Les aides auditives (AA) sont les principaux outils d’intervention de réadaptation recommandés aux personnes âgées ayant une perte auditive, car elles offrent un large éventail d’avantages. Cependant, beaucoup de personnes qui possèdent des AA ne les utilisent pas ou les sous-utilisent. La raison la plus récurrente exprimée par ces non-utilisateurs d’AA est la difficulté persistante à comprendre les conversations dans des environnements bruyants. Il n’est pas mentionné si ces personnes ont essayé de porter leurs AA pendant un certain temps avant de décider de ne plus les porter. Dans l’éventualité où elles auraient abandonné peu de temps après l’obtention de leurs AA, il est possible que ces individus n’aient pas bénéficié d’une adaptation optimale à l’environnement sonore, appelée acclimatation auditive. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer l’apport de l’expérience avec les AA sur l’acclimatation auditive. La première étude visait à déterminer, au moyen d'une revue systématique, si un effet d’acclimatation se produit après l’utilisation d’AA et, le cas échéant, à établir l’amplitude et l’évolution dans le temps de cet effet. Quatorze articles évaluant l’acclimatation via des mesures comportementales, d’auto-évaluation et électrophysiologiques répondaient aux critères d’inclusion et d’exclusion. Bien que leur qualité scientifique générale soit faible ou très faible, les résultats de la revue systématique appuient l’hypothèse qu’un effet d'acclimatation est présent, tel que documenté par les trois types de mesures. Pour la reconnaissance de la parole dans le bruit, l’amélioration varie entre 2 et 3 dB en termes de rapport signal sur bruit (RSB) sur une période minimale d'un mois. Cette étude met en évidence l'importance d’utiliser les AA après l’appareillage afin d’optimiser les bénéfices que celles-ci peuvent procurer. L’objectif du deuxième article était de rapporter les résultats d’une étude longitudinale pour déterminer si l’acclimatation aux AA des personnes âgées peut être évaluée par leurs performances à des tâches de reconnaissance de la parole dans le bruit ainsi que par des mesures d’effort auditif. Trente-deux nouveaux utilisateurs d’AA et 15 utilisateurs expérimentés ont été évalués sur une période de 38 semaines en utilisant un paradigme de double tâche. Pour les nouveaux utilisateurs, les résultats ont révélé une amélioration significative de 2 dB RSB sur un test de reconnaissance de la parole dans le bruit après quatre semaines d’utilisation des AA, et aucune diminution de l’effort auditif, tel que mesuré par le coût proportionnel de la double tâche et par le temps de réponse à la tâche secondaire. Chez les utilisateurs expérimentés, les résultats n’ont dévoilé aucune amélioration de leur performance de reconnaissance de la parole dans le bruit suite à l’utilisation des AA. En conclusion, les résultats confirment la présence d’un effet d’acclimatation tel qu’évalué par des mesures comportementales, d’auto-évaluation et électrophysiologiques suite à une utilisation régulière d’AA. Plus précisément, les nouveaux utilisateurs présentaient une amélioration cliniquement significative de 2 à 3 dB en termes de RSB après une utilisation régulière de leurs AA. Par conséquent, les nouveaux utilisateurs d’AA devraient être informés de cette possible amélioration au fil du temps, car cela pourrait les inciter à continuer de s’adapter à leurs AA plus longtemps avant de décider de les utiliser ou non. / Hearing aids (HAs) are the primary rehabilitation intervention recommended for older adults with hearing loss, as they provide a wide range of benefits. However, a large proportion of individuals who own HAs does not use or underuse them. The most recurring reason reported by non-HA users is their difficulty to understand conversations in noisy environments even when they use HAs. It is unclear if these individuals tried to use their HAs for an extended period of time before abandoning their use. If they gave up too soon after being fitted with their HAs they may not have benefited from an auditory adaptation to the new auditory stimulation, referred to as auditory acclimatization. The main objective of this thesis is to evaluate the contribution of HA experience on auditory acclimatization. The first study aimed to determine, by means of a systematic review, if an acclimatization effect occurs after HA use and if so, to establish the magnitude and time-course of this effect. Fourteen articles that assessed acclimatization through behavioural, self-reported and physiological outcomes met the inclusion and the exclusion criteria. Although their general scientific quality was low or very low, the results of systematic review support the existence of an acclimatization effect as calculated by all three types of outcome measures. For speechrecognition- in-noise performance, improvement ranged from 2 to 3 dB in signal-to-noise ratio (SNR) over a minimum period of 1-month. This study highlights the importance of using the HAs on a regular basis after being fitted with HAs. The goal of the second study was to conduct a longitudinal investigation in order to determine whether acclimatization to HAs by older adults can be assessed data obtained on a speech-recognition-in-noise task and by measures of listening effort. Thirty-two new HA users and 15 experienced HA users were tested over a 38-week period using a dual-task paradigm. For new HA users, the results showed a significant improvement of 2 dB SNR on a speech-recognitionin- noise task after 4 weeks of using the HAs post fitting. Based on the proportional dual-task cost data and by the response time measures recorded on the secondary task. No improvement of speech perception performance in noise was observed for the experienced HA users. 8 The general findings from this thesis support the presence of an acclimatization effect as measured by behavioural, self-reported and physiological measures following regular HA use. Specifically, new HA users show a clinically significant change of 2 and 3 dB SNR on speechrecognition- in noise tasks following their initial fitting. Therefore, new HA users should be informed of the possible improvement in speech recognition over time, as it could entice them to pursue the use of their HAs for a longer period of time before deciding to abandon them.

La présente thèse traite de l'analyse de scènes extraites d'environnements sonores, résultat auditif du mélange de sources émettrices distinctes et concomitantes. Ouvrant le champ des sources et des recherches possibles au-delà des domaines plus spécifiques que sont la parole ou la musique, l'environnement sonore est un objet complexe. Son analyse, le processus par lequel le sujet lui donne sens, porte à la fois sur les données perçues et sur le contexte de perception de ces données.Tant dans le domaine de la perception que de l'apprentissage machine, toute expérience suppose un contrôle fin de l'expérimentateur sur les stimuli proposés. Néanmoins, la nature de l'environnement sonore nécessite de se placer dans un cadre écologique, c'est à dire de recourir à des données réelles, enregistrées, plutôt qu'à des stimuli de synthèse. Conscient de cette problématique, nous proposons un modèle permettant de simuler, à partir d'enregistrements de sons isolés, des scènes sonores dont nous maîtrisons les propriétés structurelles -- intensité, densité et diversité des sources. Appuyé sur les connaissances disponibles sur le système auditif humain, le modèle envisage la scène sonore comme un objet composite, une somme de sons sources.Nous investissons à l'aide de cet outil deux champs d'application. Le premier concerne la perception, et la notion d'agrément perçu dans des environnements urbains. L'usage de données simulées nous permet d'apprécier finement l'impact de chaque source sonore sur celui-ci. Le deuxième concerne la détection automatique d'événements sonores et propose une méthodologie d'évaluation des algorithmes mettant à l'épreuve leurs capacités de généralisation. / This thesis deals with environmental scene analysis, the auditory result of mixing separate but concurrent emitting sources. The sound environment is a complex object, which opens the field of possible research beyond the specific areas that are speech or music. For a person to make sense of its sonic environment, the involved process relies on both the perceived data and its context. For each experiment, one must be, as much as possible,in control of the evaluated stimuli, whether the field of investigation is perception or machine learning. Nevertheless, the sound environment needs to be studied in an ecological framework, using real recordings of sounds as stimuli rather than synthetic pure tones. We therefore propose a model of sound scenes allowing us to simulate complex sound environments from isolated sound recordings. The high level structural properties of the simulated scenes -- such as the type of sources, their sound levels or the event density -- are set by the experimenter. Based on knowledge of the human auditory system, the model abstracts the sound environment as a composite object, a sum of soundsources. The usefulness of the proposed model is assessed on two areas of investigation. The first is related to the soundscape perception issue, where the model is used to propose an innovative experimental protocol to study pleasantness perception of urban soundscape. The second tackles the major issue of evaluation in machine listening, for which we consider simulated data in order to powerfully assess the generalization capacities of automatic sound event detection systems.

Ce mémoire aborde la manière dont ma synesthésie agit comme une source d’inspiration lors de la composition d’oeuvres dans le cadre de ma maîtrise. Une première partie est d’abord consacré à expliquer la définition de la synesthésie, à retracer l’historique de son utilisation en musique et à faire état de la recherche actuelle à son sujet. Une seconde partie présente ensuite quatre principales oeuvres que j’ai composées durant ma maîtrise : Blizzard sylvestre, háptô, Multillusions et Stellogonie. Chacune de ces pièces est réalisée en explorant un angle différent de la synesthésie et leurs contexte de création, forme, matériaux thématiques et organisations des hauteurs et rythmiques sont analysés en fonction de cette recherche. D’autres pièces ayant été composées dans un cadre extra-académique ou d’un séminaire sont aussi brièvement présentées afin d’avoir un point de vue global de ma démarche artistique. / This paper addresses how my synesthesia acts as a source of inspiration when composing musical works as part of my master. A first part is dedicated to defining synesthesia and retracing the history of its application in music and to reviewing the current state of the research on the matter. Then, a second part presents four main works that I composed during my master. Each one of them is realized with a different angle to the synesthesia and their context of creation, formal structure, thematic material and pitch and rhythm organizations are analyzed according to this research. Other pieces composed for an extra-academic purpose or in a seminar are also presented briefly to give a global point of view of my artistic approach.

Il est maintenant bien établi que le cerveau humain est doté d’un système de neurones qui s’active tant à la perception qu’à l’exécution d’une action. Les neurones miroirs, ainsi que le système qu’ils forment avec des structures adjacentes appelées système neurones miroirs (SNM), ont été relié à la compréhension d’action et pourrait être impliqué dans les fonctions sociales de haut niveau tel que l’empathie et l’imitation. Dans la foulée spéculative reliant le SNM à la sphère sociale, le dysfonctionnement de ce système a rapidement gagné intérêt dans la genèse des anomalies du domaine social chez les personnes présentant le Trouble du spectre de l’autisme (TSA). Néanmoins, l’hypothèse voulant que le dysfonctionnement social des TSA repose sur une atteinte du SNM est controversée. En effet, les études soutenant cette hypothèse nécessitent des fonctions cognitives et sociales qui peuvent contribuer à l’obtention de résultats atypiques, telles que la compréhension des consignes, l’attention sur des stimuli sociaux ou la réalisation d’acte moteur. Récemment, un protocole auditif de négativité de discordance (MMN) utilisant des stimuli reliés à l’action humaine a été utilisé pour mesurer l’activité du SNM. Cette technique semble prometteuse dans la mesure où elle ne nécessite pas de capacités attentionnelles ou langagières, elle est brève et demande un montage minimal d’électrodes. Le premier article avait comme objectif principal de mesurer la validité de convergence du protocole MMN relié à l’action avec celui du rythme mu, le protocole le plus utilisé pour enregistrer l’activité miroir à l’aide de l’électroencéphalographie (EEG). Les modes de stimulation ont été délivrées en bloc successif à un groupe de 12 adultes en santé. Alors que les deux techniques ont modulé efficacement les régions fronto-centrales et centrales respectivement, mais ne sont pas corrélées, nous avons conclu qu’il est possible 2 qu’elles mesurent des aspects différents du SNM. Le deuxième article avait comme objectif principal de mesurer l’activité du SNM à l’aide du protocole MMN relié à l’action chez 10 enfants présentant un TSA ainsi que chez 12 enfants neurotypiques dans la même tranche d’âge (5-7ans). Chez les enfants TSA, nous avons montré un patron de latence inversée, comparativement aux enfants du groupe contrôle; ils traitaient plus rapidement les sons contrôles que les sons reliés à l’action humaine, alors que la tendance inverse était observée chez les contrôles. De plus, bien que les deux groupes différaient quant aux sons d’action, ils ne différaient pas quant aux sons contrôles. Quant à l’amplitude, les enfants TSA se distinguaient du groupe contrôle par une amplitude restreinte du son d’action provenant de la bouche. Par ailleurs, les mesures neurophysiologiques et neuropsychologiques n’étaient pas corrélées. En sommes, basé sur la prémisse que ce protocole MMN pourrait mesurer l’activité du SNM, cette thèse a comme but d’améliorer les connaissances quant à son utilisation chez l’adulte et l’enfant neurotypique ainsi que chez l’enfant TSA. Celui-ci pourrait ultimement être utilisé comme un biomarqueur potentiel du TSA. / Mirror-neuron system (NMS) has been suggested to underlie action understanding, which is believed to be involved in higher social functions such as empathy and imitation. Numerous studies have also provided indirect evidence supporting the existence of a MNS in the human brain using functional magnetic resonance imaging, transcranial magnetic stimulation, magnetoenceophalography and electroencephalography (EEG). As evidence relating MNS function with social cognition accumulated, its dysfunction was proposed to underlie social impairments in Autism Spectrum Disorder (ASD). Although some studies have reported structural and/or functional data supporting this hypothesis, it remains controversial. Indeed, the techniques used to probe MNS activity often require the participant to understand the task, display sustained attention and present spared visual cognitive functions, which could be altered in ASD population. This, in turn, could partly explain differences in MNS activity found between invididuals with ASD and neurotypical participants. The auditory mismatch negativity (MMN) protocol has recently been proposed as a viable tool to assess MNS activity using action-related sounds. This relatively short oddball paradigm does not require visual, attentional or language skills and can be performed with minimal electrode installation (minimal use of 4 electrodes). This action-related MMN may therefore be well-suited to investigate MNS function in very young children or populations with mental disabilities, such as ASD. The first article of this thesis assessed the convergent validity of the action-related MMN protocol with a mu rhythm suppression paradigm, which is the most commonly used EEG measure of MNS activity. To do so, both protocols were consecutively administered in healthy adults in the same experimental session. While both techniques successfully 4 modulated the fronto-central and central brain regions using action-related stimuli, they did not correlate significantly. This suggests that the two techniques may not probe the same aspects of MNS function. The second article aimed at investigating MNS activity in children with ASD using the action-related MMN protocol. Data were compared to age-matched typically developing children. We show that children with ASD present an opposite pattern to that of control children : whereas MMN latencies are shorter for action-related sounds compared to control sounds in neurotypical children, the opposite pattern is observed in children with ASD. Furthermore, although the two groups present different response patterns with regards to action-related sounds, they repond similarly to control sounds. For amplitude measurements, children with ASD display reduced amplitude to action-related sounds produced by the mouth compared to neurotypical children. In summary, this thesis aimed at determining whether and action-related MMN protocol could be used to measure MNS activity in neurotypical adults and children, as well as in ASD children. The action-related MMN could potentially be used as a biological biomarker of ASD pending further studies.

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La schizophrénie est considérée comme l'un des troubles psychiatriques les plus invalidants. L'une des principales raisons de ce fardeau élevé est qu'une grande partie des patients atteints de schizophrénie ne répondent pas adéquatement aux traitements pharmacologiques de première ligne et continueront de souffrir d’hallucinations auditives. La présence de celles-ci peut avoir un effet dévastateur sur le bien-être émotionnel des patients ainsi que sur leur qualité de vie. Les alternatives non-pharmacologiques (ex., Thérapie cognitivo-comportementale (TCC)) demeurent aussi limitées. Ainsi, pour plusieurs patients, les traitements actuellement recommandés ne sont pas suffisants. À cet égard, le traitement de la schizophrénie peut être perfectionné si, en plus du traitement des symptômes, l'accent thérapeutique est mis sur d’autres sphères importantes pour les patients (ex., améliorer l’estime de soi, réguler les émotions). Les efforts visant à accroître l'efficacité et les bénéfices des psychothérapies fondées sur des preuves ont mené à l'émergence d'interventions basées sur la réalité virtuelle (RV). Avec ces progrès technologiques, AVATAR Therapy et l’adaptation faite par notre équipe, la Thérapie assistée par la Réalité Virtuelle (TRV) (ou communément nommé la Thérapie Avatar (TA)), permettent aux patients d’entrer en dialogue en temps réel avec un avatar, animé entièrement par le thérapeute, qui représente leur voix la plus persécutrice. Cette approche, à la fois relationnelle et expérientielle, offre une occasion unique d’aider les patients à prendre le contrôle de leur voix. Cette thèse a pour objectif principal d’évaluer l’efficacité de cette psychothérapie basée sur la RV ainsi que les thèmes abordés durant et après la thérapie. Pour arriver à cette fin, divers objectifs ont été mis à l’avant : (i) résumer l'état des preuves sur l'efficacité des interventions basées sur la RV pour les troubles psychiatriques, (ii) évaluer l'efficacité de la TA/TRV par rapport à la TCC, (iii) illustrer l’efficacité de la thérapie à travers la perspective de patients ayant montré des effets bénéfiques, et (iv) explorer les thèmes émergeants ainsi que les processus thérapeutiques de la TA/TRV. Dans la première section, deux recensions des écritsdans diverses bases de données ont été effectuées pour examiner l’efficacité des psychothérapies basées sur la RV. Notre méta-revue (c’est-à-dire revue de méta-analyse) incluant 11 méta-analyses et 41 tailles d'effet a montré des résultats positifs de la RV dans le traitement des troubles psychiatriques, principalement des troubles anxieux. Les interventions basées sur la RV sont meilleures que le traitement usuel et montrent généralement des effets similaires par rapport aux approches fondées sur des preuves. Les résultats préliminaires suggèrent également que les effets de la RV se maintiennent dans le temps. Par contre, de nombreux symptômes et troubles psychiatriques qui peuvent être traités par des interventions utilisant RV n'ont pu être examinés par une analyse méta-analytique, en particulier les symptômes psychotiques (ex., hallucinations auditives) et les comportements liés à l'agressivité (ex., régulation émotionnelle). Ainsi, notre seconde revue a montré qu’il existe un nombre limité de paradigmes basés sur la RV pour traiter les individus atteints de troubles psychotiques et autres troubles mentaux à risque de comportements agressifs. Les études préliminaires dans des populations autres que la schizophrénie ont montré des réductions de la colère et de l'impulsivité, des améliorations des capacités de résolution des conflits ainsi que des niveaux d'empathie et des diminutions de l'agressivité. En ce qui a trait aux interventions basées sur la RV pour la schizophrénie, des réductions par rapport aux délires et aux hallucinations auditives ont été trouvées. Dans la seconde section, deux essais cliniques ont été menés pour évaluer l’efficacité de la TA/TRV seule en comparaison avec la TCC et en combinaison avec la TCC (TCC+TA/TRV). Notre essai randomisé comparant la TA/TRV à la TCC a compris 37 participants de plus de 18 ans entendant des voix persécutives et souffrant de schizophrénie résistante aux traitements dans chacun des groupes. Les résultats principaux ont montré que les deux interventions ont produit des améliorations significatives sur la sévérité des symptômes hallucinatoires avec des effets plus prononcés pour la TA/TRV. De plus, les résultats suggèrent une supériorité de la TA/TRV par rapport à la TCC sur les symptômes affectifs. La TA/TRV a également montré des effets positifs sur la qualité de vie. Les effets ont été maintenus à long terme, soit jusqu'à un an de suivi. Notre preuve de concept sur 10 patients ayant suivi la TCC de notre essai clinique comparatif qui souhaitaient continuer à obtenir des améliorations avec la TA/TRV a montré que les effets de la TCC+TA/TRV sur les symptômes dépressifs et les symptômes de la schizophrénie étaient plus larges que ceux trouvés pour l'une ou l'autre des interventions uniques. La troisième section a pour but de détailler les cas de 2 patients ayant suivi la TA/TRV. D’abord, nous avons décrit un partenariat entre un utilisateur de services en santé mentale et des chercheurs cliniciens en mettant en vedette M. X, le premier patient à suivre la thérapie. Nous avons ainsi montré l’apport de monsieur X quant à ses suggestions d’amélioration de la thérapie et ensuite en tant que notre pair aidant pour les futurs patients, dans son cheminement vers le rétablissement. Ensuite, nous avions rapporté le cas d'un patient atteint d’une schizophrénie ultra-résistante, soit M. Smith, qui n'a pas répondu à plusieurs traitements antipsychotiques, à la stimulation magnétique transcrânienne répétitive et à la thérapie par électrochocs avant de participer à notre essai. De plus, le patient a terminé notre TCC avant de se voir proposer notre TA/TRV. Cette dernière intervention a montré les effets les plus positifs. Or, ces deux cas ont montré que la thérapie a aidé non seulement à diminuer leurs symptômes, mais aussi à améliorer leur qualité de vie. La quatrième section a pour objectif d’explorer les thèmes émergents de la TA/TRV suite à des analyses de contenu. Ainsi, suite à une analyse qualitative découlant du discours spontané de 10 patients ayant bien répondu à la TA/TRV, quatre thèmes généraux ont émergé : impact de la thérapie sur les voix, relations interpersonnelles, bien-être psychologique et mode de vie. Cette analyse de contenu a permis d’identifier plusieurs sphères de vie qui sont davantage améliorées chez les patients ayant une schizophrénie résistante aux traitements à l’aide de la TA/TRV. Deux autres analyses qualitatives ont été conduites pour approfondir nos connaissances sur les processus thérapeutiques de la TA/TRV. Celles-ci ont permis de montrer que les patients répondent au propos de l’avatar en utilisant des mécanismes d'adaptation ou en exprimant des émotions, des croyances, des perceptions de soi ou des aspirations. Le discours de l'avatar a pu être catégorisé en techniques de confrontation (ex., provocation) et en techniques positives (ex., renforcement). Grâce à l'identification de changements mutuels dans l'interaction entre le patient et son avatar, un changement a été observé au fil des séances de la confrontation vers un dialogue constructif. L'affirmation de soi, les réponses émotionnelles et les stratégies de prévention semblaient être au cœur du processus thérapeutique, et celles-ci se produisent généralement en réponse à des techniques positives. Cette thèse contribue à la validation d’une nouvelle approche thérapeutique répondant à un besoin clinique fondamental. Ainsi, la TA/TRV met en lumière l'avenir des approches adaptées aux patients qui peuvent présenter des avantages par rapport aux traitements conventionnels. Ces types d’interventions holistiques utilisant la RV pourraient aussi présenter des avenues prometteuses dans plusieurs autres troubles psychiatriques. / Schizophrenia is considered one of the most debilitating psychiatric disorders. One of the main reasons for this high burden is that a large proportion of patients with schizophrenia do not respond adequately to first-line pharmacological treatments and will continue to suffer from auditory hallucinations. The presence of these symptoms can have a devastating effect on the emotional well-being of patients as well as their quality of life. Non-pharmacological alternatives (e.g., Cognitive Behavioral Therapy (CBT)) also remain limited. Thus, for many patients, the treatments currently recommended are not sufficient. In this regard, the treatment of schizophrenia may be improved if, in addition to the treatment of symptoms, therapeutic emphasis is placed on other areas of importance to patients (e.g., improving self-esteem, emotion regulation). Efforts to increase the effectiveness and benefits of evidence-based psychotherapies have led to the emergence of virtual reality (VR)-based interventions. With these technological advances, AVATAR Therapy and its related innovative form from our team, Virtual Reality Assisted Therapy (VRT) (or commonly Avatar Therapy (AT)), allow patients to enter a real-time dialogue with an avatar, animated entirely by the therapist, who represents their most persecutory voice. This approach, both relational and experiential, offers a unique opportunity to help patients take control of their voice. The main objective of this thesis is to evaluate the effectiveness of this psychotherapy based on VR as well as the themes addressed during and after the therapy. To achieve this end, various objectives have been put forward: (i) summarize the state of the evidence on the effectiveness of VR-based interventions for psychiatric disorders, (ii) assess the effectiveness of AT/VRT versus CBT, (iii) obtain the perspective of patients who have undergone AT/TRV, (iv) explore the therapeutic processes of AT/VRT. In the first section, two literature reviews in various databases were performed to examine the effectiveness of VR-based psychotherapies. Our meta-review including 11 meta-analyzes and 41 effect sizes showed positive results of VR in the treatment of psychiatric disorders, mainly anxiety disorders. VR-based interventions appear better than inactive controls and generally show similar effects compared to evidence-based approaches. Preliminary results also suggest that the effects of VR are sustained over time. On the other hand, many psychiatric symptoms and disorders that can be treated with interventions using VR have not been examined by a meta-analytical analysis, including psychotic symptoms (e.g., auditory hallucinations) and related behaviors. aggression (e.g., emotional regulation). Thus, our second review showed that there are a limited number of VR-based paradigms for treating individuals with psychotic disorders and other mental disorders at risk for aggressive behavior. Preliminary studies in populations other than schizophrenia have shown reductions in anger and impulsivity, improvements in conflict resolution skills as well as levels of empathy and decreases in aggression. Particularly related to VR interventions for schizophrenia, reductions in delusions and auditory hallucinations were found. In the second section, two clinical trials were conducted to evaluate the efficacy of AT/VRT alone in comparison with CBT and in combination with CBT (CBT+TA/VRT). Our randomized trial comparing AT/VRT to CBT included 37 participants over 18 years of age hearing persecutory voices and suffering from treatment-resistant schizophrenia in each group. The main results showed that the two interventions produced significant improvements in the severity of hallucinatory symptoms with more pronounced effects for AT/VRT. In addition, the results suggest that AT/VRT is superior to CBT on affective symptoms. AT/VRT has also shown positive effects on quality of life. The effects were maintained for up to one year of follow-up. Our proof of concept on 10 patients having followed CBT from our comparative clinical trial who wanted to continue to achieve improvements with AT/VRT showed that the effects of CBT+AT/VRT on depressive symptoms and symptoms of schizophrenia were broader than those found for either intervention alone. The third section details the cases of 2 patients who had followed AT/VRT. First, we described a partnership between a mental health service user and clinical researchers by featuring Mr. X, the first to follow therapy for his suggestions and our peer helper for future patients, on his journey to the recovery. Next, we reported the case of a patient with ultra-resistant schizophrenia, Mr. Smith, who failed to respond to multiple antipsychotic treatments, repetitive transcranial magnetic stimulation, and electroconvulsive therapy before participating in our trial. In addition, this patient completed our CBT before being offered AT/VRT. The latter intervention showed the most positive effects. These two cases showed that AT/VRT not only helped to decrease their symptoms, but also to improve their quality of life. The fourth section aimed to explore emerging themes of AT/VRT following content analyses. Thus, following a qualitative analysis resulting from the spontaneous speech of 10 patients who responded well to AT/VRT, four general themes emerged: impact of therapy on voices, interpersonal relationships, psychological well-being and lifestyle. This content analysis identified several areas of life that are further improved in patients with treatment resistant schizophrenia after having followed AT/VRT. Two other qualitative analyses were carried out to deepen our knowledge of the therapeutic processes of AT/VRT. These have shown that patients respond to the avatar's words by using a coping mechanism or by expressing emotions, beliefs, self-perceptions or aspirations. The avatar's discourse could be categorized into confrontational techniques (e.g., provocation) and positive techniques (e.g., reinforcement). With the identification of mutual changes in the interaction between the patient and their avatar, a shift was observed over therapy sessions from confrontation towards a constructive dialogue. Assertiveness, emotional responses, and prevention strategies seemed to be central to the therapeutic process, and these usually occurred in response to positive techniques. This thesis contributes to the validation of a new therapeutic approach responding to a fundamental clinical need. Thus, AT/VRT shines a light on the future of patient-oriented approaches that may have advantages over conventional treatments. These types of holistic interventions using VR may have notable applications in several other psychiatric disorders.

Le fonctionnement du cortex cérébral nécessite l'action coordonnée de deux principaux types de neurones : les cellules principales excitatrices glutamatergiques (PC) (∼80%) et les interneurones inhibiteurs GABAergiques (IN) (∼20%). Le sous-type le plus courant d'interneurones (IN) GABAergiques, les IN exprimant la parvalbumine (Pv+), innervent le soma et les dendrites proximales d'environ 100 PC voisins. Ainsi, ils délivrent une forte impulsion inhibitrice périsomatique et, à ce titre, jouent un rôle essentiel dans l'intégration synaptique et la synchronisation des circuits corticaux. La maturation des Pv+ IN est un processus prolongé, qui n'atteint un plateau qu'après la fin de l'adolescence. Des altérations de la connectivité et de la fonction des Pv+ IN au cours du développement, en particulier dans le cortex préfrontal (PFC), ont été systématiquement signalées dans plusieurs troubles psychiatriques associés à la rigidité cognitive, ce qui suggère que des déficits des Pv+ IN pourraient être un phénotype cellulaire central de ces troubles. Une autre classe d’IN majeure est constituée par les IN exprimant la somatostatine (Sst+). Malgré des origines neurodéveloppementales similaires, les IN Sst+ présentent une morphologie et une physiologie distinctes des IN Pv+. Les IN Sst+ ciblent les dendrites apicales des PC, modulant ainsi directement les entrées excitatrices sous-jacentes aux différentes fonctions corticales. Comme pour les IN Pv+, le dysfonctionnement des IN Sst+ a été associé aux NDD. Ici, nous étudions les mécanismes moléculaires sous-jacents à la maturation de ces circuits d’IN et comment les altérations de ces mécanismes affectent la fonction corticale. Nous avons précédemment montré que la réductionde l'expression du récepteur de la neurotrophine p75 (p75NTR) par les Pv+ IN au cours du premier mois postnatal régule l'évolution temporelle de leur maturation morphologique cellulaire de façon autonome. Toutefois, il restait à déterminer si l'expression de p75NTR au cours du développement postnatal a un effet à long terme sur la connectivité des cellules Pv+ et la fonction cognitive dans le PFC. En utilisant des stratégies de knock-out conditionnel et virales, nous avons montré que l'expression de p75NTR dans les IN Pv+ du cerveau adolescent contribue à l'établissement de leurs connections afférentes et de leur plasticité dans le PFC. De plus, la délétion postnatale de p75NTR spécifiquement aux cellules Pv+ entraîne 1) une augmentation de la production efférente sur les PC, 2) une augmentation de l'agglomération des PNN autour de leurs corps cellulaires dans le PFC adulte, 3) une altération de l'engagement des cellules Pv+ dans le circuit préfrontal suite à des stimuli sensoriels et 4) une altération des oscillations γ et de la rigidité cognitive chez la souris adulte. Un autre facteur moléculaire qui joue un rôle important dans la connectivité et la fonction des IN est la cadhérine-13 (Cdh13). Cdh13 est un membre unique ancré au glycosylphosphatidylinositol de la famille des cadhérines qui est exprimé à la fois par les IN Pv+ et Sst+ et régule la transmission inhibitrice basale dans l'hippocampe. Cdh13 est un gène à risque pour les NDD ; cependant, le mécanisme par lequel Cdh13 affecte la fonction et la cognition au niveau du réseau cortical et la pathogenèse de ces troubles reste insaisissable. Nous avons utilisé la transcriptomique unicellulaire et montré que l'ARNm de Cdh13 est sélectivement enrichi en Sst+ IN corticaux chez les souris juvéniles. Nous avons ensuite analysé le patrond'expression de Cdh13 dans les IN Pv+ et Sst+ à l'aide de l’hybridation in situ de type RNAscope et avons constaté que les deux types cellulaires expriment Cdh13 à des niveaux différents. Enfin, nous avons généré des modèles de souris knock- out conditionnels SstcKO (Sst_Cre+/-; Cdh13loxP/loxP) et Pv-cKO (PV_Cre+/-; Cdh13loxP/ loxP) et effectué des enregistrements intracorticaux in vivo à partir de souris éveillées. Nous avons identifié des altérations significatives dans le traitement auditif, spécifiquement chez les souris SstcKO. Ainsi, Cdh13 joue un rôle critique et spécifique dans la fonction IN Sst+. En résumé, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires régissant le bon développement et la maturation des circuits inhibiteurs met en lumière les mécanismes par lesquels l'inhibition GABAergique contribue aux opérations du réseau cortical et à la fonction cognitive. Ces études indiquent en outre des substrats subcellulaires, potentiellement affectés dans les NDD et les troubles neuropsychiatriques et ouvrent la voie à des stratégies de diagnostic et de traitement plus efficaces. / The proper functioning of the cerebral cortex requires the coordinated action of two main types of neurons: the principal excitatory glutamatergic cells (PCs) (∼80%) and the GABAergic inhibitory interneurons (INs) (∼20%). The most common subtype of GABAergic INs, the parvalbumin-expressing (Pv+) INs, innervate the soma and proximal dendrites of around 100 neighboring PCs. Thus, they deliver a strong perisomatic inhibitory drive and, as such, play an essential role in synaptic integration and cortical circuit synchronization. Pv+ INs maturation is a prolonged process, which reaches a plateau only after the end of adolescence. Alterations in Pv+ INs connectivity and function during development, especially in the prefrontal cortex (PFC), have been consistently reported in several psychiatric disorders associated with cognitive rigidity, suggesting that Pv+ INs deficits may be a core cellular phenotype in these disorders. Another major IN class, not overlapping with Pv+ cells, is constituted by somatostatin-expressing (Sst+) INs. Despite sharing similar neurodevelopmental origins, Sst+ INs exhibit distinct morphology and physiology from Pv+ INs. Sst+ INs target apical dendrites of PCs, thus directly modulating excitatory inputs underlying different cortical functions. Like Pv+ INs, the dysfunction of Sst+ INs has been associated with NDDs. Here, we investigate the molecular mechanisms underlying the maturation of these INs circuits and how alterations of these mechanisms affect cortical function. We have previously shown that the downregulation of the p75 neurotrophin receptor (p75NTR) expression in Pv+INs during the first postnatal month regulates the time course of their morphological maturation in a cell-autonomous fashion. Whether p75NTR expression during postnatal development has a long-term effect on Pv+ cell connectivity and cognitive function in the PFC is unknown. Using conditional knock-out and viral strategies, we showed that p75NTR expression in adolescent Pv+ INs contributes to the establishment of their output and plasticity in the PFC. In addition, Pv cell-specific postnatal deletion of p75NTR leads to 1) increased efferent output onto PCs, 2) increased perineuronal net (PNN) agglomeration around their somata in adult PFC, 3) altered Pv+ cell engagement in the prefrontal circuit following sensory stimuli and 4) altered γ oscillations and cognitive rigidity in adult mice. Another molecular factor that plays a significant role in the connectivity and function of INs is Cadherin-13 (Cdh13). Cdh13 is a unique glycosylphosphatidylinositol-anchored member of the cadherin family that is expressed by both Pv+ and Sst+ INs and regulates basal inhibitory transmission in the hippocampus. Cdh13 is a risk gene for NDDs; however, the mechanism whereby Cdh13 affects cortical network function and cognition and how its dysfunction influences the pathogenesis of these disorders remains elusive. We used single-cell transcriptomics and showed that Cdh13 mRNA is selectively enriched in juvenile mice's cortical Sst+ INs. We then analyzed the expression pattern of Cdh13 in cPv+ and cSst+ INs using RNAscope and found that both cell types express Cdh13 at different levels. Finally, we generated conditional knock-out mice models (Sst_Cre+/-; Cdh13loxP/loxP; Sst-cKO and Pv_Cre+/-; Cdh13 loxP/loxP; Pv-cKO mice) and performed in vivo intracortical recording from awake mice. This approach identified significant alterations in auditory processing, specifically in Sst-cKO mice. Thus, Cdh13 plays a critical and specific role in the Sst+ INs function. In summary, understanding the cellular and molecular rules governing proper inhibitory circuitry development and maturation shed light on the mechanisms by which GABAergic inhibition contributes to cortical network operations and cognitive function. These studies further indicate subcellular substrates, potentially affected in NDDs and neuropsychiatric disorders and pave the road for more effective diagnosis and treatment strategies.

Le système auditif possède deux particularités. En périphérie, les mécanismes cochléaires actifs (MCA), sous-tendus par la motilité des cellules ciliées externes (CCE), interviennent dans la sensibilité auditive et la sélectivité fréquentielle. Sur le versant central, le système efférent olivocochléaire médian (SEOCM), qui se projette sur les CCE et module les MCA, améliore la perception auditive en milieu bruité. Sur le plan exploratoire, ces deux processus peuvent être évalués grâce aux otoémissions acoustiques provoquées (OEAP) et leur suppression controlatérale. Par ailleurs, des résultats expérimentaux chez l’animal ont montré l’existence d’un rétrocontrôle exercé par le système auditif corticofuge descendant (SACD) sur la cochlée, via le SEOCM.Le présent travail comporte trois études réalisées chez l’humain, visant à explorer les interactions entre SACD, SEOCM et MCA. Les études 1 et 2, utilisant une méthodologie innovante chez des patients épileptiques réalisant une stéréo-électroencéphalographie, ont révélé un effet atténuateur différentiel de la stimulation électrique intracérébrale sur l’amplitude des OEAP, en fonction des modalités de stimulation, ainsi qu’une variabilité de cet effet selon les caractéristiques de l’épilepsie. L’étude 3 a montré un renforcement bilatéral de l’activité du SEOCM chez des musiciens professionnels.Pris dans leur ensemble, ces résultats fournissent d’une part, des arguments directs et indirects en faveur de l’existence d’un SACD fonctionnel chez l’humain. D’autre part, des phénomènes de plasticité à long terme, pathologique ou supranormale, seraient susceptibles de modifier l’activité de cette voie cortico-olivocochléaire. / The auditory system has two special features. At peripheral level, active cochlear micromechanisms (ACM), underlain by motility of outer hair cells (OHC), are involved in auditory sensitivity and frequency selectivity. At central level, the medial olivocochlear efferent system (MOCES), which directly projects onto OHC to modulate ACM, improves auditory perception in noise. From an exploratory point of view, both processes can be assessed through transient evoked otoacoustic emissions (TEOAE) and the procedure of contralateral suppression. In addition, experimental data in animals have disclosed a top-down control exerted by corticofugal descending auditory system (CDAS) on cochlea, via MOCES.The present work comprises three studies carried out in human, aiming to investigate interactions between CDAS, MOCES and ACM. The first and second studies, based on an innovative experimental procedure in epileptic patients undergoing presurgical stereoelectroencephalography, have revealed a differential attenuation effect of intracerebral electrical stimulation on TEOAE amplitude depending on stimulation modalities, as well as a variability of this effect depending on the clinical history of epilepsy. The third study has shown a bilateral enhancement of MOCES activity in professional musicians.Taking together, these results provide direct and indirect evidence for the existence of a functional CDAS in humans. Moreover, possible long-term plasticity phenomenon, either pathological –as in epileptic patients– or supernormal –as in professional musicians– may change cortico-olivocochlear activity.