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Die Verbesserung der Früherkennung des Urothelkarzinoms ist derzeit der einzige Weg zur Senkung der Mortalität dieser Tumorentität. Bisher fehlen Screeeningparameter für das Blasenkarzinom vergleichbar dem Prostata-spezifischen Antigen (PSA) zur Diagnostik des Prostatakarzinoms. Jedoch scheint auf Grund vielversprechender diagnostischer Ansätze und einer Vielzahl potentieller Urin- und Serummarker die Entwicklung eines Screeningverfahrens in der Zukunft möglich. Zur Bestätigung eines Tumorverdachts (z.B. bei schmerzloser Makrohämaturie) erscheint die ALS (5-Aminolävulinsäure)- Fluoreszenzzystoskopie trotz der aktuellen Diskussionen derzeit als die einzige diagnostische Alternative zur Standardweißlichtzystoskopie. Der klinische Wert eines zukünftigen ausschließlich auf der Laser- induzierten Autofluoreszenz (LIF) basierenden bildgebenden Verfahrens ist derzeit unklar. Vorstellbar wäre auch eine Kombination aus LIF- und ALS- Fluoreszenzzystoskopie mit Erhöhung der Spezifität der Fluoreszenzmethode. Die Ergebnisse der in dieser Habilitation vorgestellten Untersuchungen belegen, dass eine nicht- bzw. minimal- invasive Diagnostik des Blasenkarzinoms möglich ist. Die Kombination von verschiedenen diagnostischen Verfahren würde eine den klinischen Erfordernissen entsprechende Charakterisierung des Tumors ermöglichen. Als Vision für die Zukunft wäre die Möglichkeit einer "optischen Biopsie", d.h. die in vivo Diagnostik ohne die Notwendigkeit der Gewebeentnahme, ein neuer Ansatz und hätte mehrere entscheidende Vorteile: 1. Es findet keine Zerstörung des Urothels bzw. des Karzinoms statt. Bei gleichzeitigem Einsatz schonender Therapieverfahren (z.B. Lasertherapie) bestünde kaum die Gefahr einer Tumorzellstreuung. 2. Es könnte eine unbegrenzte Anzahl von "Biopsien" durchgeführt werden mit möglicher Verbesserung der diagnostischen Sensitivität. 3. Im Gegensatz zur herkömmlichen Endoskopie und Mikroskopie erlaubt der kombinierte Einsatz von optischer Kohärenztomographie (OCT), Ultraschall und konfokaler Laser- Rastermikroskopie (CLSM) erstmals eine dreidimensionale Begutachtung des Gewebes. 4. Die Diagnostik erfolgt in vivo ohne Biopsie-, Fixierungs- oder Färbungs-bedingte Artefakte. 5. Der diagnostische und auch der finanzielle Aufwand (Fixierung, H/E- Färbung, Personal etc.) wären geringer. 6. Die Diagnosestellung erfolgt intraoperativ. Dies hat z.B. den Vorteil, dass bei der Diagnose eines muskelinvasiven Tumors und entsprechender Indikation für die radikale Zystektomie auf eine vorherige TURB verzichtet werden könnte. 7. Durch Automatisierung könnte der diagnostische Prozess objektiviert und beschleunigt werden. Die Ergebnisse wären erstmals vergleichbar und reproduzierbar. Nach Meinung des Autors ist die "optische Biopsie" zur Diagnostik maligner Epithelveränderungen in der Zukunft möglich. Sinnvoll erscheint die Kombination aus einem sensitiven orientierenden Verfahren (z.B. ALA/LIF), einer Staging- Methode mit ausreichender Eindringtiefe (z.B. Sonographie, OCT) und einer Grading- Methode mit mikroskopischer Bildauflösung (CLSM). Am Ende der Entwicklung sollte ein Multisensorendoskop stehen, welches die verschiedenen bildgebenden Verfahren in sich vereint. Der Einsatzbereich eines solchen Gerätekonzepts geht weit über den Bereich der Urologie hinaus und wird die Diagnostik und Therapie von Neoplasien in der Zukunft maßgeblich beeinflussen. / At present, the only way to lower the mortality rate of urothelial carcinoma is the improvement of early detection. Screening parameters like prostate specific antigen (PSA) for the diagnosis of prostate cancer are missing. However, promising potential markers in urine and serum make the development of a screening method in the future possible. In order to confirm the suspicion of bladder cancer (e.g. macrohematuria) currently fluorescence cystoscopy with 5-aminolevulinic-acid (ALA) appears as the only alternative to standard white light endoscopy. To date, the clinical value of a diagnostic method solely based on laser- induced autofluorescence (LIF) is unclear. Possible seems the combination of LIF and ALA-fluorescence cystoscopy. The results of the studies described in this "Habilitation" demonstrate that a non- or minimal- invasive diagnosis of bladder carcinoma is achievable. The combination of different diagnostic methods would be sufficient to characterize a tumor in vivo. As a vision for future "optical biopsies", that means the in vivo diagnosis of cancer without the need for excisional biopsies would have several advantages: 1. There is no destruction of the urothelium or the tumor. Therefore the risk of tumor cell seeding is minimal. 2. One could take an unlimited number of "biopsies" with possible improvement of the diagnostic sensitivity. 3. In contrast to traditional white light endoscopy which allows only two-dimensional surface imaging, the combination of optical coherence tomography (OCT), ultrasound (US) and endoscopic confocal microscopy may enable three-dimensional high resolution imaging of tissue structure at depth. 4. One could study human tissue in real time and in its original in vivo state without artifacts caused by biopsy forceps, cautery or fixation. 5. For hospitals the cost of performing histological studies on excised tissue is a significant expense, which optical techniques may reduce by replacing or reducing the number of biopsies. 6. The diagnosis will be determined in the OR. In case of an muscle- invasive tumor this could spare the patient an invasive transurethral resection (TURB) prior to radical cystectomy. 7. Through automation of the diagnostic process the results were more objective and comparable. In conclusion we believe that the concept of "optical biopsies" is a realistic vision, which could eventually change the way we diagnose and treat diseased tissue. The combination of a sensitive orientating method (e.g. ALA/LIF), a staging method (e.g. OCT, US) and a grading method with microscopic resolution (e.g. CLSM) would be necessary. The end point should be the development of a multi-sensor endoscope, which would have applications in almost all clinical disciplines.

Although functional magnetic resonance imaging (fMRI) has gained increasing importance in investigating neural substrates of anxiety disorders, less is known about the stress eliciting properties of the scanner environment itself. The aim of the study was to investigate feasibility, self-reported distress and anxiety management strategies during an fMRI experiment in a comprehensive sample of patients with panic disorder and agoraphobia (PD/AG). Within the national research network PANIC-NET, n = 89 patients and n = 90 controls participated in a multicenter fMRI study. Subjects completed a retrospective questionnaire on self-reported distress, including a habituation profile and exploratory questions about helpful strategies. Drop-out rates and fMRI quality parameters were employed as markers of study feasibility. Different anxiety measures were used to identify patients particularly vulnerable to increased scanner anxiety and impaired data quality. Three (3.5%) patients terminated the session prematurely. While drop-out rates were comparable for patients and controls, data quality was moderately impaired in patients. Distress was significantly elevated in patients compared to controls; claustrophobic anxiety was furthermore associated with pronounced distress and lower fMRI data quality in patients. Patients reported helpful strategies, including motivational factors and cognitive coping strategies. The feasibility of large-scale fMRI studies on PD/AG patients could be proved. Study designs should nevertheless acknowledge that the MRI setting may enhance stress reactions. Future studies are needed to investigate the relationship between self-reported distress and fMRI data in patient groups that are subject to neuroimaging research.

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Zunehmend wird sie auch bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert. In wiefern Kinder und Jugendliche mit MS sich jedoch im Bezug auf Klinik und die neuroradiologische Präsentation von Erwachsenen unterscheiden ist bisher wenig untersucht. Ich konnte zeigen, dass die derzeit gültigen Diagnosekriterien nach McDonald in der Version von 2010 eine hohe diagnostische Sensitivität haben und gut auf pädiatrische Patienten anwendbar sind.  In der geschlechts- und altersbezogenen Analyse von klinischen und kernspin-tomographischen Daten zeigte sich, dass Jungen gleichen Alters und gleicher Krankheitsdauer eine höhere Läsionslast zeigen als Mädchen. Zudem konnten Ergebnisse bestätigt werden, die zeigen, dass die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Jungen nach der Pubertät deutlich abnimmt, wohingegen sie für Mädchen ansteigt. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit vor der Pubertät ist insgesamt sehr gering.   Zudem konnte ich in der pädiatrischen MS-Kohorte die Theorie der chronischen zerebrospinalen venösen Insuffizienz (CCSVI) widerlegen. Venöse Insuffizienzen zeigten sich als häufiges jedoch unspezifisches Phänomen.

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HINTERGRUND UND ZWECK: Das Penumbra System ist ein innovatives, neuartiges mechanisches Instrument für die Rekanalisierung von langstreckigen Gefäßverschlüssen der Hirnarterien durch Thrombus-Aspiration. Zweck dieser Studie ist die Beurteilung der Effektivität der Gefäßrekanalisation und des neurologischen Endergebnisses von Patienten, die infolge eines akuten ischämischen Schlaganfalls mit dem Penumbra System therapiert wurden. MATERIAL UND METHODEN: Insgesamt 91 Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Verschlusses hirnversorgender Arterien wurden mit dem Penumbra System behandelt und in diese retrospektive Studie aufgenommen. In 14 Fällen kam dabei allein das Penumbra System zum Einsatz, bei weiteren 77 Patienten wurde die mechanische Rekanalisation mit intraarterieller und/oder intravenöser Thrombolyse kombiniert. Das klinische Endergebnis wurde anhand des modified Rankin Scale (mRS) bewertet; die Rekanalisation wurde mit dem Thrombolysis in Cerebral Infarction Score (TICI Score) beurteilt. ERGEBNISSE: Das durchschnittliche Patientenalter betrug 62 ± 19,4 Jahre; der mittlere NIH Stroke Scale (NIHSS) bei Krankenhausaufnahme war 17. Eine erfolgreiche Rekanalisation konnte bei 77 % der Patienten erreicht werden. Durchschnittlich vergingen 49 Minuten von arterieller Punktion bis zur Gefäßrekanalisation (Quartillen 31 - 86). In der Verlaufskontrolle zeigten 36 % der Patienten eine NIHSS-Verbesserung von ≥ 10 Punkten und 34 % der Patienten mit einem Verschluss in der vorderen Zirkulation hatten einen mRS ≥ 2, während nur 7 % der Patienten mit einem Gefäßverschluss in der hinteren Zirkulation ein gutes Endergebnis im Nachbeobachtungszeitraum vorwiesen. Insgesamt 20 Patienten verstarben während des Krankenhausaufenthaltes; kein Todesfall war auf den Einsatz des Penumbra Systems zurückzuführen. FAZIT: Zusammenfassend bestätigen die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse einer retrospektiven Single-Center-Studie die Effektivität des Penumbra Systems für die mechanische Rekanalisation von ischämischen Schlaganfallpatienten. Eine erfolgreiche und schnelle Rekanalisation mithilfe des Penumbra Systems ist dabei assoziiert mit einer signifikanten Verbesserung des funktionellen-klinischen Endergebnisses bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Gefäßverschlusses der hirnversorgenden Gefäße.Der erweiterte klinische Nutzen der mechanischen Thrombektomie, im Vergleich zur medikamentösen Standardtherapie, muss in der Zukunft durch eine prospektive, randomisierte und kontrollierte Studie belegt werden.

Prostatakrebs ist die am häufigsten neu diagnostizierte Krebserkrankung bei Männern weltweit. Die Strahlentherapie stellt für viele Stadien dieser Erkrankung eine wichtige kurative Therapieoption dar. Die Rolle von TGFB1 als wichtiger Mediator der Strahlenreaktion von Normalgewebe wurde in verschiedenen Publikationen beschrieben. Die vorliegende Arbeit untersuchte nun mögliche Einflüsse von Varianten des TGFB1-Gens auf Epidemiologie und therapieassoziierte Toxizität einer Radiotherapie bei Patienten mit Prostatakarzinom. 509 Prostatakarzinompatienten stellten sich zwischen März 2001 und September 2010 in der Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologe der Universitätsmedizin Göttingen vor. Studienendpunkte waren das Auftreten von therapieassoziierter Akut- (CTC) sowie Spättoxizität (LENT/SOMA) unter Berücksichtigung von TGFB1-Genvarianten und deren Einfluss auf eine Prädisposition zur Erkrankung. Gewertet wurde jeweils der höchste Grad an akuten und späten Nebenwirkungen in Form von Zystitis oder Proktitis. Als starke Nebenwirkung wurde Toxizität ≥ Grad 2 (deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität) definiert. Es wurden nach Datenbank- und Literaturrecherche und auf Grund von Vorbefunden zehn Polymorphismen (SNPs, single nucleotide polymorphisms) ausgewählt, welche die genetische Variabilität im Bereich von TGFB1 repräsentieren. Aus peripher-venösem Vollblut der Patienten wurde DNA extrahiert. Durch Polymerasekettenreaktion (PCR, polymerase chain reaction) erfolgte eine Vervielfältigung der entsprechenden DNA-Abschnitte, dann folgte die Gensequenzierung. Primäre Zielgröße der Arbeit war es, einen möglichen Einfluss der SNPs auf radiotherapieassoziierte Toxizität zu prüfen. Dies geschah an einer selektierten Kohorte (n = 241, primäre Radiatio mit ∑64 – 72 Gy). Akuttoxizität konnte für 100 %, Spättoxizität für 91 % (n = 217) der selektierten Kohorte evaluiert werden. Akuttoxizität ≥ Grad 2 manifestierte sich bei 24,4 % (19,1 % Proktitis, 8,1 % Zystitis), Spättoxizität ≥ Grad 2 bei 17,0 % (13,0 % Proktitis, 5,4 % Zystitis) der Patienten. Die Genotypisierung war in 97,5 % der geprüften Allele möglich. 10 % der Proben (n = 46, unselektierte Kohorte) wurden als interne Kontrolle bestätigt. Bei Trägern des Genotyps Pro25 von rs1800471 („Arg25Pro“) war das Risiko einer Spättoxizität signifikant erhöht: 10,6 % der Pro25-Träger zeigten Akuttoxizität, 23,7 % Spättoxizität (p = 0,033 nach χ²-Test, RR = 2,23, 95 %-CI 1,10 – 4,55). Der SNP rs10417924 zeigte bei Trägern des A-Allels unter Annahme eines dominanten Alleleffekts einen schützenden Effekt bezüglich der Entwicklung von Spättoxiziät (RR = 0,50, 0,20 – 0,90, p = 0,02 nach zweiseitigem Fisher’s exaktem Test). SNP rs1800470 („Leu10Pro“) zeigte für Träger der Pro10-Variante niedrigere Raten an Akuttoxizität (RR = 0,72, 0,52-1,01, p = 0,03). Subanalysen konnten die Effekte von Arg25Pro insbesondere für das Risiko einer späten Zystitis nachweisen (p = 0,05), rs10417924 bezog sich auf die späte (p = 0,01), Leu10Pro auf die akute Proktitis (p = 0,04, jeweils zweiseitig getestet). Sekundäre Zielgröße der Arbeit war die Testung der SNPs auf einen möglichen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken. Dies wurde Mithilfe eines gesunden Kontrollkollektivs (n = 257) geprüft. Es zeigte sich ein Trend für eine Assoziation von rs7254679 mit dem Erkrankungsrisiko. Unter erneuter Annahme eines dominanten Alleleffekts zeigte dieser SNP außerdem eine Assoziation mit dem Vorliegen von Zweitkarzinomen (RR = 2,16, 1,45 – 3,21, p = 0,001 im Vergleich mit der Gesamtkohorte der Gesunden). Wir berichten von einem SNP (Arg25Pro) im TGFB1-Gen, dessen Genotyp Pro25 in der von uns untersuchten Patientenkohorte mit einer signifikant höheren Spättoxizität im Bereich der Harnblase nach Radiotherapie des Prostatakarzinoms assoziiert ist. Der SNP Leu10Pro zeigte einen schützenden Effekt bezüglich der Entwicklung von akuter Proktitis sowie der SNP rs10417924 vor später Proktitis. Eine von unserer Abteilung veröffentlichte Studie an 163 Rektumkarzinompatienten, welche radiochemotherapiert wurden, konnte Arg25Pro bereits als potentiellen prädiktiven Marker für strahlentherapieassoziierte Akuttoxizität identifizieren. Diese Ergebnisse werden von der vorliegenden Arbeit unterstützt. Zur Validierung der von uns berichteten Ergebnisse sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Rolle der TGFB1-SNPs in der Normalgewebsreaktion auf Bestrahlung aufzuklären.

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