La schizophrénie est un trouble mental débilitant qui se caractérise par des perturbations de la pensée, des émotions et de la cognition. Ces processus d’intégration fonctionnelle sont généralement associés à des oscillations bioélectriques cérébrales synchrones dans la bande de fréquence gamma (30-80 Hz), lesquelles sont aussi altérées chez des patients souffrant de schizophrénie. Ce travail de thèse vise à développer des méthodes et des outils pour étudier les mécanismes neuronaux sous-tendant les altérations de ces oscillations physiopathologiques. Pour ce faire, nous avons développé des modèles de rongeurs de laboratoire pour la schizophrénie. Nous avons démontré que des modifications génétiques ou pharmacologiques conduisent à des perturbations des oscillations gamma et que des médicaments antipsychotiques peuvent les moduler. / Schizophrenia is a debilitating mental disorder that is characterised by a breakdown in normal thought processes, blunted emotional responses and a variety of cognitive difficulties. Gamma frequency (30 – 80 Hz) oscillations are associated with many processes that are disrupted in people with schizophrenia memory, perception and attention. This thesis aimed to develop methods and tools to investigate the basic mechanisms that underlie the alterations in gamma frequency brain activity that are observed in patients suffering from schizophrenia. To do this we developed a variety of experimental animal models for schizophrenia. We successfully demonstrated that both genetic and pharmacological changes lead to alterations in gamma oscillations and that antipsychotic medications can modulate them.

Chez les espèces sexuées, une sélection sexuellement antagoniste (SA) peut agir si les deux sexes ont des optimums en fitness différents pour un même trait. De plus, si l'architecture génétique de ce trait est partagée entre les sexes, un conflit sexuel intralocus (IASC) peut se produire, menant à l'évolution d'un dimorphisme sexuel. Un modèle de génétique des populations classique prédit que le chromosome X offre un environnement plus favorable à l'accumulation de locus sous sélection SA en comparaison aux autosomes. Nous nous sommes dans un premier temps intéressée à la détection d'une signature d'IASC dans le génome humain, c'est-à-dire des différences de fréquences alléliques entre les sexes. En effectuant un balayage du génome, nous avons mis en évidence un enrichissement en locus montrant une signature d'IASC sur le chromosome X en comparaison aux autosomes. Un mécanisme possible à l'origine des différences de fréquences alléliques entre les sexes dans une population est une distorsion de transmission sexe-spécifique. Dans un second temps, nous avons donc mis au point une méthode de détection de locus pour lesquels les parents transmettent préférentiellement un allèle à leurs fils, et un autre allèle à leurs filles, en utilisant une base de données de séquençage de trios parents-enfant. Nos résultats indiquent que des processus de distorsion de transmission sexe-spécifique seraient à l'origine d'une grande partie des différences de fréquences alléliques entre les sexes observées chez les enfants. Cela suggère que des processus sexuellement antagonistes agissant sur la survie pourraient avoir lieu entre la production des gamètes et la naissance chez l'Homme. / Sexually Antagonistic (SA) selection can occur when, within a species, the two sexes have different fitness optima for a trait. If a trait under SA selection is encoded by the same set of genes in the two sexes, an Intralocus Sexual Conflict (IASC) can arise, leading to the evolution of sexual dimorphism. A classical theoretical model predicts that the X chromosome should be a hotspot for the accumulation of loci under IASC, as compared to the autosomes. In this dissertation, we first aimed at detecting differences in allelic frequencies between males and females, a signature of IASC, in the human genome using a genome scan. We show that loci exhibiting signatures of ongoing IASC are preferentially located on the X chromosome as compared to autosomes. Moreover, they are enriched in genes involved in the determination of traits known to be sexually dimorphic in humans, including reproduction, metabolism and immune system, supporting an implication of sexually antagonistic selection in the evolution of sexual dimorphisms in humans. One possible mechanism leading to differences in allelic frequencies between the sexes is a sex-specific transmission distortion. Therefore, we aimed at detecting loci for which parents preferentially transmit one allele to their sons and another allele to their daughters in a sequencing dataset containing trios (parents-child). We found that sex-specific transmission distortions are at the origin of a large proportion of the differences in allelic frequencies between the sexes observed in children. This suggests that sexually antagonistic processes on survival may occur between the production of gametes and birth in humans.

Cette thèse s’intéresse à la dynamique actuelle du développement durable dans l’entreprise et la prise en compte de la responsabilité sociale dans les processus stratégiques. En particulier, elle vise à caractériser les logiques de conception des systèmes de pilotage de la performance globale au sein d’entreprises pionnières au Maroc et la manière dont ces dernières cherchent à articuler exigence de conformation et logique d’innovation en matière de développement durable. La première partie de cette thèse est consacrée à l’élaboration du cadre conceptuel de la recherche, abordant les fondements du concept de la performance globale et analysant la portée et les limites des modèles conçus pour son pilotage. La deuxième partie de la thèse aborde empiriquement la problématique de la recherche. Après une première analyse des démarches des entreprises en matière de développement durable dans le contexte des pays en développement, sont présentés les résultats de deux études de cas multi-sites, réalisées au sein de deux entreprises pionnières au Maroc : Lafarge Maroc et Accor Maroc. Les modalités de déploiement de la démarche de développement durable et les caractéristiques des systèmes de pilotage de la performance globale sont analysées au plan de la stratégie, des structures organisationnelles et de l’instrumentation de gestion. La recherche met en évidence les contraintes spécifiques au contexte marocain qui rendent plus complexe le déploiement stratégique du développement durable. Ces contraintes impliquent un étalement et une gradation des engagements dans le temps permettant à l’encadrement intermédiaire et opérationnel de développer la capacité organisationnelle à porter les projets sociaux et environnementaux du sommet stratégique. On observe par ailleurs un renforcement des structures fonctionnelles et la mise en place de nouvelles démarches qui s’accompagnent d’un décloisonnement organisationnel interne et externe. La mobilisation du cadre d’analyse de la systémique ago-antagoniste a permis de concevoir le pilotage de la performance globale comme un processus d’équilibration sous tension de trois ensembles expansifs de couples ago-antagonistes : performance financière/performance sociale, contrôle/autonomie, routinisation/innovation, relevant respectivement de deux sphères de référence : financière et durable. / This thesis focuses on the current dynamics of sustainable development in the company and the inclusion of social responsibility in strategic processes. In particular, it aims to characterize the logical system design for controlling the overall performance of the pioneers in Morocco and how the latter seek to articulate and logical requirement conformation of innovation in sustainable development. The first part of this thesis is devoted to developing the conceptual framework of research, addressing the foundations of the concept of overall performance and analyzing the scope and limitations of models for its management. The second part of the thesis addresses the problem of empirical research. After an initial analysis of business processes for sustainable development in the context of developing countries, are presented the results of two case studies of multi-site, performed in two pioneering companies in Morocco: Morocco Lafarge and Accor Morocco. The arrangements for the deployment of sustainable development and characteristics of systems for controlling the global performance is analyzed in terms of strategy, organizational structures and management instrumentation.The research highlights the constraints to the Moroccan context that complicate the strategic deployment of sustainable development. These constraints imply a spreading and a gradation of the commitments in time for middle management and operational levels to develop the organizational capacity to carry the social and environmental projects of strategic summit. Moreover, there is a strengthening of the functional and the implementation of new approaches that are accompanied by an opening up our internal and external. The mobilization of the analytical framework of ago-antagonist systems has helped design the global performance management as a process of balancing power of three sets of expansive ago-antagonistic couples: financial performance / social performance, control / autonomy , routinization / innovation, falling within two reference spheres: financial sustainability.

Ce travail de thèse est consacré à la préparation de glycopolymères porteurs de groupements pendants mannoside d’heptyle et à l’évaluation de la capacité de ces ligands multivalents à inhiber la fixation bactérienne sur les cellules humaines. Nous avons synthétisé, par polymérisation radicalaire contrôlée, une série de glycopolymères linéaires ou en étoile présentant des masses molaires, des densités en mannoside et des microstructures modulables dans le but d’évaluer l’influence de ces paramètres sur les processus d’interactions avec diverses souches de bactéries E coli (AIEC LF82 et UTI 89). Nous avons tout d’abord mis en évidence par diffusion dynamique et statique de la lumière, la formation d’agrégats entre ces glycopolymères et FimH, la lectine à l’origine de la fixation de souches de bactéries E coli, traduisant des interactions fortes entre les motifs mannosides et les sites de reconnaissance au mannose de la lectine. Nous avons ensuite évalué l’aptitude de ces ligands multivalents à bloquer l’adhésion bactérienne d’AIEC LF82 (impliquée dans la maladie de Crohn) sur des cellules épithéliales intestinales T84. Il a été démontré en conditions in vitro que l’ajout de 10 nM ou 100 nM d’unités mannoside (respectivement en pré- ou post-incubation) réduit de moitié l’adhésion des bactéries sur les cellules épithéliales. L’effet anti-adhésif de ces glycopolymères a été confirmé par des tests ex vivo réalisés sur des intestins isolés de souris transgéniques CEABAC10. Enfin, nous avons exploité la technique de nanoprécipitation pour l’élaboration de nanocapsules de glycopolymères à cœur huileux. Le procédé développé permet la synthèse de nanocapsules de dimensions contrôlées, porteuses de groupements fonctionnels (fluorophores, ligands) ou de particules métalliques et l’encapsulation de molécules actives à cœur en une seule étape. / This PhD work focuses on the preparation of glycopolymers bearing pendent heptyl mannose groups and the evaluation of the capability of such multivalent ligands to inhibit bacterial adhesion to human cells. Aiming at understanding the impact of various structural parameters on glycopolymer/ E coli interactions (AIEC LF82 et UTI 89 strains of E. coli), a series of linear and star-shaped glycopolymers with tunable molecular weight, mannoside density and microstructure (block copolymers, gradient copolymers, random copolymers) has been constructed. The association of the glycopolymers with FimH adhesin, a lectin which possesses a mannose-specific receptor site and is responsible for recognition and binding to host cells, was first confirmed by static and dynamic light scattering experiments. The propensity of the glycopolymers to prevent attachment of E. coli (AIEC LF82 involved in Crohn’s disease) to intestinal epithelial cells (T84 cells) was further investigated through adhesion assays. It was shown that under in vitro conditions, the addition of 10 nM or 100 nM of glycopolymer on a mannose unit basis (in pre-incubation and post-incubation respectively) decreases by half the bacterial adhesion to intestinal epithelial cells. The anti-adhesive effect of these multivalent ligands was further confirmed in ex vivo conditions for colonic loops of transgenic CEABAC10 mice (Crohn’s disease model mouse). Finally we took advantage of the nanoprecipitation process to generate glyconanocapsules with oily core. The employed strategy allowed for preparing well-defined nanocapsules bearing groups of interest (tags, ligands) or metal particles within the shell and loaded with active molecules in the core in one step.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une forme sévère de défaillance respiratoire qui se caractérise par la présence de dommages alvéolaires, d’un oedème pulmonaire et d’une réponse inflammatoire exacerbée. C’est une condition pour laquelle il n’existe à ce jour aucun traitement pharmacologique efficace. Lors des dernières années, des antagonistes des récepteurs de l’IL-1 (Kineret) et de l’IL-6 (tocilizumab) ont fait preuve d’une efficacité modérée pour le traitement du SDRA causé par la COVID-19. Cependant, leur potentiel thérapeutique en SDRA clinique non causé par la COVID reste à démontrer et les résultats obtenus dans les modèles animaux sont mitigés. Nous avons émis l’hypothèse que le tocilizumab et le Kineret pourraient améliorer la résolution des différents paramètres du SDRA non causé par la COVID-19. Nous avons aussi posé l’hypothèse que des peptides, antagonistes des récepteurs de l’IL-1 (rytvela) ou de l’IL- 6 (HSJ633) et permettant de préserver certaines voies aux propriétés cytoprotectrices en aval de ces récepteurs, pourraient potentiellement être plus efficaces que le Kineret et le tocilizumab pour le traitement des paramètres du SDRA. L’objectif de ma maîtrise était donc de tester ces deux hypothèses dans un modèle murin d’atteinte pulmonaire aiguë (ALI) induite par la bléomycine, qui mime pendant sa phase aiguë les principaux paramètres du SDRA. Mes travaux montrent qu’aucun des quatre antagonistes n’a permis d’améliorer significativement les paramètres observés à jour 7 post-bléomycine (état général, dommages alvéolaires, oedème et inflammation pulmonaire). Ainsi, mes données suggèrent que dans notre modèle d’ALI induit par la bléomycine, la réponse inflammatoire induite via le IL-1R ou le IL-6R ne semble pas constituer un des mécanismes principaux engendrant les différentes atteintes, puisqu’elles ne sont pas prévenues par les antagonistes de ces récepteurs. En plus de contribuer à mieux comprendre ce modèle animal, mes résultats permettent de mettre en lumière que la réparation des dommages ainsi que la résorption secondaire de l’oedème sont cruciales pour la résolution du SDRA et que de viser seulement la voie inflammatoire est insuffisant. / Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a form of severe lung failure characterized by the presence of a pulmonary edema, an inflammatory response, and alveolar damage. There is currently no effective pharmacological treatment for ARDS. In recent years, IL-1 and IL-6 receptor antagonists Kinerert and tocilizumab, respectively, have shown some efficacy as a treatment of ARDS caused by COVID-19. However, their therapeutic potential in non-COVID ARDS remains to be proven and the results obtained in animal models are conflicting. We thus tested the hypothesis that tocilizumab and Kineret could improve the resolution of key parameters of non-COVID ARDS. We also hypothesized that two peptides, rytvela and HSJ633, IL-1 and IL-6 receptor antagonists, respectively, which preserve some of the cytoprotective downstream pathways, could potentially be more effective than Kineret and tocilizumab in treating the various parameters of ARDS. The goal of my master thesis was therefore to test these two hypotheses in a mouse model of acute lung injury (ALI) induced by bleomycin instillation, which, during its acute phase, mimics the main parameters of ARDS. My work has shown that none of the antagonists were able to significantly improve the parameters observed on day 7 post-bleomycin (general condition of the mice, alveolar damages, pulmonary edema and inflammation). Thus, my data suggest that in our bleomycin-induced ALI model, the inflammatory response triggered via IL-1R or IL-6R does not appear to be the principal mechanism generating the main damaging outcome, since they are not prevented by the antagonists of these receptors. In addition to contributing to a better understanding of this animal model of ALI, my research has highlighted the fact that targeting inflammation alone is insufficient and that repairing alveolar damages, and secondary resorbing lung edema, are cornerstones for the resolution of ARDS.

Background: Warfarin is an anticoagulant that is used for the prophylactic and therapeutic treatment for a wide range of thrombo-embolic disorders. The prescribing and monitoring of warfarin therapy is challenging due to the fact that warfarin exhibits numerous interactions with other drugs and a variety of factors that influence the dosing of warfarin. Objective: The general objective of this study was to investigate the prevalence of drugs prescribed with warfarin that may have a potential drug-drug interaction (DDI) with warfarin. Methods: This was a cross-sectional, observational or qualitative study that was conducted on medicine claims data of a pharmaceutical benefit management company for patients receiving warfarin therapy for a six year period, ranging from 1 January 2005 to 31 December 2010. Drug products that were co-prescribed with warfarin were also identified from the medicine claims database. The total number of prescriptions for all drug products during the study period were analysed and compared to the warfarin dataset. This was done by means of the SAS 9.1® computer package (SAS Institute, 2004). The total number of prescriptions and medicine items claimed from the database during the study period were respectively 49 523 818 and 118 305 941. Potential DDls between warfarin and coprescribed drugs were identified and classified according to a clinically significant rating. The clinically significance ratings of potential DDls are described in three degrees of severity, identified as major, moderate and minor (Tatro, 2011 :xiv). Results: The database consisted of 427 238 warfarin prescriptions and 427 744 warfarin medicine items, which represented 0.9% of the total number of prescriptions and 0.4% of total number of medicine items. The total number of patients who claimed warfarin prescriptions through the database represented 0.9% (n=68 575) of the total number of patients who claimed prescriptions in the total database (2005-2010). General practitioners prescribed the highest frequency of warfarin medicine items, representing 58.3% (n=249 202) of the total number prescribed. The age group that claimed the highest frequency of warfarin prescriptions (n=327 592, 76.6%) and the highest frequency of warfarin medicine items (n=327 984, 76.7%) was age group 4 (consisting of patients 59 years and older). The distribution between females and males regarding warfarin prescriptions claimed (n=205 999, 48.2%; n=221 117, 51.8%) and warfarin medicine items claimed (n=206 232, 48.2%; n=221 390, 51.8%) were almost equal. General practitioners prescribed the highest average PDD (7.01 mg ± 9.86 mg) of warfarin medicine items. Paediatric cardiologists prescribed the lowest average PDD (4.61 mg ± 1.29 mg) of warfarin medicine items. A d-value of 0.1 indicates that there is no practical difference of the average PDD between general practitioners and paediatric cardiologists. The average PDD of warfarin medicine items between females (6.60 mg ± 9.06 mg) and males (6.74 mg± 8.41 mg) was almost equal. The age group who was prescribed the highest average PDD was age group 2 (consisting of patients 20 years to 39 years old) (7.42 mg± 7.42 mg). Age group 4 (consisting of patients 59 years and older) (6.50 mg± 8.90 mg) was prescribed the lowest average PDD of warfarin medicine items. A d-value of 0.1 indicates that there is no practical difference of the average PDDs of warfarin medicine items between these two age groups. The results revealed that drugs with a significance rating (SR) of 1 (n=155 066, 43.3%), 2 (n=30128, 8.4%), 4 (n=137144, 38.3%), and 5 (n=36144, 10.1%) were co-prescribed with warfarin in the six year study period. The five drugs that was co-prescribed with warfarin most frequently was aspirin (n=48 903, 13.6%), thyroxine (n=33 954, 9.5%), amiodarone (n=25 056, 7.0%), simvastatin (n=19 070, 5.3%) and celecoxib (n=10 794, 3.0%). These five drugs have a SR of 1. Conclusions: This study showed that the top five drugs most frequently prescribed with warfarin are aspirin, thyroxine, amiodarone, simvastatin and celecoxib. These drugs can potentially interact with warfarin. The potential interactions of these drugs are rated with a significance rating of 1. This concludes that drugs that can potentially cause life threatening effects and permanent damage are commonly co-prescribed with warfarin. Clinical data concerning the INR or PT must be obtained in order to evaluate whether or not warfarin therapy is changed when a potentially interacting drug is co-prescribed. The age of the patients as well as the duration of warfarin treatment should also be obtained in order to assess whether warfarin treatment is changed with the progression of age. / MPharm (Pharmacy Practice), North-West University, Potchefstroom Campus, 2013

Background: Warfarin is an anticoagulant that is used for the prophylactic and therapeutic treatment for a wide range of thrombo-embolic disorders. The prescribing and monitoring of warfarin therapy is challenging due to the fact that warfarin exhibits numerous interactions with other drugs and a variety of factors that influence the dosing of warfarin. Objective: The general objective of this study was to investigate the prevalence of drugs prescribed with warfarin that may have a potential drug-drug interaction (DDI) with warfarin. Methods: This was a cross-sectional, observational or qualitative study that was conducted on medicine claims data of a pharmaceutical benefit management company for patients receiving warfarin therapy for a six year period, ranging from 1 January 2005 to 31 December 2010. Drug products that were co-prescribed with warfarin were also identified from the medicine claims database. The total number of prescriptions for all drug products during the study period were analysed and compared to the warfarin dataset. This was done by means of the SAS 9.1® computer package (SAS Institute, 2004). The total number of prescriptions and medicine items claimed from the database during the study period were respectively 49 523 818 and 118 305 941. Potential DDls between warfarin and coprescribed drugs were identified and classified according to a clinically significant rating. The clinically significance ratings of potential DDls are described in three degrees of severity, identified as major, moderate and minor (Tatro, 2011 :xiv). Results: The database consisted of 427 238 warfarin prescriptions and 427 744 warfarin medicine items, which represented 0.9% of the total number of prescriptions and 0.4% of total number of medicine items. The total number of patients who claimed warfarin prescriptions through the database represented 0.9% (n=68 575) of the total number of patients who claimed prescriptions in the total database (2005-2010). General practitioners prescribed the highest frequency of warfarin medicine items, representing 58.3% (n=249 202) of the total number prescribed. The age group that claimed the highest frequency of warfarin prescriptions (n=327 592, 76.6%) and the highest frequency of warfarin medicine items (n=327 984, 76.7%) was age group 4 (consisting of patients 59 years and older). The distribution between females and males regarding warfarin prescriptions claimed (n=205 999, 48.2%; n=221 117, 51.8%) and warfarin medicine items claimed (n=206 232, 48.2%; n=221 390, 51.8%) were almost equal. General practitioners prescribed the highest average PDD (7.01 mg ± 9.86 mg) of warfarin medicine items. Paediatric cardiologists prescribed the lowest average PDD (4.61 mg ± 1.29 mg) of warfarin medicine items. A d-value of 0.1 indicates that there is no practical difference of the average PDD between general practitioners and paediatric cardiologists. The average PDD of warfarin medicine items between females (6.60 mg ± 9.06 mg) and males (6.74 mg± 8.41 mg) was almost equal. The age group who was prescribed the highest average PDD was age group 2 (consisting of patients 20 years to 39 years old) (7.42 mg± 7.42 mg). Age group 4 (consisting of patients 59 years and older) (6.50 mg± 8.90 mg) was prescribed the lowest average PDD of warfarin medicine items. A d-value of 0.1 indicates that there is no practical difference of the average PDDs of warfarin medicine items between these two age groups. The results revealed that drugs with a significance rating (SR) of 1 (n=155 066, 43.3%), 2 (n=30128, 8.4%), 4 (n=137144, 38.3%), and 5 (n=36144, 10.1%) were co-prescribed with warfarin in the six year study period. The five drugs that was co-prescribed with warfarin most frequently was aspirin (n=48 903, 13.6%), thyroxine (n=33 954, 9.5%), amiodarone (n=25 056, 7.0%), simvastatin (n=19 070, 5.3%) and celecoxib (n=10 794, 3.0%). These five drugs have a SR of 1. Conclusions: This study showed that the top five drugs most frequently prescribed with warfarin are aspirin, thyroxine, amiodarone, simvastatin and celecoxib. These drugs can potentially interact with warfarin. The potential interactions of these drugs are rated with a significance rating of 1. This concludes that drugs that can potentially cause life threatening effects and permanent damage are commonly co-prescribed with warfarin. Clinical data concerning the INR or PT must be obtained in order to evaluate whether or not warfarin therapy is changed when a potentially interacting drug is co-prescribed. The age of the patients as well as the duration of warfarin treatment should also be obtained in order to assess whether warfarin treatment is changed with the progression of age. / MPharm (Pharmacy Practice), North-West University, Potchefstroom Campus, 2013

Le système endothéline (ET) est activé en condition d’hypertension pulmonaire (HTP). L’efficacité des antagonistes des récepteurs à l’ET a clairement été démontrée et a menée à l’approbation clinique de tels antagonistes dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Toutefois, il existe présentement un important débat opposant l’utilisation d’un antagoniste sélectif des récepteur ETA à l’utilisation d’un antagoniste double ETA/ETB dans le traitement de cette pathologie. Bien que nous sachions que le système ET est activé et contribue à l’HTAP, les modifications locales de ce système induites par la pathologie, particulièrement au niveau des artères de résistance pulmonaires, demeurent inconnues. De plus, l’impact de ces modifications sur la réponse pharmacologique aux divers antagonistes des récepteurs à l’ET (sélectifs versus double) est d’une importance capitale. Ainsi, le but de la première étude de cette thèse était d’évaluer les modifications potentielles de la pharmacologie du système ET au niveau des artères de résistance pulmonaires induites par l’HTAP. Dans cette étude, nous avons démontré qu’en condition contrôle l’antagoniste sélectif ETA et l’antagoniste double n’ont eu aucun effet sur la réponse vasoconstrictrice à l’ET-1. Toutefois, en condition d’HTAP, les antagonistes sélectif et double ont tous deux été en mesure de réduire la vasoconstriction pulmonaire induite par l’ET-1. Une diminution importante de l’expression génique du récepteur ETB pourrait être à l’origine de cette modification du profil pharmacologique des antagonistes. Une meilleure compréhension des rôles joués par les récepteurs ETA et ETB au niveau des artères de résistance pulmonaires pourrait permettre l’optimisation des traitements de l’HTAP. Ainsi, le but de la deuxième étude était d’évaluer les effets d’un traitement antisens ex vivo dirigé contre l’ARNm des récepteurs ETA et ETB dans la vasoconstriction des artères de résistance pulmonaires induite par l’ET-1. Dans cette étude, nous avons démontré dans un premier temps que les récepteurs ETA et ETB pouvaient former des dimères au niveau des artères de résistance pulmonaires. De plus, nous avons observé qu’une réduction de l’expression protéique du R-ETA entraînait une potentialisation de la vasoconstriction ETB dépendante suggérant ainsi qu’en condition contrôle, le récepteur ETA aurait un effet inhibiteur sur la vasoconstriction pulmonaire induite par la stimulation du récepteur ETB. Les effets délétères de l’ET-1 sur la circulation pulmonaire sont bien connus, toutefois seules quelques études ont porté leur attention sur l’implication de l’ET-3 dans l’HTAP. Ainsi, le but de la troisième étude était d’évaluer l’implication potentielle de l’ET-3 dans l’HTAP. Dans cette étude, nous avons démontré qu’il était nécessaire en condition contrôle de bloquer simultanément les récepteurs ETA et ETB afin de réduire la réponse vasoconstrictrice pulmonaire à l’ET-3. En condition d’HTAP, nous avons observé une augmentation non-significative des concentrations plasmatiques d’ET-3 ainsi qu’une modification du profil pharmacologique des antagonistes des récepteurs à l’ET. En effet, l’utilisation de l’antagoniste sélectif ETA ou de l’antagoniste double était dans les deux cas en mesure de réduire la vasoconstriction pulmonaire à l’ET-3. Les résultats de ces trois études suggèrent qu’il est préférable d’utiliser un antagoniste double dans le traitement de l’HTAP. En effet, (1) en condition d’HTAP, l’utilisation d’un antagoniste double est aussi efficace que l’utilisation d’un antagoniste sélectif ETA; (2) les récepteurs ETA et ETB peuvent former des dimères au niveau des artères de résistance pulmonaires et (3) le récepteur ETB joue un rôle prédominant dans la vasoconstriction pulmonaire, il semble donc essentiel de bloquer simultanément les récepteurs ETA et ETB afin d’inhiber la réponse vasoconstrictrice induite par l’ET. Mots-clés: endothéline-1, endothéline-3, artère de résistance pulmonaire, récepteur vasculaire, antagoniste des récepteurs à l’ET, dimérisation, phosphorothioate, hypertension artérielle pulmonaire / The endothelin (ET) system is activated in pulmonary arterial hypertension (PAH); indeed, increased plasma levels of ET-1 were detected in patients with various forms of PAH and in various experimental models. The therapeutic value of pharmacological blockade of ET receptors has been demonstrated in various animal models and led to the current approval and continued development of these drugs for the therapy of human PAH. Whether the net effect of either selective ETA receptor blockade or combined ETA/ETB receptor blockade provides greater therapeutic benefit remains a subject of debate. Although the ET system contributes to PAH, we currently incompletely comprehend which local modifications of this system occur as a consequence of PAH, particularly in small resistance arteries, and how this could affect the pharmacological response to ET receptor antagonists. The purpose of the first study was therefore to evaluate potential modifications of the pharmacology of the ET system in rat pulmonary resistance arteries from monocrotaline-induced PAH. Our results reveal striking changes in pulmonary vasculature sensitivity to ET receptor antagonism in PAH that may be related to a reduction in ETB receptor expression. A better understanding of the exact role played by both ETA and ETB receptors on pulmonary resistance arteries might contribute to optimization of PAH treatments. Therefore the aim of the second study was to clarify the role played by both ETA and ETB receptors in ET-1 induced pulmonary vasoconstriction using an antisense (AS) oligonucleotide ex vivo treatment. In this study we have demonstrated that ETA and ETB receptors can form heterodimers in pulmonary resistance arteries. Furthermore, suppression of ETA receptors potentiated the response to ET-1 suggesting that in control condition the ETA receptor has an inhibitory action on the ET-1 induced pulmonary vasoconstriction induced by the stimulation of the ETB receptor. Although the deleterious effects of ET-1 on the pulmonary circulation are well established, only a few studies have focused on ET-3 in PAH. Therefore, the purpose of the last study was to evaluate the potential implication of ET-3 in MCT-induced PAH and evaluate the roles of ETA and ETB receptors on ET-3-induced pulmonary vascular reactivity. In control condition, the use of a combination of both ETA and ETB receptor antagonists is necessary to reduce the ET-3 induced pulmonary vasoconstriction. In PAH, we found an increased ET-3 plasma levels and a modification of the pharmacological profile of ET receptor antagonists. Indeed, the use of either the ETA receptor antagonist or the dual antagonist was able to reduce the ET-3 response. The results from these three studies suggest that it is preferable to use a dual antagonist in the treatment of PAH. Indeed, (1) in PAH the use of a dual antagonist is as effective as the use of a selective ETA receptor antagonist (2) ETA and ETB receptors can form heterodimers in pulmonary resistance arteries and (3) ETB receptor plays an important role in the ET-1 induced pulmonary vasoconstriction, suggesting that it is necessary to block both receptors to reduce the ET-1 induced pulmonary vasoconstriction. Keywords: endothelin-1, endothelin-3, pulmonary resistance artery, receptor, endothelin receptor antagonist, dimerisation, phosphorothioate pulmonary arterial hypertension

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.