Class of 2015 Abstract / Objectives: Warfarin has historically been the anticoagulant used for the primary prevention of stroke in atrial fibrillation (AF), however three target specific oral anticoagulants, dabigatran, rivaroxaban, and apixaban, have recently been approved for use in this setting. Current literature lacks a comparison of these four drugs in relation to post-stroke outcomes, and this study aims to compare their performance in a natural setting. Methods: This retrospective cohort study identified stroke patients admitted to an academic medical center between January 2013 and December 2014 using the Quintiles, Inc.-American Heart Association Get With The Guidelines-Stroke database; pertinent data was collected from the database and patient electronic medical records. Primary endpoints measured were length of stay, 30-day readmission, and discharge disposition; secondary endpoints included rates of admission to the intensive care unit (ICU) and complications. Results: Of 940 stroke admissions, 53 ischemic stroke patients were identified as receiving an oral anticoagulant for stroke prevention in AF. The warfarin (n=40) and non-warfarin (dabigatran, rivaroxaban, and apixaban; n=13) groups were well matched regarding admission demographics, however patients taking warfarin were more likely to have an elevated INR at hospital admission (P=0.0053) and receive tPA (P=0.047). Patients in the warfarin group were also statistically significantly more likely to receive warfarin on discharge (P=0.004). No endpoints achieved statistical significance. Conclusions: No differences in post-stroke outcomes between warfarin and non-warfarin oral anticoagulants used for stroke prevention in AF were found.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21621号 / 医博第4427号 / 新制||医||1033(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 湊谷 謙司, 教授 佐藤 俊哉, 教授 横出 正之 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Factor XI (FXI) is the zymogen of the coagulation protease factor XIa (FXIa) that contributes to thrombin generation through the intrinsic pathway. FXI is activated by the contact pathway protease, factor XIIa (FXIIa), in a high molecular weight kininogen-dependent manner. It is also known to be activated by thrombin in a positive feedback reaction, however, the mechanism of this activation is not yet completely understood. Therefore, our objectives were to identify the role of polyanions in the thrombin mediated FXI activation, and the role of the thrombin exosites in the activation. To study this activation, we assessed the activation of FXI by thrombin in the presence and absence of the polyanions, dextran sulfate and polyphosphate (polyP). We utilized surface plasmon resonance to determine whether FXI and thrombin bind to the polyanions, and how the exosites effect thrombin’s ability to bind using thrombin exosite 1 and 2 variants. To investigate the role of the exosites in FXI activation, we analyzed the activation of FXI by the thrombin variants. In addition, we explored how inhibiting the thrombin exosites using DNA aptamers affects thrombin’s ability to bind to polyanions and activate FXI. We found that polyanions are required as a cofactor for the activation of FXI by thrombin, and stimulate the activation in a concentration dependent fashion, suggesting a template mechanism. Our findings also show that exosite 1 and 2 are required for thrombin to bind to polyanions, however, exosite 2 plays the predominant role in FXI activation. Our aptamer data showed that either exosite can be targeted to inhibit FXI activation. These findings enrich our understanding of the mechanism of FXI activation by thrombin and provides further insight on how to attenuate the activation for potential antithrombotic therapies. / Thesis / Master of Science (MSc)

Les héparines regroupant les héparines standards (HNF), les héparines de bas poids moléculaire(HBPM), et le fondaparinux, sont des médicaments anticoagulants. Ils potentialisent l’antithrombine (AT) : un inhibiteur physiologique de la coagulation. Leur utilisation en thérapeutique est associée à un risque hémorragique majeur. Actuellement, le sulfate de protamine est le seul antidote disponible vis-à-vis des HNF. Il est partiellement efficace vis-à-vis des HBPM, et n’a aucun effet contre le fondaparinux, qui n’a pas d’antidote jusqu’à présent. C’est dans ce contexte que nous proposons des AT modifiées inactives, mais capables de se lier aux molécules d’héparines. Ces AT déplaceraient les molécules d’héparines de l’AT plasmatique, et neutraliseraient leur effet anticoagulant. Pour produire de telles AT, nous avons choisi une approche recombinante et une approche chimique. Dans la première approche, nous avons exprimé le variant AT-N135Q-Pro394. Ce variant possède une activité anti-Xa ou anti-IIa inférieure à 0,02% en présence de dérivés hépariniques, et une affinité à l’héparine 3 fois meilleure, comparée à l’AT plasmatique. En revanche, dans l’approche chimique, nous avons modifié l’AT plasmatique par la 2,3-butanedione (AT-BD), un réactif chimique de caractérisation des arginines. Contrairement au variant, cette AT-BD a une perte d’activité anticoagulante modérée, puis une affinité à l’héparine 20 fois meilleure, comparée à l’AT plasmatique. Malgré ces différences de propriétés biochimiques, ces 2 AT modifiées neutralisent d’une façon similaire les héparines in vitro et sur un modèle murin. Par ailleurs, à l’inverse du sulfate de protamine, nos antidotes n’ont pas d’activité anticoagulante propre sur un test de céphaline activée. Ainsi, ce travail de thèse a permis non seulement de proposer les premiers et les seuls antidotes spécifiques au fondaparinux décrits, mais aussi des antidotes alternatifs pour tous les anticoagulants hépariniques. / Unfractionnated heparin (UFH), low molecular weight heparins (LMWH), and fondaparinux are used therapeutically as anticoagulants. They potentiate antithrombin (AT): a physiological inhibitor of coagulation. Their therapeutic use is associated with a major risk of bleeding. Currently, protamine sulfate is the only antidote available for UFH. It is partially effective for LMWH, and has no effect against fondaparinux, which has no antidote. So, we propose modified inactive AT, but able to bind heparin molecules as antidote of these heparins. These molecules would compete with plasmatic AT for binding to heparins, and neutralize their anticoagulant effect. To produce that AT, we realized a genetic approach and a chemical approach. In the first approach, we expressed the variant AT-N135Q-Pro394 that had an anti-Xa or anti-IIa activity below 0.02% in the presence of heparins, and heparin affinity three times higher, compared to the plasmatic AT. In the chemical approach, we modified the plasmatic AT by 2,3-butanedione (AT-BD), a chemical reagent for arginin’s characterization. The AT-BD had a moderate loss of anticoagulant activity, and a heparin affinity 20 times higher, compared to the plasmatic AT. Despite these differences in biochemical properties, these two modified AT neutralize similarly heparins in vitro and in a mouse model. Moreover, unlike protamine sulfate, our antidotes had not an intrinsic anticoagulant effect in activated partial thromboplastin test. Thus, this PhD-work offers the first and the only specific antidote described to fondaparinux, and it can be used too alternatively for all anticoagulant heparins.

Pendant plus de six décennies, les antivitamines K (AVK) ont été la seule classe d’anticoagulants oraux disponibles sur le marché. L’arrivée des Anticoagulants Oraux Directs (AOD) en 2008 a marqué un réel tournant dans l’anticoagulation par voie orale. La première partie de ce travail s’est intéressée aux caractéristiques des patients traités par anticoagulants, et les conséquences en termes d’hospitalisations pour évènement hémorragique ou ischémique. Au sein d’une cohorte de patients hospitalisés pour AVC (cohorte BIOSTROKE, Lille), aucun facteur d’influence particulier, intervenant sur la survenue et l’évolution (mortalité, de déclin cognitif, et de handicap à 3 mois) de l’AVC n’était mis en évidence. En parallèle, une étude menée dans le service d’urgences du Centre Hospitalier de Béthune sur 3 années (2012, 2014, 2016) pour suivre l’évolution des prescriptions d’anticoagulants oraux et observer l’impact de la mise sur le marché des AOD, montrait une population dont certaines caractéristiques semblaient être associées à une utilisation plus volontiers des AOD ou des AVK. Le nombre d’évènements hémorragiques et thrombotiques sous AVK restait cependant stable sur les trois périodes d’étude (770 patients inclus au total). Forts de ces données rassurantes, la deuxième partie de ce travail s’est intéressée aux pratiques de prescription et au bon usage des anticoagulants, avec un focus particulier sur les AOD, à travers trois études : la première réalisée auprès des médecins généralistes du Nord et du Pas de Calais qui montrait une population de prescripteurs plutôt méfiants envers les AOD et ayant une préférence pour les anti-Xa. Les deux autres études portaient sur le bon usage des AOD, à partir de prescriptions à l’officine (grâce à la participation des étudiants en pharmacie de la faculté de Lille en stage d’officine) et à l’hôpital (Centre Hospitalier Régional de Lille). Ces études retrouvaient globalement des chiffres de prescriptions d’AOD transposables aux données françaises, avec cependant des disparités ville/hôpital. En termes de bon usage, les prescriptions étaient pour moins d’un tiers d’entre elles non-conformes aux recommandations en vigueur, avec une forte proportion de situations de sous-dosages. En conclusion, ce travail de thèse a permis de mettre à jour des pistes de formation/information des professionnels de santé sur ces nouvelles molécules anticoagulantes qui vont participer à une prise en charge avisée et optimale des patients. / For over six decades, vitamin K antagonists (VKAs) were the only class of oral anticoagulants available on the market. The arrival of Direct Oral Anticoagulants (DOAs) in 2008 marked a real turning point in the oral anticoagulation. The first part of this work was interested in the characteristics of patients treated with anticoagulants and the consequences in terms of hospitalizations for ischemic or hemorrhagic events. In a cohort of patients hospitalized for stroke (cohort BIOSTROKE Lille), no particular influencer, on the onset and course (mortality, cognitive decline, and disability at 3 months) of stroke was highlighted. In parallel, a study conducted in the emergency department of the Hospital of Bethune on three years (2012, 2014, 2016) to observe oral anticoagulants prescriptions and the impact of DOAs arriving, showed a population where many characteristics appear to be associated with a more readily using DOAs or VKAs. The number of bleeding and thrombotic events with VKAs remained stable during the three study periods (in total 770 patients were included). With these reassuring data, the second part of this work has focused on prescribing practices and the appropriate use of anticoagulants, with a particular focus on DOAs, through three studies: one conducted among general practitioners of Nord and Pas de Calais departments, which showed a rather wary about DOAs but with a preference for anti-Xa. The other two studies focused on the appropriate use of DOAs, estimated from pharmacy (with the participation of pharmacy students of the Faculty of Lille) and hospital (Lille Regional Hospital Center) prescriptions. Data about DOAs prescriptions were transposable to French data, albeit with city / hospital disparities. Non-appropriate prescriptions were observed in less than one-third file, with a high proportion of under dosing situations. In conclusion, this work has allowed updating training tracks / information for health care professionals on these new anticoagulant molecules to improve information and optimal patients’ care.

Les anticoagulants anti-vitamines K (AVK) sont des inhibiteurs du mécanisme de régénération de la vitamine K. Celle-ci est impliquée dans l'activation post-traductionnelle par gamma-carboxylation de nombreuses protéines, et notamment de quatre protéines essentielles à la coagulation. L'apport alimentaire en vitamine K n'étant pas suffisant pour remplacer le cycle de régénération, un cycle efficace de régénération de la vitamine K est nécessaire. Les AVK bloquant ce cycle, la gammacarboxylation des facteurs de la coagulation n'est plus assurée, ainsi, la production de facteurs de la coagulation utilisables est fortement diminuée, ce qui affecte, par conséquent, le potentiel de la coagulation sanguine. Une inhibition importante du cycle de régénération peut entraîner la mort par hémorragies, c'est dans ce but que sont utilisés les AVK dans la lutte contre les rongeurs. Depuis une trentaine d'années, il a été remarqué que les rats femelles étaient moins sensibles aux AVK que les rats mâles. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer cette différence : (i) une activité microsomale responsable de la régénération de la vitamine K plus efficace chez les femelles; (ii) une élimination plus rapide des AVK par les rats femelles; (iii) des concentrations basales et des demi-vies des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants plus élevées chez les femelles. Le but principal de ce travail est de déterminer l'origine de la différence de sensibilité des rats femelles aux AVK.Les résultats mettent en évidence des différences significatives entre les mâles et les femelles concernant les niveaux basaux et les cinétiques d'évolution certains facteurs de la coagulation, pouvant expliquer la plus faible sensibilité des femelles aux AVK / Vitamin K antagonists (VKA) are inhibitors of the recycling mechanism of vitamin K. Vitamin K is involved in the post-translational activation by gamma-carboxylation of vitamin K dependant proteins, and in particular four proteins essential to coagulation. Food intake of vitamin K is insufficient to substitute the recycling mechanism, an efficient cycle is necessary. If VKA block the recycling mechanism, gamma-caboxylation of vitamin K dependant clotting factors becomes is not done, thus the production of the active form of these clotting factors is diminished. Consequently, the blood coagulability is affected. An important inhibition of the recycling mechanism can kill by haemorrhage, it’s with this aim that VKA are used in rodent management. Over the past three decades, a slight resistance to VKA has been observed in female rats beside male rats. Some hypothesis can explain this difference: (i) a more efficient activity of female microsomes which are responsible of the vitamin K regeneration; (ii) a faster elimination of VKA in female rats; (iii) basal concentrations and half-lives of vitamin K dependant clotting factors are higher in female rats. The main purpose of this work is to identify the origin of the resistance of female rats to VKA.Our results pinpoint significant differencies between females and males concerning the basal levels and the evolution kinetics of some vitamin K dependant clotting factors. This might explain the weaker sensibility of female rats to VKA

Bakgrund Förmaksflimmer är en arytmi som uppkommer av att sinusknutan slutar styra hjärtrytmen och impulser initieras istället på flera olika ställen i förmaken. Detta orsakar en snabb och oregelbunden kontraktion med försämrad cirkulation som resultat. Förmaksflimmer är den vanligaste orsaken till stroke och en viktig del i behandlingen av förmaksflimmer är därför att förebygga stroke genom antikoagulerande läkemedel. Warfarin har länge varit förstahandsval, men nya läkemedel, så kallade icke vitamin K antagonist oral antikoagulantia (NOAK) har de senaste åren godkänts som förebyggande behandling vid indikationen förmaksflimmer. Syftet med arbetet var att undersöka effekt, blödningsrisk och kostnad av NOAK som förebyggande behandling av stroke och systemisk emboli hos patienter med förmaksflimmer.  Metod och material Arbetet utfördes som en litteraturstudie där fem kliniska studier från databasen PubMed analyserades. I fyra studier jämfördes de tre faktor Xa-hämmarna apixaban, edoxaban och rivaroxaban, samt trombinhämmaren dabigatran med warfarin. I en studie jämfördes apixaban med Aspirin®.  Resultat Alla NOAK visades reducera risken att drabbas av stroke och emboli minst likvärdigt med warfarin. Dabigatran 150 mg och edoxaban 60 mg visades även vara effektivare än warfarin (RR=0,66; P<0,001, respektive RK=0,79; P<0,001). Apixaban reducerade risken för stroke och systemisk emboli med mer än 50 % i jämförelse med Aspirin® (RK= 0,45; P<0,001). Uppkomst av större blödning var likvärdigt förekommande i jämförelse mellan NOAK och warfarin. Dabigatran 110 mg, edoxaban 30 mg, edoxaban 60 mg och apixaban 5 mg visade på lägre risk för större blödning. Apixaban och Aspirin® visades vara likvärdiga avseende uppkomst av större blödning. Slutsats Icke vitamin K antagonist oral antikoagulantia är effektiva som förebyggande behandling av stroke och emboli hos patienter med förmaksflimmer, med lägre blödningsrisk än warfarin, men till en högre kostnad. / Atrial fibrillation is an arrhythmia characterized by rapid and uncontrolled contraction of the atria. The irregular contractions leads to incomplete circulation, accumulation of blood in the atria and increases the risk of stroke and embolism. An important part in the treatment of atrial fibrillation is to prevent the risk of stroke by use of anticoagulants. The first line treatment is the vitamin K antagonist warfarin. The drug has many side effects such as risk of bleeding, difficulties to adjust the dose and interactions with both drugs and food. In recent years, new drugs, called non vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC), have been approved as preventive treatment of stroke in patients with atrial fibrillation. These include three factor Xa inhibitors: apixaban, rivaroxaban, and edoxaban, and one thrombin inhibitor: dabigatran. In this study, the efficacy, risk of bleeding and cost of NOAK was investigated for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation. The study was conducted as a literature study where five clinical trials from the database PubMed was analyzed. In four studies, the three factor Xa inhibitors apixaban, edoxaban and rivaroxaban, and the thrombin inhibitor dabigatran were compared with warfarin. In one study apixaban was compared with Aspirin®. In all studies the prevention of stroke and systemic embolism and risk of bleeding was investigated. All NOAC reduced the risk of stroke and embolism at least equal to warfarin. Dabigatran 150 mg and edoxaban 60 mg was also more effective than warfarin. Apixaban reduced the risk of stroke and systemic embolism with more than 50 % compared with aspirin. The occurrence of major bleeding was similar in comparison of Dabigatran 150 mg, respectively rivaroxaban 20 mg and warfarin. Dabigatran 110 mg, edoxaban 30 mg, edoxaban 60 mg and apixaban 5 mg showed a lower risk of major bleeding than warfarin. Apixaban and Aspirin® appeared to be equivalent regarding the occurrence of major bleeding. Non Vitamin K antagonist oral anticoagulants are effective in the prevention of stroke and embolism in patients with atrial fibrillation, with lower risk of bleeding than warfarin, but with a higher cost.

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En France, depuis 2012, les anticoagulants oraux directs (AOD), indiqués dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients avec fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire, sont une alternative aux antivitamines K (AVK) pour lesquels une sous-prescription et un défaut d’observance ont été largement décrits. L’objectif de cette thèse était, dans le cadre du programme de travail du Département études de santé publique de la Caisse nationale de l’Assurance maladie, d’étudier à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises l’utilisation et la sécurité du traitement anticoagulant oral (ACO) en situation réelle de soins chez les patients avec FA. Un premier travail a permis de construire un algorithme pour identifier l’indication FA chez les patients débutant un ACO et pour lesquels aucun diagnostic de FA n’était retrouvé dans les BDMA. Un deuxième travail a porté sur l’évaluation de l’adhésion au traitement ACO chez les nouveaux utilisateurs : au cours de l’année suivant l’initiation du traitement, au moins un patient sur trois arrêtait son traitement, dabigatran ou rivaroxaban, et la persistance à ces traitements n’était pas meilleure que celle des AVK. Un troisième travail a décrit une amélioration de la couverture anticoagulante chez les patients avec FA entre 2011 et 2016. Cependant, un patient sur trois était encore sans traitement ACO en 2016 et de potentiels mésusages à l’instauration du traitement AOD ont été identifiés, dont un signal de sous-dosage. Enfin, une analyse en symétrie de séquences a suggéré que l’initiation des AOD serait associée à la survenue rare d’atteintes toxiques aiguës du foie et à la survenue plus fréquente de troubles gastrointestinaux. Avec la description de la population et de l’utilisation rejointes des traitements ACO en France chez les patients avec FA, ces résultats encouragent la poursuite de la surveillance des effets indésirables non hémorragiques des AOD et l’amélioration de leur utilisation. / Direct oral anticoagulants (DOAC) were gradually introduced since 2012 in France for stroke and systemic embolism prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF), as a more convenient alternative to vitamin K antagonists (VKA) for which underprescribing and high rates of discontinuation have been frequently reported. As part of the work programme of the Department of Studies in Public Health, French National Health Insurance, the aim of this dissertation was to assess the patterns of use and safety of oral anticoagulant (OAC) therapy in real-life setting using the French healthcare databases. First, an algorithm was developed to identify AF in outpatients initiating OAC and for whom no diagnosis of AF was found in the French claims data. Second, 1-year dabigatran and rivaroxaban adherence rates were estimated in nonvalvular AF patients and 1-year non-persistence rates were compared versus VKA. At least 1 in 3 dabigatran or rivaroxaban new users was found to be non-adherent to treatment. Treatment persistence among dabigatran or rivaroxaban new users was not found to be better versus VKA therapy. Third, OAC therapy use was found to have increased following in France between 2011 and 2016 but remained suboptimal with 1 in 3 patients with AF not treated by OAC therapy. Several situations of inappropriate use of DOAC were identified including potential undertreatment by inappropriate dosing. Finally, a sequence symmetry analysis suggested that DOAC therapy is associated with rare but severe liver injury and more frequent gastrointestinal disorders. A low risk of kidney injury with DOAC therapy can also not be excluded. These findings advocate further investigation of the potential risk of DOAC underdosing at initiation and the continuous monitoring of the non-bleeding adverse events of DOAC therapy.