La cachexie est un syndrome clinique et métabolique caractérisé par une perte de tissu adipeux et de tissu musculaire, fréquemment observé chez les patients atteints de cancer. La myostatine (Mstn) régule négativement la masse musculaire. Bien que la régulation des mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la masse musculaire joue un rôle central dans la cachexie associée au cancer, les relations existant entre la Mstn et les mécanismes physiopathologiques restent largement inconnues. Suite à l’inoculation de cellules Lewis lung carcinoma (LLC) à des souris, nous avons montré que l’invalidation du gène de la Mstn (souris Mstn-/-) confère une résistance au développement de la cachexie associée au cancer par rapport à des souris sauvages. La déficience en Mstn prévient la perte de masse musculaire et réduit la croissance tumorale, 35 jours après l’injection des cellules LLC, et est associée à un allongement de la durée de vie des souris. L’invalidation du gène de la Mstn provoque aussi une augmentation de l’apoptose des cellules LLC et une diminution de l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme tumoraux. L’activation des systèmes protéolytiques ubiquitine-protéasome et autophagie-lysosome, due au développement tumoral, est réduite voire supprimée dans le muscle des souris Mstn-/-. L’accumulation de céramides intramusculaires, un sphingolipide formé suite à une lipolyse exacerbée, est corrélée à la perte de masse musculaire, suggérant que les céramides pourraient être un médiateur cellulaire impliqué dans la cachexie associée au cancer. Ces résultats montrent que la Mstn joue un rôle essentiel dans la cachexie associée au cancer / Cachexia is a complex clinical and metabolic syndrome, whose definition is imprecise, characterized by an uncontrolled loss of adipose tissue and skeletal muscle mass, frequently observed in cancer patients, and leading to death in 25% of cancer patients. Myostatin (Mstn) is a negative regulator of skeletal muscle mass and a critical determinant of skeletal muscle homeostasis. Although the regulation of the molecular mechanisms involved in the control of skeletal muscle mass plays a central role in the pathogenesis of cancer cachexia, the relationships between Mstn and the pathophysiological mechanisms remain largely unknown. Following subcutaneous inoculation of Lewis lung carcinoma cells (LLC) in mice, we showed that the Mstn gene inactivation (Mstn-/- mice) confers resistance to the development of cancer cachexia, compared to wild type mice. Mstn deficiency prevents the loss of skeletal muscle mass and reduces tumor growth, 35 days after the inoculation of LLC cells, and this is associated with a longer life of mice. Mstn gene inactivation also causes an increased apoptosis of LLC cells and decreases expression of genes involved in tumor proliferation and metabolism. Activation of ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome proteolytic systems, triggered by tumor growth is significantly reduced or suppressed in skeletal muscle of Mstn-/- mice. Accumulation of intramuscular ceramides, a sphingolipid synthesized due to excessive lipolysis, is correlated with the loss of muscle mass, suggesting that ceramides may be a cellular mediator involved in the pathogenesis of cancer cachexia. These results show that Mstn plays a critical role in the pathogenesis of cancer cachexia

Malgré les avancées en matière de prévention, Pseudomonas aeruginosa reste un pathogène fréquent et délétère en réanimation. Des facteurs de risque d’acquisition de ce micro-organisme ont déjà pu être identifiés, mais jamais dans un contexte multicentrique et rarement en ajustant sur des caractéristiques du service. Si l’analyse de la littérature était jusqu’alors en faveur d’une forte origine individuelle, la part du contexte d’hospitalisation et des caractéristiques de la réanimation paraît de moins en moins négligeable. Notre travail a permis non seulement de faire un état des lieux concernant les connaissances actuelles sur Pseudomonas aeruginosa en réanimation mais également d’identifier des profils type de patients et services de réanimation plus à risque vis à vis de ce micro-organisme. L’intérêt majeur est non seulement de pouvoir ainsi orienter les cliniciens face à une conjonction d’éléments mais surtout, là où les facteurs patients restent souvent peu modifiables, d’identifier des éléments contextuels d’acquisition sur lesquels il serait possible d’agir afin de réduire le risque infectieux. / Despite major advance in techniques and reinforcement of infection control measures, Pseudomonas aeruginosa remains frequent in intensive care unit (ICU) and is responsible for severe hospital-acquired infections. Several patient and pathogen-specific risk factors have been associated with acquisition of P. aeruginosa in ICUs Nevertheless those risk factors were identified in monocentric studies which rarely took in account the context of cares. If individual risk factors for P. aeruginosa acquisition have appeared to be predominant since then, the role of contextual variables seems to have been underestimated. This thesis provides insight into the epidemiology of P. aeruginosa in ICU, identifies individual and contextual risk factors for P. aeruginosa infection and P. aeruginosa acquisition and emphasizes the interest of contextual variables which gives new perspectives to P. aeruginosa prevention.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) regroupent la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MD) qui sont des troubles intestinaux caractérisés par une inflammation chronique du tractus gastro-intestinal. Les MICI sont provoquées par un dysfonctionnement du système immunitaire de la muqueuse vers le microbiote intestinal chez les individus génétiquement prédisposés, menant à des réponses immunitaires pro-inflammatoires excessives. L'incidence de ces maladies augmente dans les pays développés et sont devenues de grands problèmes gastroentérologiques, surtout que les médicaments de traitement actuels sont associés à de graves effets collatéraux. Ainsi, les dernières recherches se concentrent sur le développement de nouvelles stratégies pour le traitement des MICI. Les probiotiques, en particulier celles qui appartiennent au groupe des bactéries lactiques (BL), se montrent capables de prévenir et de traiter les MICI en rétablissant l'équilibre du microbiote perturbé et en supprimant les réponses immunitaires pro-inflammatoires. Afin d'augmenter l’effet probiotique des BL, le clonage moléculaire et l'expression des molécules anti-inflammatoires ont été réalisés et les souches recombinantes des BL ont été évaluées comme un traitement alternatif pour les MICI. L'utilisation de ces souches, en particulier le modèle Lactococcus lactis, a montré son efficacité dans la lutte contre l'inflammation intestinale. Son administration comme thérapie pour traiter d'autres maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, tels que la mucite, a également été évaluée. La mucite est un effet secondaire fréquent chez les patients subissant une radiothérapie ou une chimiothérapie qui affecte fortement leur qualité de vie. Comme pour les MICI, le traitement de la mucite est assez limité, seuls quelques médicaments et procédures décrits peuvent en effet contenir les ulcérations et l'inflammation. Par conséquent, ilest nécessaire de développer des traitementsalternatifs pour les MICI et la mucite. Le but de cette étude est de tester l'efficacité de la souche de L. lactis recombinante exprimant la protéine associée à la pancréatite I (PAP) afin de lutter contre les MICI et la mucite dans des modèles de souris. La PAP a été rapportée comme une protéine ayant des propriétés antimicrobiennes qui jouent un rôle important pour maintenir l'homéostasie intestinale. Tout d'abord, nous avons construit et confirmé l'expression de la PAP humaine par recombinant L. lactis. Ensuite, nous avons évalué l'effet thérapeutique de cette souche dans un modèle de souris de Dinitrobenzene acide sulfonique (DNBS) afin d’induire la colite. En outre, la livraison de PAP par lactocoques a protégé les animaux d’une perte de poids, de la perméabilité intestinale, et de lésions tissulaires. De plus, le traitement L. Lactis-PAP a diminué Th1 (IFN-y), Th2 (IL-4, IL-5) et Th17 (IL-17) de type-réponses immunitaires. On a également observé une expression élevée de régulation de cytokines TGF-β ainsi qu’une augmentation de la quantité de cellules T régulatrices chez les souris traitées. Les effets anti-inflammatoires des L. Lactis-PAP et des souches des produits laitiers L. lactis NZ9000 ont également été mesurés dans le modèle d'inflammation des muqueuses 5-Fluorouracil (5-FU). L'administration de L. lactis NZ9000 hébergeant le vecteur pSEC sans l'ADNc de PAP a été en mesure de prévenir les dommages histologiques, de réduire l’infiltration des éosinophiles et de la sécrétion d'IgA dans l'iléon de souris. D'autre part, L. lactis exprimant la PAP a conservé l'architecture muqueuse et a amélioré l'activité des cellules de Paneth. En même temps, nos résultats démontrent que L. lactis, exprimant PAP est une stratégie prometteuse pour traiter les MICI. En outre, la souche L. lactis NZ9000 de manière surprenante, a présenté des effets anti-inflammatoires chez les souris injectées avec du 5-FU. / Inflammatory Bowel Diseases (IBD), including ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) are complex intestinal disorders characterized by chronic inflammation of the gastrointestinal tract (GIT). IBD are caused by a deregulation of the mucosal immune system toward the native intestinal microbiota in genetically predisposed individuals, leading to excessive pro-inflammatory immune responses in the GIT. The incidence of both diseases is increasing in developed countries turning CD and UC a main gastroenterological problem as current treatment drugs are associated with serious side effects. Thus, recent research is focusing on the development of new strategies for the treatment of IBD. Probiotic bacteria especially the ones belonging to the lactic acid bacteria (LAB) group, were shown to be capable of preventing and treating IBD by restoring the balance of disrupted microbiota and suppressing pro-inflammatory immune responses. In order to increase LAB probiotic effect, molecular cloning and expression of anti-inflammatory molecules are being carried out and LAB recombinant strains are also being evaluated as an alternative treatment for IBD. As the use of these strains, especially the model Lactococcus lactis, showed to be very effective in fighting intestinal inflammation, its administration as a therapy for treating other human GIT inflammatory diseases, such as mucositis, are also being evaluated. This disorder is a common side effect of patients undergoing radiotherapy or chemotherapy that strongly affects their quality of life. Like IBD, treatment for mucositis is very limited with few medicaments and procedures described to contain inflammation. Therefore, given the need to develop alternative treatments for both IBD and mucositis, this study aimed to test theefficacy of either dairy L. lactis NZ9000 or recombinant L. lactis strain expressing Pancreatitis Associated Protein I (PAP) to fight inflammation in mouse models of IBD and mucositis. PAP has been reported as a protein with antimicrobial properties that plays important roles to keep intestinal homeostasis. Firstly, we constructed and confirmed the expression of human PAP by recombinant L. Lactis. Afterwards, we evaluated the therapeutic effect of this strain in a mice model of dinitrobenzenosulfonic acid (DNBS)-induced colitis. Moreover, PAP delivery by lactococci protected animals from weight loss, intestinal permeability, and tissue damage. In addition, L. lactis-PAP treatment decreased Th1 (IFNγ), Th2 (IL-4, IL-5) and Th17 (IL-17) type-immune responses. It was also observed a higher expression of regulatory TGF-β cytokine and increased amount of T regulatory cells in treated mice. The anti-inflammatory effects of both L. lactis-PAP and dairy L. lactis NZ9000 strains were also measured in 5-fluoracil mucositis model. We showed that this model was successfully reproduced in BALB/c mice with an induction of acute inflammation in the small bowel of animals. Administration of L. lactis NZ9000 harboring pSEC vector without the cDNA of PAP was able to prevent histological damage, reduce eosinophils infiltrate and IgA secretion in the ileum of mice. On the other hand, L. lactis expressing PAP preserved mucosal architecture and improved Paneth cells activity. Taking together, our results demonstrate that L. lactis, expressing PAP peptide is a promising strategy to treat IBD. Moreover, L. lactis NZ9000 strain, derived from dairy L. lactis MG1363, surprisingly presented anti-inflammatory effects in mice injected with 5-FU.

Une recherche du boson de Higgs du Modèle Standard produit en association avec un boson W ou Z et se désintégrant en une paire quark-antiquark b a été effectuée avec le détecteur ATLAS. Les données de collisions proton-proton utilisées ont été accumulées durant le Run 2 du Grand Collisionneur de Hadrons du CERN à une énergie dans le centre de masse de 13 TeV, et correspondent à une luminosité intégrée de 79.8 fb⁻¹. Trois canaux contenant zéro, un ou deux leptons chargés (électrons ou muons) sont considérés, correspondant à chacune des désintégrations leptoniques d'un boson W ou Z: Z->vv, W->lv et Z->ll. Pour un boson de Higgs de masse 125 GeV, un excès d'événements par rapport aux bruits de fonds des autres processus du Modèle Standard est observé avec un niveau de signification statistique de 4.9 déviations standard, à comparer à 4.3 attendues. Le rapport du nombre d'événements observé au nombre attendu est mesuré être 1.16 +0.27/-0.25 = 1.16 +/-0.16(stat) +0.21/-0.19(syst). Ce résultat est combiné avec d'autres d'ATLAS sur la recherche du boson de Higgs se désintégrant dans le mode bbbar, utilisant des données du Run 1 et du Run 2. Le niveau de signification mesuré (attendu) pour ce mode de désintégraion est de 5.4 (5.5) déviations standard, ce qui en constitue la première observation directe. De plus, une combinaison des résultats du Run 2 sur la recherche de la production associée du boson de Higgs et d'un boson W ou Z conduit à un niveau de signification observé (attendu) de 5.3 (4.8) déviations standard, et donc à la première observation de ce mode de production. / A search for the Standard Model Higgs boson produced in association with a W or Z boson, and decaying to a bb pair has been performed with ATLAS detector. The data were collected in proton-proton collisions during Run 2 of the Large Hadron Collider at a centre-of-mass energy of 13 TeV, and correspond to an integrated luminosity of 79.8 fb⁻¹. Three channels containing zero, one and two charged leptons (electrons or muons) have been considered to target each of the leptonic decays of the W or Z boson, Z->vv, W->lv et Z->ll, referred to as as the 0-lepton, 1-lepton and 2-lepton channels, respectively. For a Higgs boson mass of 125 GeV, an excess of events over the expected background from other Standard Model processes is found with an observed significance of 4.9 standard deviations, compared to an expectation of 4.3 standard deviations. The ratio of the measured signal events to the Standard Model expectation equal 1.16 +0.27/-0.25 = 1.16 +/-0.16(stat) +0.21/-0.19(syst). The result is also combined with the other results from the searches for the Higgs boson in the bb 18 decay mode in Run 1 and Run 2, the combination yields an observed (expected) significance of 5.4 (5.5) 20 standard deviations, and therefore provides a direct observation of the Higgs boson decay into a bb pair. In addition, a combination of Run 2 results searching for the Higgs boson produced in association with a W or Z boson yields an observed (expected) significance of 5.3 (4.8) standard deviations, and therefore provides a direct observation of Higgs boson being produced in association with a W or Z boson.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Lors de leur différenciation, les neurones développent deux types de prolongements cytoplasmiques, dendrites et axones. L'élaboration de ces prolongements est médiée par les éléments du cytosquelette, plus particulièrement, les microtubules et les microfilaments d'actine (actine-F). L'expression de la protéine associée aux microtubules-2 (MAP-2) est nécessaire au développement des neurites mineures, les premiers prolongements cytoplasmiques émis par un neurone. Ceux-ci n'ont pas une identité dendritique ou axonale. Par la suite, l'expression de MAP2 est nécessaire au développement et au maintien des dendrites. L'expression de MAP2 est régulée par épissage alternatif au cours de la différenciation neuronale. Il existe quatre isoformes de la protéine MAP2, MAP2a, MAP2b, MAP2c et MAP2d. MAP2b et MAP2c sont les isoformes les mieux caractérisées. Elles peuvent être subdivisées en deux domaines: un domaine de liaison aux microtubules situé en C-terminal et un domaine de projection en N-terminal. Le domaine de liaison aux microtubules est responsable de l'interaction de MAP2 avec les microtubules alors que le rôle du domaine de projection n1est toujours pas clairement défini. MAP2c est exprimée dans les neurones immatures alors que MAP2b est présente dans les neurones immatures et matures. Dans les neurones immatures, ces deux isoformes se retrouvent dans les neurites mineures et elles sont ciblées préférentiellement dans les dendrites au cours de la différenciation neuronale. Le rôle respectif de MAP2b et MAP2c dans l'élaboration de prolongements cytoplasmiques par un neurone demeure inconnu. MAP2b et MAP2c diffèrent par la présence d'une séquence additionnelle de 1372 acides aminés dans le domaine de projection de MAP2b. L'insertion d'une séquence aussi importante dans le domaine de projection de MAP2b indique que ce domaine joue un rôle important. Le but de la présente étude consiste à mieux comprendre le rôle de cette séquence dans la fotmation de prolongements cytoplasmiques. Pour cette analyse fonctionnelle, nous avons produit six formes tronquées de MAP2b qui contiennent des délétions dans le domaine de projection de MAP2b. Ces formes tronquées de MAP2b ont été exprimées dans les cellules ovariennes Spodoptera frugiperda (Sf9). En effet, ce système cellulaire est très intéressant puisque nous avons démontré que l'expression de MAP2b et MAP2c dans ces cellules résulte en la formation de prolongements cytoplasmiques. Cependant, ces deux isoformes de MAP2 induisent des patterns distincts de formation de prolongements cytoplasmiques. 60% des cellules qui expriment MAP2c développent des prolongements alors que 14% des cellules qui expriment MAP2b ont des prolongements. De plus, les cellules qui expriment MAP2c ont la tendance à développer des prolongements multiples alors que celles qui expriment MAP2b présentent un seul prolongement. Nos présents résultats démontrent que le domaine de projection de MAP2b a un effet inhibiteur sur la capacité du domaine de liaison aux microtubules à induire la formation de prolongements cytoplasmiques. En effet, 53% des cellules qui n'expriment que le domaine de liaison aux microtubules ont des prolongements en comparaison à 14% des cellules qui expriment MAP2b. De plus, l'expression de trois formes tronquées de MAP2b qui ont une délétion partielle de la séquence additionnelle de 1372 acides aminés induit un plus grand pourcentage de cellules avec prolongements (27%, 31 % et 41 % ). Toutefois, la séquence commune à MAP2c et MAP2b qui est située à l'extrémité 5' du domaine de projection semble favoriser la formation de plusieurs prolongements puisque sa délétion résulte en un plus faible pourcentage de cellules avec des prolongements multiples. Nos résultats suggèrent donc que l'insertion de la séquence additionnelle de 1372 acides aminés dans le domaine de projection de MAP2b diminue sa capacité à induire la formation de prolongements cytoplasmiques. Étant donné que MAP2b et MAP2c sont capables de se lier à l'actine-F et aux microtubules, nous avons examiné la distribution de ces deux éléments du cytosquelette dans les cellules Sf9 qui expriment les différentes formes tronquées de MAP2b. Toutes les formes tronquées de MAP2b induisent la formation de faisceaux de microtubules à l'exception des formes tronquées qui correspondent aux domaines de projection de MAP2c et de MAP2b. Dans les cellules qui présentent des prolongements, on note une réorganisation de l'actine-F. Dans les cellules qui expriment la forme mutante correspondant au domaine de projection de MAP2b, l'actine-F est distribuée sous forme d'un anneau sous la membrane plasmique. De plus, le domaine de projection a une distribution similaire. Ceci suggère que le domaine de projection de MAP2b interagit avec l'actine-F. Donc la séquence additionnelle de 13 72 acides aminés pourrait contenir un domaine de liaison à l'actine. En conclusion, nos résultats indiquent que MAP2b aurait une moins grande capacité que MAP2c à promouvoir la formation de neurites mais elle pourrait contribuer à leur stabilisation au cours de la différenciation neuronale par le fait qu'elle contient des domaines additionnels de liaison à l'actine.

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Le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) est l’agent étiologique de deux principales pathologies : la leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte (ATLL) et la paraparésie spastique tropicale/myélopathie associée à HTLV-1 (HAM/TSP). Ces deux maladies sont caractérisées par des phénotypes immunitaires opposés, puisque l’ATLL est associée à une immunosuppression et l’HAM/TSP à une réponse pro-inflammatoire. Les mécanismes qui déterminent l’évolution de l’infection chronique vers l’une ou l’autre de ces maladies sont peu connus. L’interféron de type 1 (IFN-I) a une fonction ambiguë dans l’organisme. Si cette cytokine contribue à la réponse immunitaire précoce, elle est également associée au développement de pathogenèses pour des infections virales persistantes. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) ont la particularité de produire de grandes quantités d’IFN-I après la reconnaissance de cellules infectées par des virus. Nous avons montré que ceci était également vrai pour HTLV-1, puisque le contact entre une cellule infectée par HTLV-1 et la pDC est nécessaire à la production d’IFN-I. Cette production est induite par la particularité de HTLV-1 à s’accumuler en surface des cellules infectées, au sein d’une structure préalablement définie sous le terme de biofilm viral. La nature de la matrice extracellulaire dans laquelle est accumulée le virus régule la réponse IFN-I par les pDCs, la présence de l’antigène Galβ(1-3)GalNAc désialylé à la surface des cellules infectées contribuant à réduire cette réponse IFN-I. Nous avons également observé que des cellules infectées par le virus HTLV-2, virus phylogénétique proche de HTLV-1 mais peu pathogène, tendent à induire une plus faible production d’IFN-I, mais une meilleure maturation des pDCs. Nous avons enfin montré que la fréquence des pDCs dans le sang et leur capacité à répondre à un stimulus est similaire chez des patients HAM/TSP, des porteurs asymptomatiques et des individus sains. Ces résultats contrastent avec des études antérieures qui montrent une diminution de la fréquence des pDCs chez les patients ATLL et une diminution de leur activité chez les individus infectés. Le nombre et la fonction des pDCs pourraient ainsi contribuer à l’orientation de la pathogenèse vers l’ATLL ou l’HAM/TSP. / HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus type 1) is the etiological agent of two main diseases: the adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) and the HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis, which are characterized by different immune phenotypes. While the ATLL is linked to an immunosuppressive state, the HAM/TSP is linked to a pro-inflammatory state in patients. The mechanisms contributing to the development of these two diseases in the HTLV-1 infected individuals are poorly understood. Type I interferon (IFN-I) has ambivalent functions in the organism. While this cytokine is an effector of early immune responses, several studies have reported a negative impact of this cytokine during chronic infections. The plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are the main producers of IFN-I in vivo, and can produce high amounts of this cytokine after the recognition of virally infected cells. We have shown that pDCs are able to recognize HTLV-1-infected cells, thus leading to the production of IFN-I. pDCs’ triggering is mediated by the accumulated viral particles at the surface of the infected cells, within a carbohydrate-rich structure, previously described as the viral biofilm. The nature of the extracellular matrix itself seems to regulate IFN-I production by pDCs, since the exposition of an asialylated Galβ(1-3)GalNAc glycan at the surface of the HTLV-infected cells reduces the IFN-I production. We also observed that HTLV-2 (a close relative of HTLV-1)-infected cells, in contrast to HTLV-1-infected cells, tend to induce a lower production of IFN-I after being recognized by the pDCs but a greater maturation of the latter. Finally, we have shown that pDCs’ frequency in the blood and their ability to produce IFN-α after an ex vivo stimulation is equivalent in healthy donors, asymptomatic HTLV-1 carriers and HAM/TSP patients. This result contrasts with previous studies which demonstrated that blood circulating pDCs’ frequency is reduced in ATLL patients and that pDCs from HTLV-1 infected individuals have a reduced ability to produce IFN-α after stimulation. Thus, dysregulation of the frequency and functionality of pDCs could contribute to the development of one disease or the other.

L'idée générale de cette thèse est d'évaluer la plausibilité cognitive de modèles de raisonnement couramment utilisés en Intelligence Artificielle en les mettant en correspondance avec le raisonnement humain, ceci dans des situations de supervision de systèmes dynamiques. Pour cela, un micro-monde lié au domaine de la physique hydraulique est utilisé. Il s'agit donc en premier lieu de développer des opérateurs artificiels capables de superviser ce processus, chacun dans un "style cognitif" spécifique. Trois types d'agents ont ainsi été mis au point, basés sur le raisonnement qualitatif, la classification à partir d'exemples, et le raisonnement à base de cas. La seconde phase consiste à comparer les séquences d'actions correspondant aux raisonnements d'un opérateur humain et d'un agent artificiel durant la tâche de supervision, notamment par l'intermédiaire de la découverte des intentions associées aux actions, puis à définir une coopération entre ces trois modes fondamentaux de raisonnement.

Dans le cadre de cette thèse, on étudie le comportement mécanique de panneaux sandwich métalliques avec une âme à architecture gaufrée. Ces structures fournissent une alternative économiquement avantageuse aux nids d'abeilles hexagonaux car leur production de masse est réalisable par emboutissage progressif de tôles planes. Les différentes géométries possibles de la structure gaufrée sont limitées par des risques de rupture lors de la fabrication. Ainsi, l'étude de l'optimisation de la capacité portante des panneaux sandwich à âme gaufrée est contrainte par la rupture ductile du matériau de base. Le choix d'un modèle de rupture ductile approprié pour prédire le comportement à rupture du matériau de base joue donc un rôle central dans cette recherche. La première partie de cette thèse est entièrement consacrée aux évaluations expérimentale et numérique des capacités prédictives de deux versions du modèle de rupture de Mohr-Coulomb; l'une étant la version originale, l'autre intégrant un indicateur d'endommagement. En limitant notre attention aux contraintes planes induites par la traction uni-axiale et équi-biaxiale dans la tôle d'acier doux, on réalise des essais de rupture sur des éprouvettes entaillées et des essais de poinçonnement à l'aide d'un poinçon circulaire afin d'identifier les paramètres du modèle de rupture. Un test de Hasek et un essai d'emboutissage d'une structure gaufrée sont utilisés afin d'évaluer les capacités prédictives des deux modèles de rupture. Le modèle avec indicateur d'endommagement utilisant une fonction poids dépendant de l'état de contrainte prédit l'apparition de la rupture lors de l'essai d'emboutissage avec la meilleure précision. Dans la deuxième partie de cette thèse, pour l'étude de la fabrication de la structure gaufrée, on utilise le modèle de Mohr-Coulomb avec indicateur d'endommagement pour déterminer la profondeur d'emboutissage maximale en fonction de la géométrie de l'outil de mise en forme. Le comportement en grandes déformations est décrit par un modèle de plasticité quadratique avec écrouissage isotrope et une loi d'écoulement non associée. Des cartes de sensibilité aux principaux paramètres sont développées : rigidité au cisaillement de la partie cœur, résistance au cisaillement, résistance au délaminage et au flambement élastique des peaux en fonction de la géométrie de la structure cœur. Une méthode d'optimisation des performances des panneaux sandwich à âme gaufrée est développée pour les panneaux rectangulaires sur appuis simples soumis à un chargement latéral uniforme. Les résultats des expériences de flexion quatre points montrent que les panneaux sandwichs optimisés offrent des plus grandes résistance et rigidité (pour un moindre poids) que des panneaux avec une partie cœur en mousse de polyéthylène de haute densité. La dernière partie de cette thèse se concentre sur l'étude de la résistance à la perforation des panneaux sandwich métalliques à âme gaufrée. L'effet des paramètres décrivant la géométrie de la structure cœur et le l'influence du matériau constituant les peaux est étudié. On s'intéresse en particulier à un acier doux, un acier " dual-phase " DP780 et un acier martensitique à très haute résistance. Un nouveau modèle utilisant un indicateur d'endommagement avec une fonction poids basée sur le critère de Hosford est utilisé pour modéliser la réponse à la rupture de ces matériaux. Une étude paramétrique de la résistance à la perforation des panneaux sandwich pour différentes tailles de cellule élémentaire de la partie cœur est réalisée à l'aide d'un modèle éléments finis. La résistance à la perforation diminue avec la taille de la cellule et avec la hauteur de la partie cœur. Ainsi, le panneau sandwich le plus mince offre une résistance supérieure à la perforation. Des essais sont réalisés qui confirment ce résultat important.

La cachexie est un syndrome clinique et métabolique caractérisé par une perte de tissu adipeux et de tissu musculaire, fréquemment observé chez les patients atteints de cancer. La myostatine (Mstn) régule négativement la masse musculaire. Bien que la régulation des mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la masse musculaire joue un rôle central dans la cachexie associée au cancer, les relations existant entre la Mstn et les mécanismes physiopathologiques restent largement inconnues. Suite à l'inoculation de cellules Lewis lung carcinoma (LLC) à des souris, nous avons montré que l'invalidation du gène de la Mstn (souris Mstn-/-) confère une résistance au développement de la cachexie associée au cancer par rapport à des souris sauvages. La déficience en Mstn prévient la perte de masse musculaire et réduit la croissance tumorale, 35 jours après l'injection des cellules LLC, et est associée à un allongement de la durée de vie des souris. L'invalidation du gène de la Mstn provoque aussi une augmentation de l'apoptose des cellules LLC et une diminution de l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme tumoraux. L'activation des systèmes protéolytiques ubiquitine-protéasome et autophagie-lysosome, due au développement tumoral, est réduite voire supprimée dans le muscle des souris Mstn-/-. L'accumulation de céramides intramusculaires, un sphingolipide formé suite à une lipolyse exacerbée, est corrélée à la perte de masse musculaire, suggérant que les céramides pourraient être un médiateur cellulaire impliqué dans la cachexie associée au cancer. Ces résultats montrent que la Mstn joue un rôle essentiel dans la cachexie associée au cancer