La fibrillation auriculaire (FA), l’arythmie cardiaque la plus courante est un facteur de risque majeur pour le développement de l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC). Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont largement remplacé la warfarine en usage clinique pour la prévention des AVC dans la FA. Cette recherche a examiné deux défis méthodologiques importants qui peuvent survenir dans les études observationnelles sur l’efficacité et l’innocuité comparatives des AOD et de la warfarine. Premièrement : un biais d’information résultant d’une classification erronée de l’exposition au traitement à la warfarine suite aux ajustements de doses fréquentes qui ne sont pas adéquatement consignés dans les données de dispensations pharmacologiques. Deuxièmement : un biais de sélection, en raison de la censure informative, généré par des mécanismes de censure différentiels, chez les patients exposés aux AOD, ou à la warfarine. À l’aide des données administratives du Québec, j’ai mené trois études de cohortes rétrospectives qui ont portées sur toutes les personnes ayant initié un anticoagulant oral de 2010 à 2016. Ces études étaient restreintes aux résidents du Québec couverts par le régime public d'assurance médicaments (environ 40% de la population au Québec), c’est-à-dire : des personnes âgées de 65 ans et plus; des bénéficiaires de l’aide sociale; des personnes qui n’ont pas accès à une assurance-maladie privée; et les personnes à leur charge. Dans la première étude, nous avons émis l'hypothèse que les données sur les réclamations en pharmacie ne reflètent pas correctement la durée de la dispensation de la warfarine. Les écarts entre les renouvellements consécutifs étaient plus grands pour la warfarine que les AOD. Dans cette étude, on a trouvé que l'écart moyen pour les usagers de la warfarine était de 9.3 jours (avec un intervalle de confiance de 95% [IC]: 8.97-9.59), l'apixaban de 3.08 jours (IC de 95%: 2.96--3.20), et de 3.15 jours pour le rivaroxaban (IC de 95%: 3.03-3.27). Les écarts entre les renouvellements consécutifs présentaient une plus grande variabilité chez les personnes qui prenaient de la warfarine comparativement à celles qui prenaient des AOD. Cette variation peut refléter les changements de posologie de la warfarine lorsque la dose quotidienne est ajustée par le professionnel de la santé en fonction des résultats du rapport normalisé international (INR). L’ajustement de la dose peut prolonger (ou raccourcir) la période couverte par le nombre de comprimés délivrés. Dans la deuxième étude, nous avons émis l'hypothèse que la définition de la durée d'exposition basée sur la variable des « jours fournis », disponible dans la base de données, et le délai de grâce fixe, entraîneront une erreur de classification différentielle de l’exposition à la warfarine par rapport aux AOD. Dans cette étude, on a utilisé deux approches pour définir la durée des dispensations : la variable des « jours fournis » disponible dans la base de données ainsi qu’une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation qui tient compte des antécédents de distribution précédents. La deuxième étude a révélé qu'en utilisant la variable des « jours fournis », la durée moyenne (et l'écart type) des durées des dispensations pour le dabigatran, le rivaroxaban, et la warfarine étaient de 19 (15), 19 (14), et de 13 (12) jours, respectivement. En utilisant l’approche fondée sur des données, les durées étaient de 20 (16), 19 (15), et de 15 (16) jours, respectivement. Ainsi, l'approche fondée sur les données s’est rapprochée de la variable des « jours fournis » pour les thérapies à dose standard telles que le dabigatran et le rivaroxaban. Une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation, qui tient compte des antécédents de distribution précédents, permet de mieux saisir la variabilité de la durée de dispensation de la warfarine par rapport à la méthode basée sur la variable des « jours fournis ». Toutefois, cela n’a pas eu d’impact sur les estimations du rapport de risque sur la sécurité comparative des AOD par rapport à la warfarine. Dans la troisième étude, nous avons émis l'hypothèse que lors de l'évaluation de l’effet d’un traitement continu avec des anticoagulants oraux (l'analyse per-protocole), la censure élimine les patients les plus malades du groupe des AOD et des patients en meilleure santé du groupe de warfarine. Cela peut baisser l'estimation de l'efficacité et de l'innocuité comparative en faveur des AOD. L’étude a démontré que les mécanismes de censure chez les initiateurs d’AOD et de warfarine étaient différents. Ainsi, certaines covariables pronostiquement significatives, telles que l’insuffisance rénale chronique et l’insuffisance cardiaque congestive, étaient associées avec une augmentation de la probabilité de censure chez les initiateurs d’AOD, et une diminution de la probabilité de censure chez les initiateurs de warfarine. Pour corriger le biais de sélection introduit par la censure, nous avons appliqué la méthode de pondération par la probabilité inverse de censure. Deux stratégies de spécification du modèle pour l’estimation des poids de censure ont été explorées : le modèle non stratifié, et le modèle stratifié en fonction de l’exposition. L’étude a démontré que lorsque les poids de censure sont générés sans tenir compte des dynamiques de censure spécifiques, les estimés ponctuels sont biaisés de 15% en faveur des AOD par rapport à l'ajustement des estimés ponctuels avec des poids de censure stratifiée selon l’exposition (rapport de risque: 1.41; IC de 95%: 1.34, 1.48 et rapport de risque: 1.26; IC de 95%: 1.20, 1.33, respectivement). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse ont d’importantes implications méthodologiques pour les futures études pharmacoépidémiologiques. À la lumière de ceux-ci, les résultats des études observationnelles précédentes peuvent être revus et une certaine hétérogénéité peut être expliquée. Les résultats pourraient également être extrapolés à d’autres questions cliniques. / Atrial fibrillation (AF), the most common cardiac arrhythmia is a major risk factor for the development of ischemic stroke. Direct oral anticoagulants (DOACs) replaced warfarin in clinical use for stroke prevention in AF. This research investigated two important methodological challenges that may arise in observational studies on the comparative effectiveness and safety of DOACs and warfarin. First, an information bias resulting from misclassification of exposure to dose-varying warfarin therapy when using days supplied value recorded in pharmacy claims data. Second, a selection bias due to informative censoring with differential censoring mechanisms in the DOACs- and the warfarin exposure groups. Using the Québec administrative databases, I conducted three retrospective cohort studies that included patients initiating an oral anticoagulant between 2010 and 2016. The studies were restricted to Québec residents covered by the public drug insurance plan (about 40% of Québec’s population), including those aged 65 years and older, welfare recipients, those not covered by private medical insurance, and their dependents. In the first study, we hypothesized that pharmacy claims data inadequately captured the duration of the dispensation of warfarin. Gaps between subsequent dispensations (refill gaps) and their variation are larger for warfarin than for DOACs. In this study, we found that the average refill gap for the users of warfarin was 9.3 days (95% confidence interval [CI]:8.97-9.59), apixaban 3.08 days (95%CI: 2.96--3.20), dabigatran 3.70 days (95%CI: 3.56-3.84) and rivaroxaban 3.15 days (95%CI: 3.03-3.27). The variance of refill gaps was greater among warfarin users than among DOAC users. This variation may reflect the changes in warfarin posology when the daily dose is adjusted by a physician or a pharmacist based on previously observed international normalized ratio (INR) results. The dose adjustment may lead to a prolongation of the period covered by the number of dispensed pills. In the second study, we hypothesized that the definition of duration of dispensation based on the days supplied value and a fixed grace period will lead to differential misclassification of exposure to warfarin and DOACs. This may bias the estimate of comparative safety in favor of DOACs. In this study, we used two approaches to define the duration of dispensations: the recorded days supplied value, and the longitudinal coverage approximation (data-driven) that may account for individual variation in drug usage patterns. The second study found that using the days supplied, the mean (and standard deviation) dispensation durations for dabigatran, rivaroxaban, and warfarin were 19 (15), 19 (14), and 13 (12) days, respectively. Using the data-driven approach, the durations were 20 (16), 19 (15), and 15 (16) days, respectively. Thus, the data-driven approach closely approximated the recorded days supplied value for the standard dose therapies such as dabigatran and rivaroxaban. For warfarin, the data-driven approach captured more variability in the duration of dispensations compared to the days supplied value, which may better reflect the true drug-taking behavior of warfarin. However, this did not impact the hazard ratio estimates on the comparative safety of DOACs vs. warfarin. In the third study, we hypothesized that when assessing the effect of continuous treatment with oral anticoagulants (per-protocol effect), censoring removes sicker patients from the DOACs group and healthier patients from the warfarin group. This may bias the estimate of comparative effectiveness and safety in favor of DOACs. The study showed that the mechanisms of censoring in the DOAC and the warfarin exposure groups were different. Thus, prognostically meaningful covariates, such as chronic renal failure and congestive heart failure, had an opposite direction of association with the probability of censoring in the DOACs and warfarin groups. To correct the selection bias introduced by censoring, we applied the inverse probability of censoring weights. Two strategies for the specification of the model for the estimation of censoring weights were explored: exposure-unstratified and exposure-stratified. The study found that exposure-unstratified censoring weights did not account for the differential mechanism of censoring across the treatment group and failed to eliminate the selection bias. The hazard ratio associated with continuous treatment with warfarin versus DOACs adjusted with exposure unstratified censoring weights was 15% biased in favor of DOACs compared to the hazard ratio adjusted with exposure-stratified censoring weights (hazard ratio: 1.41; 95% CI: 1.34, 1.48 and hazard ratio: 1.26; 95%CI: 1.20, 1.33, respectively). Overall, the findings of this thesis have important methodological implications for future pharmacoepidemiologic studies. Moreover, the results of the previous observational studies can be reappraised, and some heterogeneity can be explained. The findings can be extrapolated to other clinical questions.

La dispersion est un trait d'histoire de vie qui joue un rôle majeur dans le fonctionnement des populations naturelles. Comprendre ce phénomène et son évolution est aujourd'hui déterminant pour la gestion des populations dans des écosystèmes de plus en plus anthropisés. Cette étude s'est attachée à caractériser la dispersion et ses déterminants chez le campagnol des champs, Microtus avalis, dans un paysage agricole de l'Ouest de la France. L'instabilité spatio-temporelle des agroécosystèmes et la démographie cyclique de ce petit rongeur colonial en font un modèle exceptionnel pour aborder cette problématique. La constitution d'une banque de marqueurs microsatellites nous a permis d'utiliser des approches de génétique des populations et de génétique paysagère. Une seule entité génétiquement homogène couvre les 500 km² du site d'étude et le patron d'isolement par la distance qui caractérise cette « population » indique que seule la distance limite le flux génique dans ce paysage. Les variations des patrons génétiques au cours des cycles reflètent l'instabilité de la balance entre dérive génétique et dispersion et montrent que le flux génique est positivement lié à la densité. Les patrons de dispersion, différents entre mâles et femelles (dispersion biaisée vers les mâles), suggèrent que la dispersion n'est pas déterminée par les mêmes causes évolutives selon le sexe. La colonisation par les femelles des habitats temporaire (les cultures annuelles), particulièrement massive lors des pullulations, permet la cohésion spatiale de la population. Sa cohésion génétique est assurée par les migrations répétées des mâles entre colonies pour la reproduction. Ce fonctionnement est rendu possible par l'extrême rapidité cycle de vie du campagnol des champs qui compense l'instabilité du paysage. L'intégration des différents résultats de cette étude dans un modèle de dispersion couplé à un modèle dynamique de paysage devrait permettre d'évaluer l'impact de l'évolution de l'agriculture sur cette espèce emblématique de la biodiversité de ces paysages.

En raison de leur forte abondance, les espèces communes constituent la majeure partie de la biomasse des écosystèmes, et sont responsables de la plupart des services rendus par ces derniers. En dépit de cette importance, peu d'études ont pourtant été consacrées spécifiquement aux espèces de plantes communes, notamment du fait du manque de données. Au cours de cette thèse, nous avons cherché d'une part à quantifier les variations d'abondance de ces espèces et d'autre part à comprendre quels étaient les mécanismes responsables de ces variations. Pour cela nous nous sommes intéressés aux espèces de plantes les plus communes d'un territoire fortement marqué par l'occupation humaine : la région parisienne. La collecte des données est une étape cruciale de toute étude sur la biodiversité ; la première partie du manuscrit aborde donc des protocoles qui pourraient être mis en œuvre pour récolter des informations à large échelle, en discutant les biais et les sources de variabilité auxquels sont exposés la plupart des inventaires et suivis de biodiversité. Nous nous sommes notamment interrogés sur la pertinence des méthodes d'évaluation rapide de la biodiversité. Certaines de ces méthodes, connues sous le nom de parataxonomie, se proposent de contourner la pénurie de savoirs naturalistes en dressant des inventaires à l'aide de morphotypes. Au cours de tests de terrain, nous montrons que ce type de méthodes — d'ores et déjà employées pour évaluer la biodiversité dans nombre d'études — ne peuvent êtres considérés comme un outil de suivi satisfaisant, en raison de leur manque de robustesse, ainsi que de leur faible efficacité à détecter des changements de composition spécifique au sein des communautés. À partir de données récoltées selon un protocole standardisé, nous nous intéressons ensuite dans une seconde partie à l'influence des différentes pressions humaines sur les variations d'abondance de la flore commune. Nous montrons qu'il se produit une homogénéisation taxonomique des communautés de plantes communes en réponse à la fragmentation induite par l'occupation humaine et l'artificialisation du territoire d'étude. Ce phénomène est également abordé sous son aspect fonctionnel, ce qui permet de constater que les paysages les plus fragmentés semblent favoriser les communautés d'espèces les plus généralistes. Enfin, en nous intéressant à l'impact de différentes pratiques culturales sur la diversité des espèces de plantes communes à l'échelle de parcelles agricoles, nous montrons l'effet bénéfique de certaines pratiques, telle que l'agriculture biologique, sur ces communautés. L'ensemble de ces résultats nous montre que, lorsque l'on dispose des méthodes de suivi appropriées, il est possible de mettre en évidence un effet des actions humaines sur la flore commune. Dans un contexte de crise de la biodiversité, les plantes communes apparaissent ainsi comme un indicateur de biodiversité prometteur, aux côtés d'autres groupes taxonomiques et d'espèces plus rares.

Objectif : L'objectif est l'étude de plusieurs méthodes de prise en compte des facteurs de confusion, mesurés ou non mesurés, ce en situation observationnelle de population de patients psychotiques ou schizophrènes. Méthodes : Deux méthodes ont été utilisées : le score de propension (adaptés aux données mesurées) et les analyses de sensibilité (pour les informations non mesurées). Le champ d'application est celui de l'épidémiologie clinique en psychiatrie, et plus spécifiquement celui de la schizophrénie. Le développement s'appuie sur trois parties successives. La première partie met en exergue la question de la discussion du biais résiduel. Pour cela, on s'appuie sur les résultats d'une étude transversale d'exposition à un facteur contextuel (la prison), ce dans le cadre de la présence de troubles psychotiques (au sens axe DSM IV), à partir d'une méthodologie d'ajustement conventionnelle classique. La deuxième partie est une comparaison d'une technique d'ajustement classique à un ajustement par score de propension. Pour cela, on utilise les résultats issus d'une étude de cohorte avec la survenue d'un évènement selon l'exposition à un traitement en population schizophrène, à partir de l'utilisation du score de propension comme outil d'ajustement. La troisième partie est une synthèse sur la modélisation de l'incertitude et des biais de confusion non mesurés multiples. Les théories et méthodes sont décrites, puis appliquées aux résultats des deux études précédentes. Résultats : L'étude transversale, dont les résultats non montrés jusqu'à présent, permet de poser la problématique de la qualité de l'ajustement dans le cadre d'une exposition à un facteur en situation observationnelle. L'étude de cohorte permet de comparer une technique d'ajustement classique à un ajustement par score de propension (SP). Nous avons étudié plusieurs méthodes d'ajustement (multivarié standard, avec ajustement sur SP, avec appariement sur SP). Et nous mettons en évidence que, selon la méthode d'ajustement utilisée, les résultats obtenus sont différents. La méthode de stratification sur SP semble être la meilleure. Les méthodes de prise en compte des facteurs de confusion non mesurés sont ensuite étudiées. Une première étape fait état de l'apport des théories probabilistes et des techniques apparentées, ensuite une combinaison de ces théories est proposée avec une application pratique aux deux études présentées précédemment. Conclusion : Dans le cas des études observationnelles, l'objectif de ce travail a été d'étudier, de décrire et d'appliquer des techniques de modélisation pour mieux prendre en compte les différences initiales, potentiellement source de confusion. C'est un travail à la frontière entre la méthodologie, les biostatistiques et l'épidémiologie. Nous nous appuyons sur des difficultés rencontrées, en pratique en épidémiologie psychiatrique (pathologies mentales à étiologies multifactorielles et interdépendantes) pour proposer une approche pragmatique de la prise en compte optimale des facteurs de confusion potentiels, mesurés ou non mesurés.

Ce travail de thèse traite du caractère plus ou moins irréaliste des perceptions que l'élève a de ses compétences scolaires ou de ce qu'il est convenu d'appeler aujourd'hui le biais d'évaluation de sa compétence scolaire. Deux objectifs principaux structurent ce travail. Le premier vise à vérifier si le type de comparaison sociale auquel l'élève se livre est lié au développement d'un biais négatif d'évaluation de sa compétence scolaire. Pour ce faire, nous avons réalisé 6 études auprès d'élèves francophones de primaire scolarisés en France et au Québec. Dans la lignée des travaux de Buunk et Ybema (1997) et de Buunk et al. (2005), nous avons d'abord testé l'hypothèse selon laquelle les élèves pouvaient interpréter positivement et négativement les comparaisons sociales en classe indépendamment de leur direction. Fort de ces éléments, nous avons vérifié ensuite que l'interprétation positive de la comparaison sociale (identification ascendante et différenciation descendante) est liée positivement au biais d'évaluation de sa compétence alors que l'interprétation négative (identification descendante et différenciation ascendante) lui est négativement reliée. Enfin, une mesure plus fine de la comparaison sociale en classe nous a permis d'explorer si le type de comparaison choisie par l'élève impliquait des effets d'assimilation ou de contraste sur leur biais d'évaluation, selon que l'élève s'identifiait plus ou moins fortement à son camarade de comparaison. Les six études menées dans cette première partie apportent globalement un soutien empirique à nos hypothèses. Le second objectif s'est attaché à étudier l'évolution de ce biais au fil du temps et à vérifier si ces modes d'évolution pouvaient être liés au bien-être psychologique du sujet à moyen terme. Dans cette optique, nous avons conduit des analyses de trajectoires pour décrire l'évolution du phénomène au fil du temps (Nagin, 2005). Cette méthode nous a permis de distinguer des patrons d'évolution distincts mettant en lumière le caractère plus ou moins stable du phénomène. Enfin, la mise en relation de ces trajectoires avec des indicateurs de bien-être et de fonctionnement scolaire révèle que sous-estimer ses compétences constitue un risque d'adaptation psychosociale et scolaire pour les élèves.

Ce manuscrit comporte trois essais qui partagent l’objectif commun d’évaluer l’impact de la confiance en soi sur les décisions des agents économiques à l’aide de la méthode expérimentale. Ce travail se concentre sur trois thèmes relatifs à l’économie comportementale du travail : le travail au noir, la recherche d’emploi et le travail en équipe. Le premier chapitre analyse les biais d’optimisme dans le contexte du travail irrégulier. Ce travail fournit une mesure des biais d’optimisme à travers un processus de décision. Les résultats montrent que les modalités d’annonce du contrôle altèrent la perception du risque : la désignation du nombre d’agents aléatoirement contrôlés tend à encourager l’optimisme des fraudeurs. Le second chapitre étudie comment l’incertitude quant à l’habileté et l’estime que les demandeurs d’emploi ont d’eux-mêmes affectent leurs décisions de recherche. Les résultats montrent qu’en moyenne les agents peu habiles ne modifient pas leur salaire de réserve, alors que les sujets très habiles tendent à diminuer leurs exigences salariales et donc à stopper plus rapidement leur recherche. Cependant, les décisions des agents peu habiles ne sont pas homogènes : les agents peu compétents ont des exigences salariales d’autant plus élevées qu’ils ont une haute estime d’eux-mêmes. Le troisième chapitre vise à évaluer dans quelle mesure l’image que les travailleurs ont d’eux-mêmes conditionne leur choix d’effort lorsqu’ils travaillent en groupe. Les résultats montrent que les agents qui sur évaluent (sous-évaluent) leur habileté exercent plus (moins) d’effort que les sujets qui ont une perception correcte de leurs compétences. Les résultats révèlent également que les individus bénéficient de la sur-confiance de leur partenaire, mais pas de leur propre biais, alors que la sous-confiance détériore le bien-être de tous les membres de l’équipe. / This dissertation contains three essays that estimate the effects of self-confidence on economic agents’ decisions. An experimental approach is used for those contributions. This work is interested in three topics concerning behavioral labor economics: moonlighting, job search and teamwork. The first chapter investigates the existence of optimism biases in the context of irregular work. This essay proposes a measure of optimism biases through a decision process. The results show that the way the monitoring policy is announced deeply affects the perception of the risk at stake: the designation of the number of randomly controlled agents tends to foster the cheats’ optimism. The second chapter studies how the uncertainty on ability and self-esteem of job-seekers affect their search behaviors. The results show that on average the low ability agents’ decisions are not affected by the uncertainty about their ability, whereas the high ability agents tend to decrease their reservation wage and thus to stop their search faster. However, the low ability agents’ decisions are not homogeneous: the higher the worker’s self-esteem is, the higher his reservation wage is. The third chapter aims at estimating how workers’ self-image biases affect effort choices and team production. The results show that the workers who overestimate (underestimate) their ability provide higher (lower) effort levels than the unbiased. The results also reveal that the agents benefit from their partner’s confidence, but not from their own bias. Conversely, the presence of underconfident agents in the team damages the welfare of both teammates.

Il existe plusieurs moyens d'augmenter la rentabilité d'une exploitation laitière. Parmi celles-ci, la réforme peut avoir un effet sur la production moyenne du troupeau et par conséquent sur les coûts de production de par la modulation de la structure du troupeau qu'elle entraîne. Afin de déterminer une rentabilité optimale des troupeaux, il est donc important de quantifier la réforme et de comprendre les mécanismes qui amènent à réformer un animal. Cette thèse a pour objectif principal de décrire la réforme dans les troupeaux laitiers du Québec. Plus précisément, elle vise à quantifier le taux de réforme, à explorer la relation entre le troupeau, le taux de réforme et le risque individuel de réforme, à déterminer l'effet causal de la mammite clinique sur la réforme, et à identifier les critères de décision utilisés lors de la réforme par les producteurs et les différents intervenants à la ferme. Une étude rétrospective longitudinale a été menée à partir des informations de santé et de production des vaches des troupeaux laitiers du Québec (Canada). Dix années de données, entre 2001 et 2010, ont été utilisées afin de déterminer des profils de troupeau et leurs taux de réforme, et un éventuel lien entre ceux-ci. L'influence du troupeau sur le risque individuel de réforme d'une part, et l'effet causal de la mammite clinique sur la réforme d'autre part, ont été explorés respectivement par analyse contextuelle et à l'aide d'un modèle marginal structural. Les critères de décision de réforme communs entre les producteurs, vétérinaires et autres conseillers ont été identifiés grâce à la méthodologie Q, qui permet de révéler la structure décisionnelle des individus. Cette étude a permis de quantifier un taux de réforme moyen de 32% sur les dix années de suivi de la cohorte, avec des variations importantes entre troupeaux. Il n'a pas été possible de déterminer des profils spécifiques de troupeaux en fonction d'un ensemble de caractéristiques liées à leurs performances de reproduction, de production, à leur gestion et indicateurs de santé. Il est, par contre, possible de les distinguer en fonction de certaines caractéristiques prise une à une et d'y associer le taux de réforme, notamment pour la gestion, la reproduction et la quantité de lait produite. Ces caractéristiques peuvent servir de variables contextuelles dans des analyses multiniveaux. Un effet contextuel du troupeau est présent dans le risque individuel de réforme, mais limité. Il résulte essentiellement de la pression exercée par les primipares arrivant dans le troupeau. Le risque de réforme dû à la mammite clinique, évalué dans le cadre contrefactuel d'une étude longitudinale où l'exposition est dépendante du temps, est comparable entre primipares et multipares. Pour ce risque, la production laitière a moins d'influence chez les primipares que chez les multipares. Les producteurs et leurs conseillers se réfère à un cadre de décision commun pour réformer une vache, se référant essentiellement à la santé mammaire de la vache et à sa production de lait. Le taux de réforme du troupeau n'intervient pas dans la décision de réformer une vache particulière. / There are several ways to increase the profitability of dairy farms. Among them, culling can affect the average herd production and therefore the costs of production, by modifying the herd structure. In order to determine an optimal herd profitability, it is important to quantify the culling rates and to understand the mechanisms leading to the culling of an animal. The main objective of this thesis is to describe culling in Québec dairy herds. Specifically, it aims to quantify the culling rates, to explore relationship between the herd, the culling rate, and the individual culling risk, to determine the causal effect of clinical mastitis on culling, and to identify the decision-making criteria used by producers and farm advisers. A retrospective longitudinal study was conducted on health and production data from cows in dairy herds from Québec, Canada. Ten years of data, between 2001 and 2010, were used to determine herd profiles and their culling rates, and their potential relationship. Herd influence on individual culling risk and the causal effect of clinical mastitis were explored respectively by contextual analysis and by using a marginal structural model. Shared criteria on culling decisions held by dairy producers, veterinarians and other advisers were identified with the help of the Q-methodology, which provides a means to reveal the decision structure of individuals. This study quantified an average culling rate of 32% based on ten years of follow-up, with significant variations between herds. Specific herd profiles according to a set of characteristics related to their reproductive and production performances, management and health indicators could not be determined. It is however possible to distinguish herds against certain unique feature taken one by one and to relate it to the culling rate, including herd management, reproduction performances, and milk production. These indicators can be considered as contextual variables in multilevel analyses. A herd contextual effect is present in the cow culling risk, but limited. It is mainly due to the pressure of heifers coming into the herd. Culling risk due to clinical mastitis, considered in the counterfactual framework of a longitudinal study where exposure is time-varying, is comparable between primiparous and multiparous cows. For this risk, dairy production has less influence in primiparous that in multiparous cows. Producers and their advisers share a common framework for culling decision-making, referring essentially to cow's udder health and her milk production. Herd culling rate is not involved in the decision to cull a specific cow.

Résumé : La phase haploïde de la spermatogenèse (spermiogenèse) est caractérisée par une modification importante de la structure de la chromatine et un changement de la topologie de l’ADN du spermatide. Les mécanismes par lesquels ce changement se produit ainsi que les protéines impliquées ne sont pas encore complètement élucidés. Mes travaux ont permis d’établir la présence de cassures bicaténaires transitoires pendant ce remodelage par l’essai des comètes et l’électrophorèse en champ pulsé. En procédant à des immunofluorescences sur coupes de tissus et en utilisant un extrait nucléaire hautement actif, la présence de topoisomérases ainsi que de marqueurs de systèmes de réparation a été confirmée. Les protéines de réparation identifiées font partie de systèmes sujets à l’erreur, donc cette refonte structurale de la chromatine pourrait être génétiquement instable et expliquer le biais paternel observé pour les mutations de novo dans de récentes études impliquant des criblages à haut débit. Une technique permettant l’immunocapture spécifique des cassures bicaténaires a été développée et appliquée sur des spermatides murins représentant différentes étapes de différenciation. Les résultats de séquençage à haut débit ont montré que les cassures bicaténaires (hotspots) de la spermiogenèse se produisent en majorité dans l’ADN intergénique, notamment dans les séquences LINE1, l’ADN satellite et les répétions simples. Les hotspots contiennent aussi des motifs de liaisons des protéines des familles FOX et PRDM, dont les fonctions sont entre autres de lier et remodeler localement la chromatine condensée. Aussi, le motif de liaison de la protéine BRCA1 se trouve enrichi dans les hotspots de cassures bicaténaires. Celle-ci agit entre autres dans la réparation de l’ADN par jonction terminale non-homologue (NHEJ) et dans la réparation des adduits ADN-topoisomérase. De façon remarquable, le motif de reconnaissance de la protéine SPO11, impliquée dans la formation des cassures méiotiques, a été enrichi dans les hotspots, ce qui suggère que la machinerie méiotique serait aussi utilisée pendant la spermiogenèse pour la formation des cassures. Enfin, bien que les hotspots se localisent plutôt dans les séquences intergéniques, les gènes ciblés sont impliqués dans le développement du cerveau et des neurones. Ces résultats sont en accord avec l’origine majoritairement paternelle observée des mutations de novo associées aux troubles du spectre de l’autisme et de la schizophrénie et leur augmentation avec l’âge du père. Puisque les processus du remodelage de la chromatine des spermatides sont conservés dans l’évolution, ces résultats suggèrent que le remodelage de la chromatine de la spermiogenèse représente un mécanisme additionnel contribuant à la formation de mutations de novo, expliquant le biais paternel observé pour certains types de mutations. / Abstract : Germline mutations may arise from several endogenous and exogenous mechanisms in both male and female. However, recent next-generation sequencing (NGS) data confirmed that de novo mutations arise primarily in males. This observation suggests that specific spermatogenesis events are involved in the male mutation bias. One potential origin for male-driven mutations is the differentiation of spermatids into spermatozoa, which involves one of the most striking and global chromatin remodeling processes, where histone-bound chromatin is converted into highly condensed protaminated DNA toroid. Using pulse-field gel electrophoresis and comet assay on flow cytometry sorted cells, it was established that chromatin remodeling process is characterized by a transient surge in DNA double strand breaks (DSBs) in the whole population of murine spermatids, which get repaired by the end of spermiogenesis. Using a highly active nuclear extract and immunofluorescences, topoisomerases and markers of DNA repair systems were shown at these steps. Since haploid cells cannot rely on homologous recombination for templated DNA repair, it was hypothesized that this process may be genetically unstable and largely responsible for the observed male de novo mutations bias. Although very challenging, a method allowing the specific genome-wide mapping of DSBs using NGS was developed to establish the genomic distribution of DSBs during chromatin remodeling. It was shown that intergenic regions were enriched in DSBs, particularly LINE1, satellite DNA and simple repeats. Motif finding on potential hotspots showed that proteins from FOX and PRDM families may be implicated. Although homologous recombination cannot take place during spermiogenesis, an enrichment in BRCA1 motif was found, which is also known to be implicated in NHEJ and removal of topoisomerase adducts. Topoisomerase-like SPO11 motif was also enriched suggesting that the meiotic machinery may also be implicated during chromatin remodeling. Moreover, although DSBs tend to accumulate in intergenic regions, gene ontology analysis of hotspot-containing genes showed a marked enrichment in genes related to neurons and brain development. This result hence supports the fact that neurological disease associated mutations are also male biased and associated with advanced paternal age. Since DSB formation during spermiogenesis is conserved through evolution, these results suggest that chromatin remodeling in spermatids represents a significant component in the reported male de novo mutation bias.

Des sons émotionnels furent présentés comme stimuli cibles lors d'une tâche auditive de type oddball. Les effets acoustiques furent départagés des effets émotionnels à l'aide d'une tâche contrôle similaire utilisant une version brouillée des sons originaux et dépourvue de propriétés émotionnelles. Les résultats du oddball émotionnel qui ont différé du oddball contrôle ont montré des effets de valence inversés dans les composantes électrophysiologiques P2 et P300; la valence négative ayant une amplitude plus grande dans la fenêtre de 130-270ms mais moins intense autour de 290-460ms, lorsque comparée aux valences positives et neutres. Les résultats P2 peuvent être interprétés comme une mobilisation attentionnelle précoce privilégiant les stimuli potentiellement dangereux, tandis que les résultats de la P300 pourrait indiquer une évaluation moins détaillée de ces stimuli. / In an auditory oddball task, negatively (disgust) and positively (laughter) valenced sounds were presented as rare targets. To disentangle acoustic effects from emotional ones, a control oddball was conceived with a non‐emotional scrambled version of the original target sounds as rare targets. Results from the emotional oddball that differed from the control oddball showed an inverse effect of valence in the P2 and P300 range, with negative valence having higher mean amplitude values in the 130‐270ms range, but lower values in the 290‐460 range when compared to ERPs elicited by positive and neutral valence. The P2 results are interpreted as early mobilization of attentional resources towards potentially threatening stimuli, while the P300 results could reflect less detailed evaluation of such stimuli.

Les scores de propension (PS) sont fréquemment utilisés dans l’ajustement pour des facteurs confondants liés au biais d’indication. Cependant, ils sont limités par le fait qu’ils permettent uniquement l’ajustement pour des facteurs confondants connus et mesurés. Les scores de propension à hautes dimensions (hdPS), une variante des PS, utilisent un algorithme standardisé afin de sélectionner les covariables pour lesquelles ils vont ajuster. L’utilisation de cet algorithme pourrait permettre l’ajustement de tous les types de facteurs confondants. Cette thèse a pour but d’évaluer la performance de l’hdPS vis-à-vis le biais d’indication dans le contexte d’une étude observationnelle examinant l’effet diabétogénique potentiel des statines. Dans un premier temps, nous avons examiné si l’exposition aux statines était associée au risque de diabète. Les résultats de ce premier article suggèrent que l’exposition aux statines est associée avec une augmentation du risque de diabète et que cette relation est dose-dépendante et réversible dans le temps. Suite à l’identification de cette association, nous avons examiné dans un deuxième article si l’hdPS permettait un meilleur ajustement pour le biais d’indication que le PS; cette évaluation fut entreprise grâce à deux approches: 1) en fonction des mesures d’association ajustées et 2) en fonction de la capacité du PS et de l’hdPS à sélectionner des sous-cohortes appariées de patients présentant des caractéristiques similaires vis-à-vis 19 caractéristiques lorsqu’ils sont utilisés comme critère d’appariement. Selon les résultats présentés dans le cadre du deuxième article, nous avons démontré que l’évaluation de la performance en fonction de la première approche était non concluante, mais que l’évaluation en fonction de la deuxième approche favorisait l’hdPS dans son ajustement pour le biais d’indication. Le dernier article de cette thèse a cherché à examiner la performance de l’hdPS lorsque des facteurs confondants connus et mesurés sont masqués à l’algorithme de sélection. Les résultats de ce dernier article indiquent que l’hdPS pourrait, au moins partiellement, ajuster pour des facteurs confondants masqués et qu’il pourrait donc potentiellement ajuster pour des facteurs confondants non mesurés. Ensemble ces résultats indiquent que l’hdPS serait supérieur au PS dans l’ajustement pour le biais d’indication et supportent son utilisation lors de futures études observationnelles basées sur des données médico-administratives. / Propensity scores (PS) are frequently used to adjust for confounders leading to indication bias. However, PS are limited by the fact that they can only adjust for measured and known confounders. High-dimensional propensity scores (hdPS), a specific type of PS, select which variables they adjust for by means of a standardized selection algorithm. Thanks to the use of this selection algorithm, hdPS could potentially adjust for all type of confounders. This thesis aims to evaluate the hdPS’s performance in the adjustment for indication bias in the context of an observational study focussing on the potential diabetogenic effect of statins. The first article’s aim was to identify if the exposure to statins was associated with the risk of diabetes. Results of this article suggest that exposure to statins is associated with an increase in the risk of diabetes and that this association is dose-dependent and reversible in nature. After having identified this association, we examined if the hdPS outperforms the PS in the adjustment for indication bias. Both methods’ performance were compared by means of the obtained adjusted measures of associations and by means of the standardized differences regarding 19 characteristics following the creation of two matched sub-cohorts (each matched on either patients’ PS or patients’ hdPS). Results of this second article identify that the performance of either method could not be differentiated by means of the first approach but that, based on the second approach, the hdPS outperforms the PS in its adjustment for indication bias. The last article aimed to evaluate if the hdPS could adjust for known confounders which were hidden to the selection algorithm. Results of this third article suggest that the hdPS method can adjust for at least some hidden confounders and that it could potentially adjust for some unmeasured confounders. As a whole, this thesis suggests that the hdPS method could be superior to the PS method in its ability to adjust for indication bias and supports its use in future observational studies using medico-administrative databases.