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This PhD thesis investigated the role of the basal ganglia in memory and motor inhibition. Recent neuroimaging evidence suggests a supramodal network of inhibition involving the lateral prefrontal cortex. Here we examined whether this supramodal network also includes subcortical structures, such as the basal ganglia. Despite their well-established role in motor control, the basal ganglia are repeatedly activated but never interpreted during memory inhibition. We first used a series of meta-analyses to confirm the consistent involvement of the basal ganglia across studies using memory and motor inhibition tasks (including the Go/No-Go, Think/No-Think, and Stop-signal tasks), and discovered that there may be different subprocesses of inhibition. For instance, while the Go/No-Go task may require preventing a response from taking place, the Think/No-Think and Stop-signal tasks may require cancelling an emerging or ongoing response. We then conducted an fMRI study to examine how the basal ganglia interact with other putative supramodal regions (e.g., DLPFC) to achieve memory and motor inhibition during prevention and cancellation. Through dynamic causal modelling (DCM), we found that both DLPFC and basal ganglia play effective roles to achieve inhibition in the task-specific regions (hippocampus for memory inhibition; primary motor cortex (M1) for motor inhibition). Specifically, memory inhibition requires a DLPFC-basal ganglia-hippocampus pathway, whereas motor inhibition requires a basal ganglia-DLPFC-M1 pathway. We correlated DCM coupling parameters with behavioural indices to examine the relationship between network dynamics during prevention and cancellation and the successfulness of inhibition. However, due to constraints with DCM parameter estimates, caution is necessary when interpreting these results. Finally, we used diffusion weighted imaging to explore the anatomical connections supporting functions and behaviour. Unfortunately, we were unable to detect any white matter variability in relation to effective connectivity or behaviour during the prevention or cancellation processes of memory and motor inhibition at this stage. This PhD thesis provides essential INITIAL evidence that not only are the basal ganglia consistently involved in memory and motor inhibition, but these structures are effectively engaged in these tasks, achieving inhibition through task-specific pathways. We will discuss our findings, interpretations, and future directions in the relevant chapters.

Há evidências de comportamentos associados à impulsividade e prejuízos de funções de lobo frontal, sobretudo das funções executivas, em jogadores patológicos. Na tentativa de melhor caracterizar o fenômeno do jogo patológico, este estudo teve por objetivo verificar a utilidade de diferentes medidas de personalidade, desempenho em testes neuropsicológicos e análise das estruturas, na discriminação entre amostras jogadores patológicos e voluntários normais. Foram avaliados, em dois estudos, 50 jogadores patológicos e 50 controles normais, pareados por sexo, idade e anos de escolaridade formal. A bateria de testes neuropsicológicos consistiu de testes clássicos e computadorizados, avaliando funções atencionais e executivas. A personalidade foi avaliada através de inventários de auto-preenchimento desenvolvidos a partir de diferentes referenciais teóricos. Os dados de neuroimagem foram obtidos através de exames de ressonância magnética e foram analisados através do método automático de morfometria baseada no voxel. As pontuações obtidas nos testes neuropsicológicos e os resultados das diferentes medidas de personalidade revelaram que jogadores patológicos apresentam disfunção executiva e exacerbação de traços impulsivos e compulsivos. Os achados de ressonância magnética indicaram menor volume do núcleo caudado à esquerda e maior volume das porções dorsolaterais do córtex pré-frontal esquerdo na amostra de jogadores em relação aos controles. Estes achados, associados à relação encontrada entre impulsividade e compulsividade com as porções posteriores e anteriores do giro cingulado, respectivamente e sub-regiões dos gânglios da base, indicam que jogadores patológicos apresentam falhas das circuitarias cerebrais implicadas na regulação do comportamento. / High impulsivity and neuropsychological deficits associated to frontal lobes, specifically executive dysfunction, are reported among pathological gamblers (PG). In order to better understand the pathological gambling phenomena, the aim of this study was to verity the ability of personality measures, neuropsychological tests and brain structures to discriminate a sample of pathological gamblers from a sample of normal volunteers. A two-study format was adopted evaluating 50 pathological gamblers matched to 50 healthy volunteers according to gender, age and years of formal education. The neuropsychological measures consisted of classic and computerized tests that evaluate attentional and executive functions. Personality traits were measured by self-report scales developed under different theoretical approaches. Neuroimage data were analyzed using an optimized Voxel-Based Morphometric protocol. The scores obtained on the neuropsychological tests and self-report inventories showed that pathological gamblers present executive dysfunction and high personality traits of impulsivity and compulsivity. The magnetic resonance imaging of pathological gamblers showed smaller caudate volume on the left hemisphere and larger prefontal dorsolateral areas on left frontal cortex than the control group. An association between posterior and anterior cingulated, basal ganglia sub regions and compulsivity and impulsivity was also found too. These data suggest that pathological gamblers have dysfunctional brain circuits implicated in behavioural regulation.

Les ganglions de la base forment un réseau neuronal mettant en jeu une circuiterie complexe et jouant un rôle essentiel dans la régulation des fonctions motrices, dans différentes formes d'apprentissage sensorimoteur, ainsi que dans les processus motivationnels. Cette régulation met en jeu une boucle cortico-striato-thalamo-corticale dans laquelle le striatum tient une position centrale en étant la principale structure d’entrée de ce réseau. Il joue le rôle de filtre en intégrant et traitant l’ensemble des informations qui y parviennent. Ce réseau neuronal complexe peut être altéré par différentes pathologies humaines (maladie de Parkinson, schizophrénie, chorée de Huntington, addiction aux drogues, …) qui résultent d’une perturbation ou d’une lésion au niveau d’une ou plusieurs structures composant le système des ganglions de la base.<p>Le striatum, premier relais du système des ganglions de la base, reçoit deux afférences principales :les voies dopaminergique nigro-striatale et glutamatergique cortico-striatale. En plus de ces deux afférences majeures, l’adénosine, par son action sur ses récepteurs, joue de nombreux rôles de régulation dans ce système. Ainsi, l’activité neuronale des neurones épineux moyens du striatum est modulée par les récepteurs de la dopamine qui sont en étroites interactions avec les récepteurs de l’adénosine. Bien que la signalisation de la dopamine et de l’adénosine ait été l’objet de nombreuses attentions, les mécanismes impliqués dans la régulation, par les récepteurs D2 de la dopamine et A2A de l’adénosine, dans le contrôle du potentiel membranaire et de l’excitabilité intrinsèque des neurones épineux moyens du striatum et leurs conséquences sur cette excitabilité en cas de déplétion en dopamine (mimant la maladie de Parkinson) restent encore très méconnues.<p>Dans ce travail de thèse, nous avons donc tenté d’élucider les mécanismes de régulation des récepteurs D2 et A2A et leurs interactions dans la modulation de la transition du potentiel membranaire et de l’excitabilité intrinsèque des neurones striataux, ainsi que les conséquences d’une déplétion en dopamine sur cette excitabilité neuronale. <p><p>Dans le premier travail de thèse, sur un modèle in vitro de transition du potentiel membranaire et par l’utilisation de peptides compétitifs, nous avons montré que les récepteurs D2 et A2A régulent le plateau de dépolarisation du potentiel membranaire induit par le NMDA via un mécanisme d’interaction protéine-protéine intramembranaire. En effet, l’activation du récepteur D2 supprime la transition entre un potentiel membranaire hyperpolarisé, le « down-state » et un plateau de dépolarisation du potentiel membranaire, le « up-state » par la régulation de l’activité du canal calcique Cav1.3a interagissant avec la protéine d’ancrage Shank. L’activation du récepteur A2A per se n’a pas d’effet, mais il réverse totalement la modulation de la transition du potentiel membranaire par le récepteur D2 selon un mécanisme dans lequel l’hétéromérisation des récepteurs A2A-D2 est strictement nécessaire, démontrant ainsi un intérêt physiologique direct de ces hétéromères. Nos travaux démontrent que la transition du potentiel membranaire et la fréquence de décharge des potentiels d’action des neurones striataux sont étroitement contrôlées par les récepteurs D2 et A2A via des interactions spécifiques protéine-protéine impliquant une hétéromérisation des récepteurs A2A-D2.<p><p>Dans la seconde étude présentée dans cette thèse, nous avons mis en évidence une régulation antagoniste de l’excitabilité intrinsèque des neurones épineux moyens du striatum par les récepteurs D2 et A2A via des mécanismes impliquant la modulation d’une conductance potassique de type A (IA). Par ailleurs, nous avons montré qu’une déplétion en dopamine conduit à une augmentation de l’excitabilité intrinsèque de ces neurones via une diminution d’une conductance IA. Malgré une forte diminution des afférences synaptiques excitatrices déterminées par une diminution de la densité des épines dendritiques et une augmentation du courant minimal nécessaire pour induire un premier EPSP, l’augmentation de l’excitabilité intrinsèque induite par la déplétion en dopamine résulte en un renforcement de la réponse des synapses restantes, permettant aux neurones striataux de répondre à une stimulation en provenance des afférences excitatrices de manière similaire voire même, plus efficace que dans les conditions contrôles. De plus, cette augmentation de l’excitabilité intrinsèque via la régulation d’une conductance IA représente une forme de plasticité homéostatique permettant au neurone de compenser une perturbation de l’activité neuronale ou de la transmission synaptique et donc d’assurer une stabilité de son patron de décharge des potentiels d’action. Ces données montrent la capacité de cette homéostasie à maintenir la fréquence de décharge des neurones striataux dans une gamme fonctionnelle, et ce dans des conditions pathologiques, permettant de stabiliser l’activité neuronale dans un réseau altéré.<p><p><p>En conclusion, l’ensemble de ce travail de thèse a permis de mettre en évidence une interaction fonctionnelle des récepteurs D2 de la dopamine et A2A de l’adénosine dans la régulation du contrôle de l’excitabilité des neurones épineux moyens du striatum. Il a également permis d’établir l’existence d’un mécanisme de plasticité homéostasique intervenant dans ce système neuronal altéré, afin de maintenir une activité électrique fonctionnelle des neurones striataux.<p> / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les processus de type “action-conséquence” (orienté vers un but) et stimulus-réponse sont deux composants importants du comportement. Le premier évalue le bénéfice d’une action pour choisir la meilleure parmi celles disponibles (sélection d’action) alors que le deuxième est responsable du comportement automatique, suscitant une réponse dès qu’un stimulus connu est présent. De telles habitudes sont généralement associées (et surtout opposées) aux actions orientées vers un but qui nécessitent un processus délibératif pour évaluer la meilleure option à prendre pour atteindre un objectif donné. En utilisant un modèle computationnel, nous avons étudié l’hypothèse classique de la formation et de l’expression des habitudes au niveau des ganglions de la base et nous avons formulé une nouvelle hypothèse quant aux rôles respectifs des ganglions de la base et du cortex. Inspiré par les travaux théoriques et expérimentaux de Leblois et al. (2006) et Guthrie et al. (2013), nous avons conçu un modèle computationnel des ganglions de la base, du thalamus et du cortex qui utilise des boucles distinctes (moteur, cognitif et associatif) ce qui nous a permis de poser l’hypothèse selon laquelle les ganglions de la base ne sont nécessaires que pour l’acquisition d’habitudes alors que l’expression de telles habitudes peut être faite par le cortex seul. En outre, ce modèle a permis de prédire l’existence d’un apprentissage latent dans les ganglions de la base lorsque leurs sorties (GPi) sont inhibées. En utilisant une tâche de bandit manchot à 2 choix, cette hypothèse a été expérimentalement testée et confirmée chez le singe; suggérant au final de rejeter l’idée classique selon laquelle l’automatisme est un trait subcortical. / Action-outcome and stimulus-response processes are two important components of behavior. The former evaluates the benefit of an action in order to choose the best action among those available (action selection) while the latter is responsible for automatic behavior, eliciting a response as soon as a known stimulus is present. Such habits are generally associated (and mostly opposed) to goal-directed actions that require a deliberative process to evaluate the best option to take in order to reach a given goal. Using a computational model, we investigated the classic hypothesis of habits formation and expression in the basal ganglia and proposed a new hypothesis concerning the respective role for both the basal ganglia and the cortex. Inspired by previous theoretical and experimental works (Leblois et al., 2006; Guthrie et al., 2013), we designed a computational model of the basal ganglia-thalamus-cortex that uses segregated loops (motor, cognitive and associative) and makes the hypothesis that basal ganglia are only necessary for the acquisition of habits while the expression of such habits can be mediated through the cortex. Furthermore, this model predicts the existence of covert learning within the basal ganglia ganglia when their output is inhibited. Using a two-armed bandit task, this hypothesis has been experimentally tested and confirmed in monkey. Finally, this works suggest to revise the classical idea that automatism is a subcortical feature.

Considéré pendant très longtemps uniquement pour son rôle moteur, dans les deux dernières décennies le noyau subthalamique (NST) a fait l'objet d'études portant sur son rôle dans les processus cognitifs et motivationnels. Nous avons étudié les effets de la lésion du NST sur la prise de décision et le jeu pathologique. Nous avons observé, que la lésion du NST diminuait la prise de risque lors de choix incertain ou lors du jeu pathologique. Nous avons trouvé que la lésion du NST diminuait les comportements compulsifs lorsqu’un choix était mis en jeu. Enfin, nous avons observé que la lésion de la zona incerta avait des effets opposés à celle du NST sur la prise de risque. Nous avons montré que la SHF du NST bloquait le processus de ré-escalade de prise de d’héroïne. Dans un troisième temps, nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques dans une tâche comportementale. Nous avons montré que différentes populations de neurones codaient les différentes récompenses, quel que soit leur nombre ou leur nature. De plus, nous avons montré que : lors du remplacement d'une récompense, les neurones du NST se réorganisaient pour coder différemment une même récompense en fonction du contexte, répondaient spécifiquement aux erreurs dans la réalisation de la tâche spécifiques de la récompense attendue et enfin que les neurones du NST étaient capables de coder l’omission de la récompense. L'ensemble de ce travail apporte un éclairage sur l'implication du NST dans les processus motivationnels et décisionnels en en faisant notamment une cible potentielle dans le traitement de la dépendance aux drogues d’abus, au jeu pathologique et des troubles obsessionnels compulsifs. / Considered for a long time only for his motor role in the last two decades the subthalamic nucleus (STN) has been studied for its role in cognitive and motivational processes. We studied the effects of the STN lesion in decision making and pathological gambling. We observed that the lesion of STN decreased risk taking during uncertain when choosing or pathological gambling. We found that the lesion of STN decreased compulsive behaviors when a choice was put in. Finally, we observed that the lesion of shingles incerta had the opposite effect to that of the STN on risk taking. We have shown that STN HFS blocking the process of re-escalation of taking heroin. Thirdly, we performed electrophysiological recordings in a behavioral task. We showed that different populations of neurons encode different rewards, regardless of their number or nature. In addition, we showed that: when replacing a reward, the STN neurons reorganized differently to encode the same reward depending on the context, specifically meet the errors in the implementation of the specific task of the expected reward and finally STN neurons were capable of encoding the omission of reward. This work highlights the involvement of the STN in motivational and decision making process in particular a potential target in the treatment of addiction to drugs of abuse, pathological gambling and obsessive compulsive disorder.

Dopamine replacement therapy is the main method of treating Parkinson’s Disease (PD), however over time this treatment causes increasingly abnormal, involuntary movements. This symptom, known as Levodopa-Induced-Dyskinesia (LID) is associated with aberrant, high frequency oscillations (HFOs) in the motor cortex and basal ganglia, as demonstrated with implanted electrodes in human Parkinson’s patients as well as in a rat model of Parkinson’s Disease. However, despite efforts to determine if the same high frequency oscillations are also present during dyskinesia in the widespread 6-OHDA mouse model of Parkinson’s Disease, studies have been unable to do so. By building and implanting a 64-channel multi-electrode array into a unilateral 6-OHDA lesioned mouse, we were able to record HFOs at 80Hz and &gt;100Hz in the motor cortex, basal ganglia and thalamus in the lesioned hemisphere during LID. We also recorded bilateral HFOs at &gt;100Hz in the intact hemisphere. With this work we show that the same HFOs that are present in the motor cortex and basal ganglia of rats and humans are also present in mice during dyskinesia. This work will act to further validate the 6-OHDA PD-model in mice and provide opportunities to investigate new treatments for Parkinson’s Disease, dyskinesia and other neurological conditions. It will also serve as a model to study a purposed mechanism underlying the information processing in populations of neurons. / Dopaminbehandling är den mest förekommande metoden för att behandla Parkinsons sjukdom men detta orsakar dessvärre en bieffekt i form av gradvis förvärrande ofrivilliga rörelser. Detta beteendemönster kallas för Levodopa-Inducerad-Dyskinesi (LID) och med hjälp av elektrodimplantat i hjärnan, på parkinsonpatienter och djurmodeller av parkinsons, har man kunnat se att beteendet är förknippat med högfrekventa oscilleringar (HFO) av hjärnaktivitet i motorcortex och basala ganglierna. Trots försök att kartlägga om dessa högfrekventa oscilleringar också är närvarande i den populära 6-OHDA musmodellen av Parkinsons sjukdom, så har man hittills inte lyckats demonstrera detta. Genom att bygga och implantera ett elektrodimplantat med 64 kanaler i en ensidigt-leisonerad 6-OHDA musmodell av Parkinsons sjukdom så kunde vi åskådliggöra HFO i motor cortex, basala ganglierna och thalamus i den lesionerade hjärnhalvan under LID. Vi kunde också påvisa HFO som sträckte sig över till den intakta hjärnhalvan, med frekvenser över 100 Hz. Denna forskning ger stöd att 6-OHDA modellen för Parkinsons i möss är valid och ger möjlighet till nya metoder att utforska och behandla Parkinsons, dyskinesi och andra neurologiska åkommor. Studien lägger också grunden för framtida studier som ämnar att undersöka föreslagna mekanismer bakom sättet populationer av neuroner bearbetar information. / ingår i ett projekt finansierat av Vetenskapsrådet #2018-02717

Paradoxically enhanced cognitive processes in neurological disorders provide vital clues to understanding neural function. However, what determines whether the neurological damage is impairing or enhancing is unclear. Here we use the performance of patients with two disorders of the striatum to dissociate mechanisms underlying cognitive enhancement and impairment resulting from damage to the same system. In a two-choice decision task, Huntington\'s disease patients were faster and less error prone than controls, yet a patient with the rare condition of benign hereditary chorea (BHC) was both slower and more error prone. EEG recordings confirmed significant differences in neural processing between the groups. Analysis of a computational model revealed that the common loss of connectivity between striatal neurons in BHC and Huntington\'s disease impairs response selection, but the increased sensitivity of NMDA receptors in Huntington\'s disease potentially enhances response selection. Crucially the model shows that there is a critical threshold for increased sensitivity: below that threshold, impaired response selection results. Our data and model thus predict that specific striatal malfunctions can contribute to either impaired or enhanced selection, and provide clues to solving the paradox of how Huntington\'s disease can lead to both impaired and enhanced cognitive processes.

Behavioral adaptation and cognitive control are crucial for goal-reaching behaviors. Every creature is ubiquitously faced with choices between behavioral alternatives. Common sense suggests that errors are an important source of information in the regulation of such processes. Several theories exist regarding cognitive control and the processing of undesired outcomes. However, most of these models focus on the consequences of an error, and less attention has been paid to the mechanisms that underlie the commissioning of an error. In this article, we present an integrative review of neuro-cognitive models that detail the determinants of the occurrence of response errors. The factors that may determine the likelihood of committing errors are likely related to the stability of task-representations in prefrontal networks, attentional selection mechanisms and mechanisms of action selection in basal ganglia circuits. An important conclusion is that the likelihood of committing an error is not stable over time but rather changes depending on the interplay of different functional neuro-anatomical and neuro-biological systems. We describe factors that might determine the time-course of cognitive control and the need to adapt behavior following response errors. Finally, we outline the mechanisms that may proof useful for predicting the outcomes of cognitive control and the emergence of response errors in future research.

Physical activity, especially cardiovascular fitness training, has been shown to enhance cognitive performance and to counteract age-related cognitive decline1-5. Furthermore, regular physical activity has been demonstrated to diminish age-related volume-shrinkage in several brain regions particularly in the prefrontal cortex and hippocampus6-10. In the same vein, physical activity and high levels of cardiovascular fitness seem to enhance neurocognition during childhood11-13. In this context, the basal ganglia and its components, the caudate nucleus, the putamen and the globus pallidus, are of special interest as animal research indicates that exercise also seems to influence the molecular architecture and the metabolic capacity of the basal ganglia14,15. Besides their fundamental role in motor execution16, the basal ganglia are also involved in many cognitive functions like mental flexibility17, task-switching ability18 and cognitive control19. Furthermore, age-related disorders like Parkinson’s disease are related to a decline in the dopamine circuits of the basal ganglia20,21. The striatum is the input nucleus of the basal ganglia and is composed of caudate nucleus and putamen. The pars interna of the globus pallidus is (together with the substantia nigra pars reticulata) the output region of the basal ganglia and conveys information from the striatum to the thalamus and back to the frontal areas22. The striatum, which is essential for cognitive flexibility and attentional control, shows an increase during childhood and adolescence23,24 and a particularly rapid and early age-related change9,25 in older adults. Furthermore, the described cognitive functions are essential for academic success of children and young adults. Thus, it is of particular interest to find appropriate interventions that could mitigate both the volume-shrinkage and the (presumably) related cognitive decline in older adults and/or that could support academic success in children. In this review, we will summarize research that investigated whether physical activity has the potential to be such an intervention. First, we will show that neuroplasticity in the basal ganglia is possible in principle. Second, we will report studies where the relationship between physical fitness level and volume of the basal ganglia and its relation to cognitive performance were investigated. Besides cross-sectional studies, we will report studies that investigated exercise-induced changes in the volume of the basal ganglia and related changes in cognitive performance after long-term fitness interventions.