Les traitements du cancer de la prostate permettent d’analyser les savoirs tels qu’ils sont élaborés actuellement en cancérologie. Les propositions de traitement découlent des savoirs scientifiques. La participation du patient au choix du soin s’en trouve questionnée. Le patient est une figure socialement construite et médicalement produite qui n’a de sens qu’au regard du rôle professionnel du médecin. La relation entre ces deux acteurs s’inscrit dans une structure de soin. Cette situation sociale est instituée autour de la nécessité du soin, entendue comme réponse à la souffrance de l’autre. Notre analyse montre les tensions qui traversent le groupe professionnel des médecins sur la question des recommandations thérapeutiques. Les questions de légitimité et d’expertise permettent de mettre à jour la concurrence entre les urologues et les oncologues-radiothérapeutes. Cette concurrence se joue à travers les traitements proposés. Les savoirs mobilisés pour justifier de la légitimité ne sont pas les mêmes et ne sont pas uniquement scientifiques. Ils s’organisent selon une priorité accordée à la sur-vie. En outre, ces savoirs médicaux retentissent de façon différente chez les patients, eux aussi détenteurs d’un savoir sur le soin. En somme, les savoirs sur le soin apparaissent comme une recherche de sens, une mise en cohérence de la pathologie, inhérente à des mondes sociaux différents, mais qui se nourrissent les uns des autres. / Treatments for prostate cancer have led us to analyze how knowledge can be produced in cancer research. The different treatment options offered to the patient directly originate from scientific knowledge. At that point already, one can question the patient’s participation to the choice of his treatment. The patient is a figure who is socially constructed and medically produced. This figure only becomes significant in regard to the doctor’s professional role. The relation between those two actors – doctor and patient – has to be replaced in its context of a social structure of care. Social situation instituted from the necessary of care, as an answer to human suffering, the analysis shows the tensions that arise within the professional group of doctors. Issues of legitimacy and expertise have revealed the rivalry between urologists and oncologists. That rivalry shows mostly through the treatments which are offered. The knowledge used to legitimate one option or the other varies and is not exclusively scientific. Different bodies of knowledge take priority according to the survival (goal). Moreover those medical bodies of knowledge are not understood in the same way for each patient, as they themselves hold particular knowledge about care/cure. In the end, it appears the pieces of knowledge about cure/care inherently belong to different social worlds that feed from each other, and those different bodies of knowledge seek to make sense of illness.

La qualité de vie relative à la santé (QdV) est désormais un des objectifs majeurs des essais cliniques en cancérologie pour pouvoir s’assurer du bénéfice clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le patient. Cependant, les résultats des données de QdV restent encore peu pris en compte en pratique clinique en raison de la nature subjective et dynamique de la QdV. De plus, les méthodes statistiques pour son analyse longitudinale doivent être capables de tenir compte de l’occurrence des données manquantes et d’un potentiel effet Response Shift reflétant l’adaptation du patient vis-à-vis de la maladie et de la toxicité du traitement. Ces méthodes doivent enfin proposer des résultats facilement compréhensibles par les cliniciens.Dans cette optique, les objectifs de ce travail ont été de faire le point sur ces facteurs limitants et de proposer des méthodes adéquates pour une interprétation robuste des données de QdV longitudinales. Ces travaux sont centrés sur la méthode du temps jusqu’à détérioration d’un score de QdV (TJD), en tant que modalité d’analyse longitudinale, ainsi que sur la caractérisation de l’occurrence de l’effet Response Shift.Les travaux menés ont donné lieu à la création d’un package R pour l’analyse longitudinale de la QdV selon la méthode du TJD avec une interface facile d’utilisation. Certaines recommandations ont été proposées sur les définitions de TJD à appliquer selon les situations thérapeutiques et l’occurrence ou non d’un effet Response Shift. Cette méthode attractive pour les cliniciens a été appliquée dans le cadre de deux essais de phase précoces I et IL La méthode de pondération par probabilité inversée du score de propension a été investiguée conjointement avec la méthode du TJD afin de tenir compte de l’occurrence de données manquantes dépendant des caractéristiques des patients. Une comparaison de trois approches statistiques pour l’analyse longitudinale a montré la performance du modèle linéaire mixte et permet de donner quelques recommandations pour l’analyse longitudinale selon le design de l’étude. Cette étude a également montré l’impact de l’occurrence de données manquantes informatives sur les méthodes d’analyse longitudinale. Des analyses factorielles et modèles issus de la théorie de réponse à l’item ont montré leur capacité à caractériser la Response Shift conjointement avec la méthode Then-test. Enfin, bien que les modèles à équation structurelles soient régulièrement appliqués pour caractériser cet effet sur le questionnaire de QdV générique SF-36, ils semblent peu adaptés à la structure des questionnaires spécifiques du cancer du groupe « European Organization of Research and Treatment of Cancer » (EORTC / Health-related quality of life (HRQoL) has become one of the major objectives of oncology clinical trials to ensure the clinical benefit of new treatment strategies for the patient. However, the results of HRQoL data remain poorly used in clinical practice due to the subjective and dynamic nature of HRQoL. Moreover, statistical methods for its longitudinal analysis hâve to take into account the occurrence of missing data and the potential Response Shift effect reflecting patient’s adaptation of the disease and treatment toxicities. Finally, these methods should also propose some results easy understandable for clinicians.In this context, this work aimed to review these limiting factors and to propose some suitable methods for a robust interprétation of longitudinal HRQoL data. This work is focused on both the Time to HRQoL score détérioration (TTD) as a modality of longitudinal analysis and the characterization of the occurrence of the Response Shift effect.This work has resulted in the création of an R package for the longitudinal HRQoL analysis according to the TTD with an easy to use interface. Some recommendations were proposed on the définitions of the TTD to apply according to the therapeutic settings and the potential occurrence of the Response Shift effect. This attractive method was applied in two early stage I and II trials. The inverse probability weighting method of the propensity score was investigated in conjunction with the TTD method to take into account the occurrence of missing data depending on patients’ characteristics. A comparison between three statistical approaches for the longitudinal analysis showed the performance of the linear mixed model and allows to give some recommendations for the longitudinal analysis according to the study design. This study also highlighted the impact of the occurrence of informative missing data on the longitudinal statistical methods. Factor analyses and Item Response Theory models showed their ability to characterize the occurrence of the Response Shift in conjunction with the Then- test method. Finally, although the structural équations modeling are often used to characterize this effect on the SF-36 generic questionnaire, they seem not appropriated to the particular structure of the HRQoL cancer spécifie questionnaires of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) HRQoL group

Background. The development of non-invasive imaging techniques has been stimulated by the shortcomings of histopathology. Currently the only valid diagnostic technique in dermatology is skin biopsy which remains a painful, invasive intervention for the patient. Moreover, this approach is not always convenient for monitoring and follow-up of a skin disease. Optical imaging technologies could solve these shortcomings as they are fast, precise, repeatable and painless. There are four established non-invasive skin imaging techniques used in daily practice: dermoscopy, high-frequency ultrasound, reflectance confocal microscopy (RCM) and conventional optical coherence tomography (C-OCT). In imaging there is a trade-off between resolution and penetration depth. The former permits the visualization of cells, if the resolution is at least 3 µm. The latter enables the recognition of patterns and structures in deeper layers of the skin if the penetration depth is deeper than 150 µm. New non-invasive techniques using infrared light sources have been developed recently. The technique used in this work is a high-definition optical coherence tomography (HD-OCT).Objectives. The overall aims of this thesis were the feasibility of HD-OCT to visualize in/ex vivo, in real time and in 3-D the cellular and structural morphology of the skin, secondly the assessment of the capability of this technology to measure in vivo and real time the cutaneous optical properties, and finally the determination of the contribution of this technique to the non-invasive near-infrared imaging technologies. Five specific objectives have been established: i) could cells be observed in their 3-D microenvironment in normal and diseased skin, ii) could we describe morphologic features of cells and structures in normal and diseased skin (m_HD-OCT), iii) could these morphologic features be quantified by optical property analysis (o_HD-OCT), iv) was it possible to perform accurate thickness measurements in normal and diseased skin, and finally v) what was the diagnostic potential of this technique?Methodology. HD-OCT uses a combination of parallel time-domain interferometry, high power tungsten lamp (with Gaussian filter, very low lateral coherence and ultra-high bandwidth (1300 nm +/- 100 nm)), and last but not least, full field illumination with real time focus tracking. A constant homogeneous resolution of 3 µm resolution in all three dimensions is obtained up to a depth of 570 µm. Hence, the system is capable of capturing real time full 3-D images. Moreover, the in vivo assessment of optical properties of the skin is only applicable to OCT when operating in focus-tracking mode, which is the case for HD-OCT. The means to obtain answers to the five specific questions were the comparison of en face HD-OCT images with RCM and HD-OCT cross-sectional images with histopathology and C-OCT. Results. At least 160 line pares were observed by imaging a high resolution phantom with HD-OCT. This suggested a 3 µm lateral resolution. The presence of cells such as keratinocytes, melanocytes, inflammatory cells, fibroblasts and melanophages in their 3-D cutaneous microenvironment in vivo as well as ex vivo has been demonstrated .A qualitative description of structures and patterns in normal and diseased skin could be performed by HD-OCT. Clear structural changes of the epidermis, dermo-epidermal junction, papillary dermis and reticular dermis related to intrinsic skin ageing could be observed. Lobulated structures, surrounded by stretched stromal fibers and arborizing vessels, could be demonstrated in nodular basal cell carcinoma (BCC). The o_HD-OCT of normal and diseased skin could be assessed in vivo. This approach permitted the quantitative assessment of the OCT signal attenuation profiles of normal healthy skin, actinic keratosis (AK) and squamous cell carcinoma (SCC). Differences in signal attenuation profiles could be demonstrated between these three groups. These differences were also observed between BCC subtypes. The slope of the exponential attenuation of the signal in the upper part of the epidermis was very high in benign nevi. The more malignant the lesion the lower the slope. Thickness measurements of epidermis and papillary dermis could be performed by m_HD-OCT, based on a cross-sectional images and their corresponding en face image. More accurate measurements of epidermal and papillary dermal thickness could be performed based on the optical analysis of a skin volume by o_HD-OCT. The diagnostic potential of HD-OCT in comparison with dermoscopy, RCM and C-OCT could be assessed regarding i) melanoma, ii) BCC differentiation from BCC imitators and BCC sub-differentiation and iii) SCC differentiation from AK. A much higher diagnostic potential could be demonstrated for o_HD-OCT in comparison with m_HD-OCT concerning melanoma detection. The diagnostic potential of HD-OCT to discriminate BCC from clinical BCC imitators was moderate. However, HD-OCT seemed to have high potential in sub-differentiation of BCC subtypes: i) it seemed to be the best technique to include and exclude a superficial BCC, ii) the technique appeared to be the best approach to exclude nodular BCC, and iii) HD-OCT looked to be the best technique to include an infiltrative BCC. Finally, HD-OCT has proven to be a powerful method to discriminate AK from SCC.Conclusions. HD-OCT is able to capture real time 3-D imaging with a sufficiently high optical resolution and penetration depth to allow the visualization of cells in and ex vivo in their micro-architectural context. At the same time, HD-OCT permits the recognition of patterns and structures in a sufficiently large volume of skin (1.5 mm³). HD-OCT closes therefore the gap between RCM with a high resolution but low penetration depth and C-OCT with a low resolution but high penetration depth. Moreover, HD-OCT permits, in contrast to RCM and C-OCT, the real time in vivo analysis of optical properties of the skin. HD-OCT seems to be a promising tool for early diagnosis of melanoma, BCC sub-differentiation and differentiation between SCC and AK.Future perspectives. Multicenter validation studies are needed to determine the diagnostic performance of this promising new technology, especially in other clinical settings combining both morphological and optical property analysis. This combined analysis could be a valuable method not only for diagnosis, monitoring and therapeutic guidance of dermatologic diseases but it could also be helpful in the management of non-dermatologic conditions such as diabetic micro-angiopathy, infantile cystinosis or even osteoporosis. / Doctorat en Sciences médicales (Santé Publique) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’iatrogénie induite par les erreurs médicamenteuses est un problème majeur de santé publique. Ce travail a pour objectif de développer une approche systémique visant à réduire leur occurrence en cancérologie. L’étude est menée aux Hospices Civils de Lyon au sein du Groupement Hospitalier Sud. L’analyse des erreurs médicamenteuses interceptées, sur une période de 5 ans, révèle que 4 prescriptions de chimiothérapie sur 100 présentent au moins une erreur médicamenteuse, dont plus de la moitié sont des erreurs de dose. Les facteurs de risque d’erreurs de prescription identifiés sont la prescription par un interne, l’hospitalisation conventionnelle, le patient ayant une surface corporelle supérieure à 2 m², les protocoles de plus de trois médicaments anticancéreux, comprenant du carboplatine ou nécessitant une modification par le prescripteur. L’évaluation de la gravité clinique potentielle des erreurs médicamenteuses montre que 13,4% d’entre elles auraient causé un préjudice temporaire et 2,6% un préjudice permanent. Le pronostic vital aurait été engagé dans 2,6% des cas conduisant au décès pour 6 patients sur une période d’un an. L’évaluation médico-économique permet d’estimer le coût pour l’assurance maladie d’une erreur médicamenteuse en cancérologie avec conséquences cliniques à 1 523€ associé à 3,5 journées d’hospitalisation supplémentaires. Cette approche systémique conduit au développement de revues d’erreurs médicamenteuses et de morbi-mortalité, socle de l’analyse collective indispensable à la prévention du risque médicamenteux en cancérologie / Medication errors are a major public health problem. This work aims to develop a systemic approach to reduce their occurrence in oncology. The study was conducted in Groupement Hospitalier Sud (Hospices Civils de Lyon). The analysis of intercepted medication errors, over a period of five years, reveals that four out of 100 prescriptions of chemotherapy include at least one medication error, which over half are dose errors. Risk factors of prescribing errors identified are prescription by a resident physician, inpatient care, patient with a body surface area greater than 2 m², protocol with more that three anticancer drugs, protocol involving carboplatin or protocol requiring at least one modification by the physician. 13.4% of avoided errors would have resulted in temporary injury and 2.6% in permanent damage. The vital prognosis of the patient would have been compromised in 2.6% of cases leading to death for six patients over a period of one year. The cost of one medication error with clinical consequences was estimated at € 1 523 associated to 3.5 additional days of hospitalisation. This approach led to the development of systematic medication errors reviews and morbi-mortality conferences that allow a collective and multidisciplinary analysis to enhance the patient’s safety

Ce travail rend compte des recherches sur la leucémie aiguë menées par Jean Bernard et ses collaborateurs de 1940 à 1970 et les replace dans les transformations globales de la recherche médicale au cours de cette période. Cette maladie passa de l'incurabilité à une certaine curabilité, grâce à l'association d'agents chimiothérapeutiques. Parallèlement, l'exsanguino-transfusion et la greffe de moelle osseuse furent testées puis abandonnées. Les travaux de laboratoire portèrent principalement sur la cytologie, sur les virus des leucémies murines et sur l'immunologie des leucémies humaines et animales. Quant à l'évolution générale de la recherche médicale, elle fut caractérisée par une molécularisation du biologique et du médical, une standardisation des matériaux et des méthodes, un renforcement des liens avec l'industrie et des échanges scientifiques, en particulier franco-américains, ainsi qu'une augmentation des financements publics et privés, dans un nouveau cadre institutionnel.

L'information est un des besoins les plus importants des patients atteints de cancer. Leurs attentes fortes, variables et hétérogènes, en matière d'informations sur les différents aspects de la prise en charge de la maladie, soulèvent la question de la qualité de ces informations mises à disposition des patients. L'élaboration d'outils d'information et d'aide à la décision de qualité, qu'ils soient destinés aux cliniciens, tels que les recommandations pour la pratique clinique (RPC), ou aux patients, tels que des documents écrits d'information, implique la prise en compte des trois composantes essentielles de la décision médicale : données actuelles de la science (evidence-based medicine), expertise professionnelle, et préférences et valeurs des patients. Pour pouvoir baser la décision médicale sur ces trois dimensions, l'enjeu est de partager avec les patients les données actuelles de la science, et d'intégrer les préférences des patients dans les RPC. Notre hypothèse est qu'il est possible d'intégrer les préférences des patients à deux niveaux de production des connaissances : l'élaboration de documents écrits d'information des patients dans le cadre du programme SOR SAVOIR Patient d'une part, et l'élaboration de RPC pour les cliniciens d'autre part. Les résultats de ces travaux fournissent une contribution méthodologique pour améliorer la qualité des documents écrits et impliquer les patients atteints de cancer dans le développement de ces informations

Résumé:IntroductionLa chirurgie reste le seul traitement à visée curative pour les patients porteurs d’un cancer colorectal (CCR) primitif ou métastatique. L’établissement précis de l’extension de la maladie, au niveau de la tumeur primitive, des ganglions loco-régionaux et des métastases à distance représente un élément essentiel pour la prise en charge thérapeutique. Les ganglions locorégionaux et la technique du ganglion sentinellePour les patients présentant un CCR non métastatique, l’analyse pathologique des ganglions (pN) conditionne la décision d’administrer ou non une chimiothérapie adjuvante. Les patients présentant un envahissement ganglionnaire (pN+) recevront un traitement adjuvant, celui-ci n’étant le plus souvent pas indiqué chez les patients sans envahissement ganglionnaire (pN0). Près de 20 à 30% des patients classés pN0 vont cependant développer des récidives tumorales. Parmi ces patients, il est probable qu’une partie ait été sous-classée au moment du diagnostic. La technique du ganglion sentinelle (GS) permet d’identifier les ganglions les plus susceptibles d’être envahis et de réaliser des analyses anatomopathologiques plus approfondies sur un nombre plus limité d’échantillon. Cette technique est recommandée dans le cancer du sein et dans le mélanome, mais son rôle reste discuté dans le CCR. Le premier volet de cette thèse concerne les résultats d’études cliniques que nous avons menées pour évaluer le rôle de la technique du GS au bleu patenté (BP) et de l’imagerie en fluorescence (IF) au vert d’indocyanine ou indocyanine green (ICG) dans le staging ganglionnaire des patients présentant un CCR. Les principaux objectifs de ces travaux étaient d’évaluer la faisabilité de ces techniques et leur apport dans le staging des patients présentant un CCR.Notre première étude sur la technique du GS au BP, représentant la plus grande cohorte monocentrique européenne, a permis de démontrer la faisabilité de la technique. En outre, cette approche a modifié le geste chirurgical dans 12% des cas (technique in vivo) et a permis de reclasser 10% des patients initialement classés pN0 en pN+ par la réalisation de coupes sériées spécifiquement réalisées sur les ganglions démontrés comme GS. Dans une seconde étude sur la technique du GS comparant l’IF-ICG à la technique au BP, nous avons montré que ces 2 techniques étaient complémentaires, permettant d’augmenter la sensibilité globale pour la détection des métastases ganglionnaires. De plus, l’IF-ICG apparaît comme plus sensible chez les patients présentant une surcharge pondérale. En termes de sensibilité, la recherche du GS par IF est supérieure à la technique BP, ces résultats restant cependant limités, notamment en raison d’un taux élevé de faux négatifs (FN) pour les tumeurs localement avancées (pT3-4). Les métastases ganglionnaires et la carcinose péritonéaleDans le CCR, les patients métastatiques, présentant une carcinose péritonéale (CP) et/ou un envahissement ganglionnaire, ont un pronostic sombre. La chirurgie d’exérèse de la CP associée à une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) et la réalisation de curages ganglionnaires chez les patients porteurs d’une maladie oligométastatique permettent toutefois d’obtenir des survies prolongées et parfois des guérisons, avec des résultats similaires à ceux observés chez les patients opérés pour métastases hépatiques isolées. Pour la CP, l’étendue de la maladie et la radicalité de la résection sont les principaux facteurs pronostiques de survie. La sensibilité des examens d’imagerie conventionnelle et métabolique reste cependant faible pour déterminer l’extension de la maladie péritonéale. L’évaluation de l’étendue de la CP et son exérèse sont donc essentiellement fondées sur la palpation et l’exploration visuelle réalisée durant l’intervention chirurgicale, représentant un facteur limitant pour la radicalité de la chirurgie. De façon similaire, chez les patients présentant une maladie métastatique ganglionnaire limitée, la détection peropératoire est souvent difficile, nécessitant la réalisation de curages étendus de principe, afin de s’assurer de l’exérèse des ganglions pathologiques.L’utilisation de l’IF après injection iv intra-opératoire d’ICG a été rapportée comme une technique permettant la détection de tissu tumoral tant visible que non visible (infraclinique), pouvant potentiellement aider le chirurgien et guider les gestes de résection. Aucune étude n’avait particulièrement analysé le rôle de l’IF-ICG dans la détection de CP et de métastases ganglionnaires de CCR. Le second volet de cette thèse concerne l’évaluation de l’apport de l’IF après injection iv d’ICG pour la détection de la CP et des métastases ganglionnaires dans le CCR. L’objectif primaire était de vérifier si les métastases péritonéales (MP) et ganglionnaires visibles par le chirurgien étaient effectivement détectées par l’IF-ICG peropératoire. En parallèle, nous avons évalué si l’IF-ICG permettait de détecter une maladie infraclinique, non détectée par le chirurgien dans les conditions habituelles. La première étude de cette seconde partie a permis de montrer que les MP étaient visualisées comme hyperfluorescentes à l’IF-ICG pour autant qu’elles ne soient pas d’origine mucineuse. De plus, l’IF-ICG a permis de détecter des MP non visualisées en lumière visible, permettant d’adapter le geste chirurgical et d’augmenter la radicalité de la résection dans près de 38% des cas. Dans une seconde étude, nous avons rapporté que la technique d’IF utilisée in vivo et ex vivo après injection iv d’ICG permettait d’identifier des ganglions métastatiques, détectés ou non par les imageries conventionnelles et métaboliques préopératoires. Les résultats de cette étude constituant une preuve de concept ont été ensuite confirmés dans une étude rétrospective réalisée sur l’analyse ex vivo des ganglions de patients ayant reçu une injection iv d’ICG. Dans ce travail, nous avons montré que les ganglions envahis étaient plus fluorescents que les ganglions non envahis. Toutefois, cette preuve de concept doit encore être confirmée et évaluée plus largement dans une étude prospective. Ces 2 travaux montrent donc le bénéfice potentiel de l’utilisation de l’IF après injection iv d’ICG à 2 niveaux, pour guider la chirurgie en améliorant la détection peropératoire des sites métastatiques infracliniques et pour guider l’analyse histologique, en identifiant des ganglions fluorescents sur la pièce de résection, permettant une étude anatomopathologique plus ciblée et plus approfondie. Conclusions et perspectivesNos travaux sur la recherche du GS dans le CCR par la technique au BP et à l’IF-ICG ont montré que ces techniques étaient faisables mais que leurs sensibilités restaient limitées, en particulier chez les patients porteurs de tumeurs localement avancées. Dans la CP d’origine colorectale, nous avons montré que l’IF-ICG permettait d’améliorer la stadification de la CP des patients opérés de métastases péritonéales non mucineuses, de révéler des lésions non visibles dans les conditions standards et d’améliorer la radicalité de la chirurgie. Pour la détection de ganglions métastatiques, nous avons montré que l’IF-ICG permettait, in vivo, de détecter des ganglions infracliniques durant l’intervention et ex vivo, de guider l’analyse anatomopathologique de la pièce de résection. Enfin, nous pensons que ces observations pourraient nous permettre d’élaborer un nouveau concept de GS systémique par opposition au GS classique correspondant aux ganglions de drainage anatomique de la tumeur. Nous proposons que les capacités particulières de rétention de l’ICG dans les tissus cancéreux après injection par voie systémique pourraient permettre d’identifier des sites ganglionnaires métastatiques en dehors des sites de drainage révélés par les injections de marqueurs au sein ou en périphérie de la tumeur elle-même. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons élaboré un nouveau protocole d’une étude clinique prospective dans laquelle la détection du GS systémique après injection iv d’ICG sera comparée aux résultats obtenus suite à l’injection péritumorale de BP. Les ganglions révélés par ces 2 techniques seront recherchés ex vivo sur la pièce de résection et analysés en anatomopathologie. Outre la démonstration de métastases ganglionnaires extra-anatomiques, nous pensons que cette approche systémique pourrait permettre de réduire le taux de FN observé suite à une injection péritumorale, notamment pour les tumeurs localement avancées, celles-ci pouvant perturber le drainage lymphatique selon les voies anatomiques. Summary:This thesis reports several clinical research works on the role of indocyanine green (ICG) fluorescence imaging (FI) for the detection of colorectal tumoral tissue. We first evaluate and compare the role of ICG-FI in the detection of sentinel lymph node (SLN) in colorectal cancer (CRC) in view to upstage patients. We have reported that both techniques (blue dye and ICG-FI) are similar in term of sensitivity with a high rate of false negative results. Therefore, we think that new approaches for SLN detection should be developped in CRC. Secondarily, we evaluate the role of ICG-FI after IV ICG injection for the detection of peritoneal carcinomatosis (PC) from CRC origin. We have reported that ICG-FI is able to detect non-mucinous PM with a sensitivity of 86%. Moreover, ICG-FI was able to guide surgery modifying the surgical procedure in 38% of patients. Thirdly, we investigate the role of ICG-FI for the detection lymph node (LN) metastases. We have reported that ICG-FI performed after IV ICG injection is able to detect LN metastases both in vivo and ex vivo. These findings have been confirmed in a retrospective study. Fiinally, we propose a new protocol to evaluate a new approach for SLN detection. In comparison with the standard technique using peritumoral injection, we propose a new approach using systemic (intravenous) ICG injection. We have called this approach the 'systemic' SLN detetion. This approach will be compared with the standard one using peritumoral blue dye injection. Sensitivity, specificity of both technique will be compared. In conclusion, the results of these preliminary clinical studies using ICG-FI for tumoral staging and treatment are encouraging and further larger studies should be performed. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

The accurate maintenance of genomic integrity in stem cells (SCs) is essential for tissue homeostasis and its deregulation leads to developmental defects, cancer and ageing. We have shown that Brca1, key homologous recombination (HR) gene and critical regulator of the choice of the DNA double strand break (DSB) repair pathway, is specifically required for hair follicle formation and the establishment and maintenance of adult hair follicle SC pool in a conditional knock-out (CKO) mouse model. Brca1 loss leads to DNA damage-induced cell death in the hair follicle (HF), particularly in the matrix transient amplifying progenitors and moderately so in prospective quiescent adult HF SCs. This cell loss causes compensatory hyper-proliferation of the prospective HF SCs and their subsequent depletion. In striking contrast, the interfollicular epidermis (IFE) and its resident SCs remain unaffected by Brca1 deletion. I uncovered two mechanisms underlying the ability of the SCs and progenitors of the IFE to survive the deletion of Brca1. Collectively, this data reveals how distinct SCs and progenitors respond differently to Brca1 loss. Furthermore we show how the IFE can survive Brca1 loss through the use of two particular mechanisms as to sustain tissue homeostasis. The mechanisms uncovered here are likely to be relevant in other tissue-specific SCs and will have important implications in understanding cancer initiation and ageing. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Movement is a prerequisite for normal fetal development and growth. Intrauterine movement restrictions cause a broad spectrum of disorders in which the unifying feature is a reduction or lack of fetal movement, giving rise to the term fetal akinesia deformations sequence (FADS [OMIM 208150]). FADS corresponds to a clinically and genetically heterogeneous constellation of properties and is characterized by multiple joint contractures, facial abnormalities, and lung hypoplasia as a result of the decreased in utero movement of the fetuses. Affected babies are often prematurely and stillborn, and those born alive typically die within minutes or hours after birth. The genetic causes for this fatal disorder are ill-defined as a genetic diagnosis is rarely executed, but mutations in three genes, namely RAPSN, DOK7, and MUSK, as well as in the subunits of the muscular nicotinic acetylcholine receptor (AChR) have been described. These mutations are thought to affect neuromuscular junctions, although this has not been proven experimentally.The nucleoporin NUP88 is a constituent of the nuclear pore complex (NPC), the gate for all trafficking between the nucleus and the cytoplasm. NUP88 resides on both the cytoplasmic and the nuclear side of NPCs, and it is found in two distinct subcomplexes. It associates with NUP214 and NUP62 on the cytoplasmic face, while on the nuclear side NUP88 binds NUP98 and the intermediate filament protein lamin A. The NUP88-NUP214-NUP62 complex plays an essential role in the nuclear export of a subset of proteins and pre-ribosomes, which is mediated by the nuclear export receptor CRM1. NUP88 in particular somewhat participates in the nuclear export of NF-κB proteins in a CRM1-dependent manner. Moreover, NUP88 is frequently overexpressed in a variety of human cancers, and its role in cancer appears linked to the deregulation of the anaphase-promoting complex. Here, we report the first Mendelian disorders caused by mutations in NUP88 and with that the first lethal developmental human disease due to mutations in a nuclear pore component. We demonstrate that biallelic mutations in NUP88 are likely to cause fetal akinesia of the Pena-Shokeir subtype. We confirm in zebrafish that loss of NUP88 impairs movement and the mutations identified in the affected individuals resemble a loss-of-function phenotype. We show that loss of NUP88 affects expression and localization of rapsyn, the protein encoded by RAPSN, in human and mouse cell lines, and patient samples. Consistent with altered rapsyn, AChR clustering and neuromuscular junction formation in zebrafish are abnormal. We therefore propose that defective NUP88 function cause FADS by affecting neuromuscular junction formation.Keywords: Nuclear pore complex, NUP88, Fetal Akinesia Deformation Sequence, rapsyn, acetylcholine receptor clustering, synaptic transmission, fetal development, inherited developmental disorder. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

\ / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished