100 000 person-years (PY) and 2.58 / 100,000 PY respectively. Regarding phenotypic aspects, our work identified eight ALS phenotypes: (1) bulbar, (2) cervical spinal (3) lumbar spinal (4) flail leg, (5) flail arm, (6) respiratory, (7) ALS-FTD and (8) dropped head. We demonstrated that the PA itself is probably not a risk factor for ALS. As a first perspective we hope to expand the ALS Register to other French regions. In a second perspective, it would be very important to confirm our work on phenotypes on a larger and representative sample of ALS patients. Finally, regarding the relationship between PA and ALS, other work of high level of evidence are desirable to confirm the synthetic result we brought in this thesis work.

The selective degeneration of motoneurons in the spinal cord, the brainstem and the brain cortex is the core pathology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but evidences suggest that the neighbouring non-neuronal cells are also involved in the disease progression. Beside Riluzole, only drug approved to treat this fatal neurodegenerative disease, new pharmaceutical agents or novel strategies including stem cell therapy are currently under development and evaluated preclinically in front line on mutant SOD1 rodents mimicking all hallmarks of the human disease. <p>Current intravenously delivered drugs tested in ALS therapy assume an intact blood-brain barrier and suppose the passage across the endothelium to hit their targets in the CNS parenchyma. If BBB impairment occurs in ALS, it may lead to revision of planned pharmaceutical treatment. In the first part of the work, we have validated the mutant SOD1 rat model of ALS and we characterized properties and integrity of its BBB. We observed a significant BBB disruption at symptomatic phase of ALS, evidenced by blood protein leakage, IgG accumulation and microhemorrhage. To look for the mechanism of BBB opening, we demonstrated that the expression of key genes involved in the BBB integrity was decreased. At the ultrastructure, the morphology of endothelial cells and vascular astrocyte end-feet was altered. Our results suggest that BBB disruption is a late event in ALS disease course and appears like a consequence of the local degenerative process or neuroinflammation rather than a cause. Since a lot of extracellular oedema and swollen astrocyte end-feet were found in mutant SOD1 rats, we also looked at the expression and localization of aquaporin-4, a key protein involved in CNS water movement. We found that its expression was highly increased in the symptomatic phase of ALS course and we hypothesize that this overexpression might be related to the resolution of oedema after BBB opening. <p>In the second part of the work, we considered an original, easy, non-invasive and safe therapeutical approach of stem cell delivery in ALS rats. Since ALS affects the motoneurons throughout the CNS, we decided to use the bloodstream to deliver neural stem cells. We studied cell homing, survival, proliferation, integration and differentiation. Interestingly, the highest efficiency of cell delivery to the CNS was found in symptomatic ALS and the lowest in healthy animals. Neural stem cells injected into ALS animals preferentially colonized the motor cortex, hippocampus and spinal cord. We detected their successful differentiation into neural lineages by the appearance of MAP2-, GFAP-positive cells and the decrease of nestin expression.<p>One of the realistic near-term clinical goals for ALS is the transplantation of stem cells that counteract the loss of motoneurons by secreting neuroprotective factors. Accordingly, we evaluated in vitro the expression of neurotrophic factors released by stem cells after stimulation with tissue extracts from ALS rats. The aim of this paradigm was to determine whether the ALS environment triggers neuroprotective factors release from stem cells. Mesenchymal stem cells and neural stem cells were able to express a wider range of growth factors than fibroblasts. According to the stem cell population stimulated, we obtained differential expression pattern, raising the choice of cell population for appropriate clinical applications in ALS.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable de l’adulte qui affecte principalement les motoneurones. Les mécanismes conduisant à la mort des motoneurones restent mal connus, notamment du fait de l'hétérogénéité de la maladie et du manque d'accès aux neurones humains affectés. La technologie des cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSc) est un outil prometteur pour la modélisation de la SLA, car elle offre la possibilité unique d'obtenir et d’étudier des motoneurones humains.Des clones d’iPSc de deux sujets témoins ont été générés et nous avons comparé plusieurs protocoles afin de mettre au point un protocole efficace de différenciation des iPSc en motoneurones. Les cultures obtenues étaient hétérogènes et contenaient différents types de neurones et des précurseurs neuraux. Afin de pouvoir étudier des mécanismes intrinsèques aux motoneurones dans la SLA, nous avons développé une nouvelle technique pour purifier les motoneurones. Cette technique a consisté à trier les motoneurones par FACS en combinant l'utilisation d'un vecteur lentiviral rapporteur exprimant une protéine fluorescente sous le contrôle d'un promoteur spécifique des motoneurones, et d'un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur aux neurotrophines p75. Cette double sélection a permis l'isolement efficace de motoneurones purs. En parallèle, la technologie iPSc a été utilisée pour établir des modèles cellulaires de la SLA. Des clones de cellules iPS ont été générés à partir d’un patient avec une forme familiale de la SLA présentant une mutation dans le gène TARDBP (codant pour une protéine de liaison à l’ADN, TDP-43) et un patient atteint d’une forme sporadique de SLA. Afin de valider nos modèles, nous avons recherché des phénotypes caractéristiques de la maladie au cours de la différenciation des iPSc : i) la formation d’agrégats cytoplasmiques, ii) des altérations de génération et de survie des motoneurones, iii) des défauts de croissance neuritique. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal adult-onset neurodegenerative disorder primarily affecting motor neurons. Mechanisms leading to motor neuron death in ALS are poorly understood mostly because of disease heterogeneity and lack of access to affected cells. The induced pluripotent stem cell (iPSc) technology provides the opportunity to obtain and study human motor neurons and is therefore a promising tool for ALS modeling.IPSc clones from control subjects were generated, and we compared several protocols in order to set up an efficient protocol for iPSc differentiation into motor neurons. The obtained cultures were heterogenous, comprising different neuron subtypes and neural precursors. To allow investigation of intrinsic disease mechanisms in ALS motor neurons, we developed a new technique to purify motor neurons by FACS sorting. By combining the use of a lentiviral vector expressing a fluorescent protein under control of a motoneuron-specific promoter and of a monoclonal antibody directed against the p75 neurotrophin receptor, isolation of exquisitely pure motor neurons was achieved. In parallel, iPSc technology was used to establish cellular models of ALS. IPSc were generated from one patient with familial ALS carrying a mutation in the TARDBP gene (encoding a DNA-binding protein, TDP-43) and one patient with sporadic ALS. To validate our models, we investigated characteristic disease phenotypes during iPSc differentiation, including i) cytoplasmic aggregate formation, ii) motor neuron generation and survival defects, iii) neurite growth alterations.

Les démences frontotemporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont deux maladies neurodégénératives dévastatrices. La mutation du gène C9ORF72 a été identifiée comme la cause commune la plus fréquente de ces deux pathologies (c9FTD/ALS). Plusieurs hypothèses pourraient expliquer les mécanismes conférant un effet toxique à la mutation et amenant à une neurodégénérescence. Nous nous sommes intéressés à l'effet de la perte de fonction du gène C9ORF72. Pour étudier sa relation avec la DFT et la SLA, nous avons développé un modèle murin en utilisant un micro ARN interférence de synthèse pour diminuer les transcrits du gène C9orf72 murin et ainsi obtenir des souris avec un knockdown ubiquitaire de C9orf72. Nous avons montré que les souris miR-C9orf72 développent une atteinte de type DFT tout en présentant une motricité normale, ce qui exclut une atteinte de type SLA. Les souris miR-C9orf72 ne présentent pas d'agrégation cytoplasmique de protéine TDP43, un trait de DFT-SLA. Cependant, nous avons observé une augmentation du nombre de cellules corticales contenant une accumulation de p62 chez ces souris. Ces structures sont aussi positives pour le marqueur de lysosomes Lamp1 dans les neurones et les microglies suggérant un stress cellulaire. De ce fait, nous émettons l'hypothèse que la perte de fonction de C9ORF72 est un élément requis pour causer le déséquilibre cellulaire qui mènera à une sensibilité accrue aux produits toxiques produits par l'expansion GGGGCC. Ainsi, ce nouveau modèle pourra servir comme outil pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de la pathologie et identifier des cibles thérapeutiques spécifiques aux c9FTD/ALS. / The GGGGCC intronic repeat expansion within C9ORF72 is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). The precise mechanisms through which the C9ORF72 mutation causes “c9FTD/ALS” have not yet been elucidated, but several hypotheses have been proposed. For my PhD project, in order I investigated the role of a partial loss of function of C9orf72 in ALS and FTD disease pathogenesis. For this, we have generated C9orf72 knock-down mice by targeting the RNA mouse orthologue of C9ORF72. We found that by knocking down C9orf72 intrinsically, mice develop social interaction deficits and depression like behavior, which relate to FTD-like anomalies. When looking for ALS-like abnormalities, we found that C9ORF72 knock-down mice have conserved spatial memory and normal motility through all their lifespan. However, they develop a lessening of strength that appears late and is maintained without aggravation. They do not present axonal loss or signs of muscle atrophy and/or wasting. Further analysis showed that C9orf72 knock-down mice present neuromuscular junction deficits at an old age that aggravate with further aging. These findings suggest that C9ORF72 partial loss of function leads disease pathogenicity course to a more likely FTD-like phenotype, and that gain of function toxicities caused by the expansion may be needed to trigger motor neuron disease and massive neurodegeneration.

Les études basées sur l’utilisation de modèles murins de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) portent très souvent sur des stades symptomatiques ou pré-symptomatiques. Des données existent cependant montrant que des altérations morphologiques des motoneurones existent aux stades post-nataux, suggérant que la SLA pourrait être une maladie neurodéveloppementale. Dans ce travail de thèse basé sur l’utilisation du modèle murin SOD1G93A de la SLA, nous avons cherché à savoir si dès le développement des réseaux moteurs, des perturbations existaient notamment au niveau de la mise en place des inhibitions, c'est-à-dire au niveau de l’homéostasie chlorure. En effet, nous pensons qu’une mauvaise construction du réseau pendant la vie embryonnaire serait la cause des dysfonctionnements observés lors de la survenue de la SLA. Nos données mettent en évidence que la morphologie des motoneurones est modifiée chez les embryons SOD1G93A au stade de développement E17,5 par rapport aux embryons WT et que cette modification de morphologie induit une hyperexcitabilité. De plus, nous montrons une altération du potentiel d’équilibre des ions chlorure (ECl) due à une modification de l’équilibre de la balance des co-transporteurs NKCC1/KCC2. Enfin, nous avons cherché à savoir si une modification du ECl avait une conséquence fonctionnelle au niveau de la mise en place de l’activité locomotrice exprimée par le réseau spinal lombaire. En conclusion, les travaux de cette thèse démontrent pour la première fois un déficit développemental au niveau du modèle murin SOD1G93A et ouvre des perspectives sur la recherche des mécanismes de compensations opérant jusqu’à la survenue du phénotype de la maladie. / Most studies based on the use of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) mouse models focus on symptomatic or presymptomatic periods. However, morphological alterations of ALS motoneurons have been described in post-natal stages, suggesting that ALS could be a neurodevelopmental disease. In this PhD Thesis, based on the use of the SOD1G93A mouse model of ALS, we tried to know if during the embryonic development of the spinal motoneuronal networks, alterations occur particularly at the level of the maturation of GABA/Glycine inhibition, driven by the chloride homeostasis. Indeed, we believe that a wrong construction of the motor network during the embryonic life may be the cause of the troubles observed at the onset of ALS. Our data show that the morphology of motoneurons is altered in E17,5 SOD1G93A embryos compared to WT embryos and that this changes in morphology induced hyperexcitability. In addition, we show an alteration of the equilibrium potential of chloride ions (ECl) due to a modification of the balance of NKCC1/KCC2 chloride co-transporters. Finally, we tried to know if a modification of the ECl had functional consequences in the development of locomotor activity expressed by the lumbar spinal network. In conclusion, the work of this PhD Thesis demonstrates, for the first time, a developmental deficit in the SOD1G93A mouse model and opens new perspectives based on understanding compensatory mechanisms occuring until the appearance of the disease.

Les pathologies du motoneurone sont caractérisées par une atteinte progressive des motoneurones au niveau de la corne antérieur de la moelle épinière. Au delà de cette susceptibilité anatomique commune, qui est responsable d’une atteinte motrice progressive et diffuse dans ces pathologies, d’autres systèmes neurologiques sont touchés. La dégénérescence du faisceau corticospinal est une caractéristique classique dans la sclérose latérale amyotrophique, qui est la maladie du motoneurone la plus commune chez l’adulte. Cependant, il est de plus en plus reconnu que la SLA est une maladie multisystémique. En particulier, une atteinte précoce du système sensoriel a été démontrée dans la modèle animal de la SLA ainsi que dans l’amyotrophie spinal liée à la mutation du gène SMN1 (survival motor neuron 1 en anglais). Chez les patients, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a émergé comme l’approche la plus performant à l’étage cérébral, permettant d’extraire des indices quantitatifs sur la perte neuronale, la dégénérescence axonale et la démyélinisation dans les pathologies neurodégénératives. Cependant, l’investigation de l’étage médullaire dans ces pathologies est difficile à mener à cause des nombreux défis techniques et méthodologiques que représente l’IRM de la moelle épinière.L’objectif de ce projet de thèse a été d’utiliser l’approche IRM multiparamétrique au niveau de la moelle épinière pour analyser les structures de la matière grise et blanche qui sont atteintes dans deux des pathologies du motoneurone les plus répondues, c’est-à-dire la SLA et la SMA, leurs altérations au cours du temps et leurs corrélations fonctionnelles avec les données cliniques et électrophysiologiques. / Degenerative motor neuron diseases (MND) are characterized by a progressive dysfunction and loss of ventral horn motor neurons of the spinal grey matter. Beyond this common anatomical susceptibility, which is responsible for a progressive and diffuse weakness, other neurological systems are also impaired. The corticospinal tract (CST) degeneration is a classical feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which is the most common adult onset motor neuron disease, but a more widespread multisystem involvement is now well recognized. In particular, early sensory system involvement has been demonstrated in animal models of ALS and also of survival motor neuron 1 gene linked spinal muscular atrophy (SMN1-linked SMA). In human patients, magnetic resonance imaging (MRI) has emerged as the most powerful approach at the brain level to extract quantitative data on neuronal loss, axonal degeneration and demyelination in degenerative conditions. Studies at the spinal cord levels are scarce mainly because of technical and methodological difficulties. The objective of the present thesis project was to use a multi-parametric MRI approach at the spinal cord level to analyze grey and white matter structures that are impaired in two most common MND, i.e. ALS and SMN1-linked SMA, their temporal alterations during the disease course and the functional correlates, as assessed by clinical and electrophysiological examinations.

The onset of a progressive, fatal illness such as Motor Neuron Disease (MND) inevitably results in physical and communication disabilities that impinge on the individuals’ ability to remain functionally independent. The loss of speech as a result of dysarthria, a motor speech disorder, is one of the most profound changes that the person with MND will experience. The decline in the individuals’ speech intelligibility, that negatively influences communication effectiveness, implies that in 80% of cases alternative and augmentative communication (AAC) strategies are required to support the daily communication needs of individuals with MND. The dyadic nature of chronic illness implies that multiple aspects of one of the most important adult relationships, marriage, will be affected. Roles and responsibilities performed by each member of the couple will continually change as the disease progresses. The emotional trauma of adjusting to the unavoidable alteration in their relationship elicits strong emotions such as guilt, anger and frustration. Communication is one of the most constructive ways of dealing with these emotions. The ability of spouses to convey their innermost thoughts, feelings and intimacy through communicative interaction is vitally important in marital communication. The aim of this study was to compare how persons with MND and their spouses perceive changes in their marital communication in relation to the deteriorating speech of persons with MND. Fourteen couples divided into two participant groups, persons with MND and spouses, participated in this non-experimental correlational research study. Data was collected during three visits at six-monthly intervals over a 12 month period. At each of these visits both participant groups completed a variety of objective and subjective measures, of which twenty percent were interrated by independent raters. Results confirmed the inevitable decline in speech intelligibility of persons with MND across the disease progression. The persons with MND did not report a change in their perception of marital communication although their spouses indicated a statistically significant decrease between the first and last visits. Interestingly, there was no statistically significant relationship between the deteriorating speech of persons with MND and the couples’ perception of marital communication, confirming that marital communication was not influenced by decreased speech intelligibility. / Thesis (PhD)--University of Pretoria, 2010. / Centre for Augmentative and Alternative Communication (CAAC) / unrestricted

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative. Une insuffisance diaphragmatique apparaît quand les neurones phréniques sont atteints. La ventilation non-invasive (VNI) est un traitement efficace. Une hyperactivité des muscles inspiratoires extradiaphragmatiques (MIED) est fréquente. C'est un phénomène compensateur vital pour assurer une ventilation correcte mais ses conséquences extraventilatoires restent inconnues. La VNI, mettant au repos les MIED, pourrait avoir d'autres effets bénéfiques que la correction des échanges gazeux. Dans la partie 1, la dépense énergétique (DE) diminue de 7% sous VNI. Dans la partie 2, les tests d'endurance (VMM et PiMAX répétés) ne sont pas adaptés aux patients SLA avec faiblesse diaphragmatique. Une série de 10 SNIP est réussie par 90% d'eux. La réalisation de SNIP répétés suffit à induire une fatigue aux caractéristiques évocatrices de fatigue centrale : la pression chute alors que la vitesse de relaxation normalisée est conservée. La fatigue n'est pas corrélée à la sévérité de la SLA ou à l'utilisation de la VNI. Dans la partie 3, 57% des patients SLA ont un potentiel préinspiratoire (PPI) en ventilation spontanée (VS), réponse corticale au déséquilibre charge-capacité. L'activité corticale préinspiratoire influence l'activité des MIED et la perception de la dyspnée. La VNI inhibe quasi-complètement le PPI. La VNI réduit la DE en soulageant le travail respiratoire imposé aux MIED pour compenser la faiblesse diaphragmatique. Cette contribution métabolique plaide en faveur d'une initiation précoce de la VNI. Juger du moment pour initier la VNI est délicat. La présence d’un PPI en VS peut guider la décision. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease. Respiratory failure (RF) develops when phrenic neurons are involved. Noninvasive ventilation (NIV) is the only treatment for diaphragm weakness. Patients with ALS-related RF often exhibit strong activity of inspiratory neck muscles (INM) as a compensatory mechanism to maintain adequate ventilation.In chapter 1 of thesis, resting energy expenditure (REE) is lower under NIV (median decrease of 7%). Chapter 2 confirms that standard tests to measure respiratory muscle endurance (maximal voluntary ventilation and repeated maximal inspiratory pressures) are not adapted to ALS patients with diaphragm involvement while 90 % of them complete a series of 10 maximal sniff pressures (SNIP). This test is sufficient to initiate fatigue in ALS patients with a progressive decrease in sniff amplitude and preserved maximal relaxation rate. These results suggest that central fatigue contribute to RF in ALS. Different tests of respiratory muscle endurance were not linked to ALS severity or NIV use. Chapter 3 shows that 57 % of ALS patients with RF exhibit respiratory-related cortical activity during spontaneous breathing. Pre-inspiratory potentials (PIP) almost disappear on NIV. Presence of PIP interferes with dyspnea and INM activity.NIV can reduce REE probably by alleviating the ventilator burden imposed on INM to compensate ALS-related RF. This positive contribution to a better nutritional equilibrium supports the hypothesis that starting NIV early in the course of ALS could be beneficial. To determine the good timing to initiate NIV stay difficult. Recording PIP could provide a useful tool.

Bakgrund: Amyotrofisk lateral skleros (ALS) är en ovanlig sjukdom vars sjukdomsförlopp kan gå mycket fort. Det är vanligt att patienter med ALS får livsuppehållande behandlingar för att förlänga livet och för att förbättra livskvaliteten. Olika typer av behandling används för denna patientgrupp. De som beskrivs är ventilationsbehandling och nutritionsbehandling med gastrostomi. Självbestämmande, hälsa och livskvalitet är komponenter av värde för att förstå patienters perspektiv. Syfte: Syftet var att beskriva hur det är att leva med livsförlängande behandling vid sjukdomen ALS. Metod: En litteraturöversikt utfördes med vetenskapliga artiklar inom kunskapsområdet för att belysa det aktuella kunskapsläget. Fribergs metodbeskrivning och analysmetod användes. Tolv vetenskapliga artiklar användes från flertal länder i resultatet. Resultat: Resultatet presenteras i huvudteman med tillhörande subteman. Tema ett: Att ta beslut till behandling innefattar Patientens roll i beslutsfattande och Sjukvårdens betydelse vid beslutsfattande. Tema två: Att acceptera behandling är en process. Tema tre: Att vara i nuet och leva vidare med behandling innefattar Att vara i nuet och Att leva vidare. Diskussion: Den teoretiska utgångspunkten som användes var Virginia Hendersons behovsteori i grundläggande sjukvård. Uppsatsen visar vad patienter uttrycker som betydelsefullt när de står inför beslut kring livsförlängande behandling. Att ha självbestämmande, att ha kontroll och att sjukvården ska vara förtroendeingivande är betydelsefullt. Acceptansprocessen, stöd och möjligheter till att leva vidare har betydelse för meningsfullheten hos patienter. / Background: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an unusual disease where the disease progress can be very fast. It is common for patients with ALS to receive life-sustaining treatments to prolong their lives and improve their quality of life. Different types of treatment are used for this group of patients, those described are ventilation and nutritional treatment with gastrostomy. Self-determination, health and quality of life are components of value to understand the patient's perspective. Aim: The aim was to describe how it is to live with life-prolonging treatment with the disease ALS. Method: A literature review was conducted with scientific articles to highlight the current state of knowledge in the field. Friberg's methodology and method of analysis were used. Twelve scientific articles were used from several countries in the result. Results: The results are presented in main themes with associated subthemes. Theme one: Decision making for treatment includes the role of the patient in decision making and the meaning of health care in decision making. Theme two: Accepting treatment is a process. Theme Three: Being in the present and continuing on with treatment includes being in the present and living on. Discussion: The theoretical basis used was Virginia Henderson and her theory of needs in the basic healthcare. This essay shows what patients express as important when they are faced with decisions about life-prolonged treatment. Having self-determination, having control and that the care must be trustworthy are important. The acceptance process, support and the opportunity to live on are important for the meaningfulness of patients.

To identify the risk factors being associated with aetiology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a series of systematic reviews based on existing observational epidemiological studies identified through searching of bibliographic databases were conducted. Associations between ALS and a number of genetic and environmental risk factors were examined using meta-analysis. Specifically we found that previous exposure to lead, pesticides, solvents, experience of trauma and electric shock were associated with relative increased risks of developing ALS of 86% [odds ratio (OR) =1.86, 95% CI: 1.39-2.48], 57% (OR=1.57,95% CI: 1.19-2.08), 47% (OR=1.47, 95%CI: 1.13-1.80), 64% (OR=1.64; 95%CI: 1.36-1.98), and 2.27% (OR=3.27, 95%CI:1.87-5.73) respectively, compared to their corresponding controls. The presence of intermediate CAG repeat expansion in the ATXN2 gene was associated with a 4.4 -fold increase in the risk of ALS (OR=4.44, 95%CI: 2.91-6.76). However, the attributable risk associated with each identified risk factor was estimated to be less than 5% of all ALS cases. These results confirm that ALS is a rare multifactorial degenerative condition of motor-neurons.