Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-11-29T18:54:35Z No. of bitstreams: 1 Helder Jacobina Santos As y-glutamil... 2005.pdf: 33243351 bytes, checksum: 707639696a2cd425ea90f9fb81248893 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-29T18:54:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Helder Jacobina Santos As y-glutamil... 2005.pdf: 33243351 bytes, checksum: 707639696a2cd425ea90f9fb81248893 (MD5) Previous issue date: 2005 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / A carbamazepina é a droga de eleição usada no tratamento de pacientes com epilepsia secundariamente generalizada. Além disso, a carbamazepina tem sido implicada no aumento sérico de algumas enzimas. Alguns autores encontraram prevalência de 13% e os outros, 22% e até 53% de alterações para as fosfatases alcalinas. Objetivo; As metas deste trabalho são determinar a proporção de alterações amostrais nas atividades das gama-glutamil transferase (GGT), fosfatases alcalinas totais (FA), transaminases (AST e ALT) e as concentrações séricas da carbamazepina em pacientes de ambulatórios de epilepsia. Metodologia: 0 desenho do estudo é descritivo, aprovado pelo Comitê de Ética local, no qual uma amostra de conveniência de 52 pacientes epilépticos de acompanhamento ambulatorial foi organizada por faixa etária de 12 a 30 e de 31 a 90 anos e, subdivididos por tempo de uso. As atividades séricas das GGT, FA, AST e ALT foram determinadas, assim como, as concentrações séricas da carbamazepina. As proporções de alterações por variáveis foram descritas. Resultados: 52% dos pacientes apresentaram alteração em pelo menos uma enzima, 42% com alterações nas FA, 18%, nas GGT, 12% nas AST e 2%, nas ALT. A faixa etária de 12 a 30 anos apresentou 56% de alterações nas FA enquanto que aquela de 31 a 90 anos, apenas 18%. Conclusão: a faixa etária pode colaborar com o aumento de prevalência das fosfatases alcalinas alteradas nestes pacientes. Quanto aos baixos valores para GGT e transamin / Carbamazepine is the drug utilized in the treatment of patients who bear epilepsy with secondary generalization. Furthermore, carbamazepine has been implicated with the serum increase of certain enzymes. Some authors have found a prevalence of 13% while others have found 22%, or even 53% of alterations for alkaline phosphatases. Objective: the goals of this study are to determine the ratio of alterations of the serum activities of the enzymes gamma-glutamil transferase (GGT), alkaline phosphatases (AF) and transaminases (AST, aspartate aminotransferase; and ALT, alanine aminotransferase) were determined as well as the serum concentrations of carbamazepine in samples taken from the metropolitan region of Salvador, Bahia. Methodology: the design of this study is descriptive and it has been approved by the local Ethics Committee. A convenience sample of 52 epileptic ward patients was distributed according to age groups of 12 to 30 and 31 to 90 years-old, and was also subdivided according to the period of usage. The serum activities of the enzymes GGT, AF, AST, and ALT were determined as well as the serum concentrations of carbamazepine. The proportions of alterations per variables were described. Results: 52% of the patients showed alteration in at least one enzyme, 42% with alterations in the AF, 18% in the GGT, 2% in the ALT, and 12% in the AST. The age group of 12 to 30 years-old showed 56% of the alterations in AF while the group of 31 to 90 year olds showed only 18% alterations. Conclusion: age group may contribute to the increase of prevalence of altered alkaline phosphatases in these patients. In regard to the low values 70 altered alkaline phosphatases In these patients. In regard to the low values of GGT and transaminases, futher studies would be necessary for better understanding of those variations.

A carbamazepina (5H-dibenz[b, f]azepina-5-carboxamida) é um anticonvulsivante frequentemente utilizado no Brasil e em vários países. Ela apresenta quatro formas polimórficas e um di-hidratado, sendo ativa a Forma III. Entretanto, essa forma é altamente higroscópica podendo converter-se ao di-hidratado, menos ativo biologicamente. Nesse trabalho propõem-se avaliar o comportamento térmico da forma hidratada, visando à recuperação da forma ativa, por aquecimento. Para tanto, foi feito um estudo do comportamento térmico por TG/DTG-DTA e DSC em atmosfera dinâmica de ar e nitrogênio que evidenciou uma hidratação espontânea, não estequiométrica da Forma III, gerando um hidrato contendo 1,5 moléculas de água fracamente ligadas. Essa forma sofre desidratação seguida de fusão e conversão para a Forma I. Segue-se a decomposição em uma única etapa na qual ocorre liberação do ácido isociânico, conforme análise de gases desprendidos, por termogravimetria acoplada ao infravermelho (TG-FTIR). Estudos por calorimetria exploratória diferencial mostraram que a Forma III se funde e se cristaliza imediatamente, na Forma I, durante o aquecimento. A Forma I também se funde e ciclos de aquecimento/resfriamento posteriores evidenciaram que a substância se cristaliza apenas na Forma I por resfriamento. Estudos cinéticos da decomposição, em estado sólido, mostraram que não há alteração na substância pela eliminação da água por aquecimento, sendo determinados valores de energia de ativação da ordem de 98 ± 2 e 93 ± 2 kJ mol-1, respectivamente, para a amostra hidratada e submetida à secagem, assim como perfis semelhantes nas curvas de energia de ativação em função do fator de conversão. Estudos de interação fármaco-excipiente mostraram que há interação do fármaco hidratado com metilparabeno, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e polivinilpirrolidona (PVP). Não se observou interação com o amido, celulose microcristalina, sílica coloidal, sacarina, carboximetilcelulose (CMC) e estearato de magnésio. / Carbamazepine (5H-dibenz[b, f]azepina-5-carboxamida) is a anticonvulsivant frequently used in Brazil and many other countries. It presents four polymorphic forms and one di-hydrate, which is pharmacologically less active. In the present work a study of the possibility of recovering the hydrated form by heating is presented. Thus a thermal analytical investigation of the thermal behavior of the spontaneously hydrated carbamazepine sample was performed by TG/DTG-DTA and DSC in dynamic atmospheres of air and nitrogen, which evidenced the spontaneous hydration of the pharmaceutical leads to a non-stoichiometric Form III 1,5 hydrate. These water molecules seems to be weakly bonded to the solid. After dehydration the anhydrous form III converts to the Form I, that melts and decomposes in a single event, releasing isocyanic acid, according to the Evolved Gas Analysis, by thermogravimetry coupled to FTIR. Differential Scanning Calorimetry data reveled that the Form III melts and crystallizes in Form I, and subsequent cooling-heating cycles only present the Form I, during crystallization. Kinetic studies of solid state decomposition showed that there is any change in the substance by the water elimination by heating up to 120 °C. Activation energies of 98 ± 2 e 93 ± 2 kJ mol-1, respectively were found for the hydrated and heated samples, as well as similar activation energy vs. conversion factor profiles could be observed for these samples. Investigation on the drug-excipient interactions for the hydrated carbamazepine with methylparaben, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and polyvinylpirrolidone (PVP), reveled interactions by changes in the polymorphic behavior of the pharmaceutical. Any interactions were noticed with starch, microcrystalline cellulose, colloidal silica, saccharine, carboxymethylcellulose (CMC) and magnesium stearate.

Submitted by Andreza de França Alamino null (andreza.alamino@hotmail.com) on 2016-09-10T18:02:45Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_versão_final_pdf_repositório_unesp.pdf: 1884907 bytes, checksum: 6161a04cdaac1c53204da25be3831d76 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-09-13T14:20:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 alamino_af_me_araiq.pdf: 1884907 bytes, checksum: 6161a04cdaac1c53204da25be3831d76 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-13T14:20:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 alamino_af_me_araiq.pdf: 1884907 bytes, checksum: 6161a04cdaac1c53204da25be3831d76 (MD5) Previous issue date: 2016-08-19 / O presente trabalho aborda a degradação simultânea de dois contaminantes emergentes, o plastificante bisfenol A (BPA) e o fármaco carbamazepina (CBZ), aplicando-se processos oxidativos avançados (POA), particularmente o processo foto-Fenton. Durante os ensaios de degradação, o BPA e a CBZ foram determinados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) em uma única análise, utilizando dois detectores acoplados em série, o detector de fluorescência (FLU) para o BPA e detector de arranjo de diodos (DAD) para a CBZ. Foi necessária a otimização das condições do método cromatográfico, tais como, composição da fase móvel, 50% etanol-água, vazão, 0,500 mL min-1, comprimento de onda de excitação e emissão para o BPA, 277 e 300 nm nesta ordem, e absorção para a CBZ de 286 nm ou 211 nm. Após a construção da curva analítica foram determinados os parâmetros analíticos como: linearidade, limites de detecção e quantificação. Os ensaios de degradação foram efetuados em duas matrizes distintas, água e efluente de estação de tratamento de esgoto, coletado antes do lançamento nos rios, objetivando desenvolver um método de degradação em baixas concentrações em amostras reais. Pela complexidade da matriz foi necessário fazer o “clean up” das amostras por extração em fase sólida (EFS) nas alíquotas retiradas durante as degradações no efluente. A faixa de recuperação da EFS foi avaliada em três níveis e atingiu de 82 a 84% para o BPA e de 92 a 99% para a CBZ. A velocidade de degradação tanto de BPA como de CBZ foi influenciada pela matriz, pois foi maior em água do que no efluente. O tempo de degradação em água foi de 60 minutos e em efluente de 90 minutos. A degradação de BPA atingiu 88% em água e 77% em efluente, enquanto que de CBZ atingiu 95% em água e 61% em efluente. A remoção de carbono orgânico dissolvido (COD) nas amostras de efluente foi avaliada, porém as concentrações de Fe(III) e H2O2 utilizadas, 12,0 μmol L-1 e 300 μmol L-1 nesta ordem, não foram suficientes para degradar a matéria orgânica do efluente, mas foram suficientes para a degradação dos compostos alvos na concentração de 250 μg L-1.

Submitted by Franciele Moreira (francielemoreyra@gmail.com) on 2018-06-22T20:08:57Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Beatriz Pacheco de Souza - 2018.pdf: 1691107 bytes, checksum: d58fa98c4c4c1e53256c98918c5d381f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-06-27T11:23:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Beatriz Pacheco de Souza - 2018.pdf: 1691107 bytes, checksum: d58fa98c4c4c1e53256c98918c5d381f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-27T11:23:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Beatriz Pacheco de Souza - 2018.pdf: 1691107 bytes, checksum: d58fa98c4c4c1e53256c98918c5d381f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-05-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Epilepsy is one of the most common problems in the neurological clinic, affecting up to 1% of the world population, moreover, individuals with epilepsy have a higher mortality than the general population. Thus, the interest in investigating cardiac changes in patients with epilepsy has been increasing, and some studies have associated the use of antiepileptic drugs (AEDs) with cardiovascular disorders. In this context, there are hypotheses that patients using specific AEDs, sodium channel blockers, have an increased risk of cardiovascular disease (CVD). In our study, we sought to evaluate cardiovascular responses in epileptic rats submitted to chronic administration of carbamazepine (CBZ) or lamotrigine (LTG). Baseline cardiovascular parameters [Systolic blood pressure (SBP); Diastolic blood pressure (DBP); Mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR)] were recorded through cannulation of the femoral artery and electrode implant after sixty days of treatment with AED or vehicle [(150mg / kg (vo)]. The animals were submitted to a baroreflex test with bolus administration of phenylephrine (PHE - 5μg) and sodium nitroprusside (NPS - 10μg) via cannulation of the femoral vein and later submitted to a challenge with isoproterenol. Through the recording of baseline cardiovascular parameters, we also analyzed the heart rate variability (HRV) and the number of extrasystoles. After all procedures in vivo, samples of the heart were retained for histological analyzes of cardiac tissue. The division of the groups was performed in controls without epilepsy (CNT), epileptics (EP), epileptics treated with CBZ (CBZ) and epileptics treated with LTG (LTG). In our results the epileptic rats presented all the baseline cardiovascular parameters higher than the parameters of animals without epilepsy. CBZ treatment reduced resting HR, SBP and MAP compared to untreated epileptic animals. Treatment with LTG also reduced resting HR compared to the EP group. We also observed that the EP group had a greater cross-sectional area (CSA) of cardiomyocytes when compared to the other groups and an increased accumulation of perivascular collagen in comparison to CNT and CBZ groups. In this way, we can suggest that chronic use of AEDs may influence cardiovascular responses and cardiac microstructure. / A epilepsia é um dos problemas mais comuns na clínica neurológica, chegando a afetar até 1% da população mundial, além disso, indivíduos com epilepsia possuem uma mortalidade maior que a população geral. Com isso, o interesse em pesquisar alterações cardíacas em pacientes com epilepsia vem sendo crescente, e alguns estudos têm associado o uso de drogas antiepilépticas (DAEs) com distúrbios cardiovasculares. Neste contexto, há hipóteses de que pacientes em uso de DAEs específicas, bloqueadoras de canais para sódio, possuem aumento do risco de doença cardiovascular (DCV). Em nosso estudo, buscamos avaliar as respostas cardiovasculares em ratos epilépticos submetidos à administração crônica de carbamazepina (CBZ) ou lamotrigina (LTG). A divisão dos grupos foi dada em controles sem epilepsia (CNT), epilépticos (EP), epilépticos tratados com CBZ (CBZ) e epilépticos tratados com LTG (LTG). Os parâmetros cardiovasculares basais [Pressão arterial sistólica (PAS); Pressão arterial diastólica (PAD); Pressão arterial média (PAM) e Frequência cardíaca (FC)] foram registrados através de uma canulação da artéria femoral e do implante de eletrodos após sessenta dias de tratamento com DAEs ou veículo [(150mg/kg (v.o.)]. Durante o registro os animais foram submetidos a um teste de barorreflexo com administração em bolus de fenilefrina (PHE - 5μg) e nitroprussiato de sódio (NPS - 10μg) via canulação da veia femoral e posteriormente submetidos a um desafio com isoproterenol. Através do registro dos parâmetros cardiovasculares basais, também foi analisada a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e o número de extrassístoles. Após todos os procedimentos in vivo amostras do coração foram retiradas para análises histológicas do tecido cardíaco. Em nossos resultados os ratos epilépticos apresentaram todos os parâmetros cardiovasculares basais maiores que os parâmetros de animais sem epilepsia. O tratamento com CBZ reduziu a FC de repouso, PAS e PAM em comparação com animais epilépticos sem tratamento. O tratamento com LTG também reduziu a FC de repouso em comparação com o grupo EP. Também observamos que o grupo EP possui área de secção transversa (AST) de cardiomiócitos maior quando comparado aos demais grupos e maior acúmulo de colágeno perivascular em comparação aos grupos CNT e CBZ. Desta forma, podemos sugerir que o uso crônico de DAEs pode influenciar em respostas cardiovasculares e na microestrutura cardíaca.

Orientador: Alexandre Nunes Ponezi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Civil, Arquitetura e Urbanismo / Made available in DSpace on 2018-08-13T11:19:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Martins_ArmandoCarvalhodeOliveira_M.pdf: 1218959 bytes, checksum: 89c4972bf88120caa1add6b7b1eb515a (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: O efeito da poluição é resultado inerente da ocupação humana com grande impacto ao ambiente. Um problema atual é a contaminação dos corpos d'água com produtos de origem industrial, agrícola e produtos de origem farmacológica e de cuidado pessoal. Os fármacos são considerados contaminantes ambientais devido a estas moléculas serem biologicamente ativas. Neste trabalho foi estudada a biodegradabilidade direta da carbamazepina, sua degradação por processo oxidativo avançado e por processo oxidativo avançado seguido de respirometria. Foi utilizado como metodologia a cromatografia em camada delgada, cromatografia líquida de alta eficiência, análises toxicológicas, respirométricas, demanda química de oxigênio e carbono orgânico total. A avaliação do potencial de biodegradação direta da carbamazepina por microrganismos provenientes do lodo ativado e do solo não apresentaram resultados satisfatórios. A melhor concentração de carbamazepina a ser utilizada no processo oxidativo, foi de 10 ppm. As análises de carbono orgânico total, referente ao processo de oxidação em reator de ultravioleta com peróxido de hidrogênio, realizadas após o tratamento mostraram que a taxa de remoção de carbono da solução foi de 1%. A análise da demanda química de oxigênio, realizada a partir das amostras geradas do reator nos tempos de reação de 5, 15, 30, 45 e 60 minutos não apresentou qualquer mudança significativa. Os ensaios de respirometria (biodegradação) mostraram uma degradação de aproximadamente 1% do composto químico para todos os tratamentos com ultravioleta com peróxido de hidrogênio utilizados. Nos testes de biodegradabilidade os microrganismos não foram capazes de utilizar o fármaco como fonte de carbono e energia mesmo após o tratamento com ultravioleta com peróxido de hidrogênio. A avaliação do desenvolvimento dos microrganismos durante o ensaio de biodegradação apresenta decréscimo acentuado do número de microrganismos viáveis presentes tanto para o composto puro como também para os ensaios realizados após o tratamento com ultravioleta com peróxido de hidrogênio. Os subprodutos gerados no processo oxidativo avançado apresentam efeitos tóxicos agudos para a Ceriodaphinia dúbia e Vibrio fischeri nos ensaios toxicológicos. / Abstract: Pollution is a direct result of human occupation. Since the big human conglomerates appeared became clear its harmfulness to the environment. Today there is a growing concern with water pollution by industrial, agricultural, pharmaceutical and personal care products. Pharmaceutical and personal care products contaminates the water in the domestic effluent, or in an inappropriate disposal of then in urban trash. The pharmaceutical products are considered environmental contaminants because their molecules are biologically actives. In this study the direct biodegradability of carbamazepine, its degradation by advanced oxidation process and advanced oxidation process followed by respirometry were evaluated. The total organic carbon, chemical oxygen demand, thin layer chromatography, high pressure liquid chromatography and respirometry were utilized to obtain the results of this work. The biodegradability results by microorganisms in soil and silt were not satisfying. An optimal concentration of 10ppm of carbamazepina was used in the advanced oxidation process. The total organic carbon results of the advanced oxidation process in UV/H2O2 reactor after the treatment revealed a removal rate of 1%. The respirometry assays showed less than 1% degradation of the chemical compound for all UV/H2O2 treatment. The results indicate that the microorganisms were not able to use the pharmaceutical product as a carbon and energy source even after UV/H2O2 treatment. The evaluation of microscopic development during the biodegradation assays revealed a drastic fall in the number of viable microorganisms presents in the pure compound as well as after the advanced oxidation process. The toxicological assays showed that the advanced oxidation process generated sub products and have acute toxicological effects for Ceriodaphinia dúbia and Vibrio fischeri. / Mestrado / Saneamento e Ambiente / Mestre em Engenharia Civil

O morfolinoditiocarbamato (Mor); o piperidinoditiocarbamato (Pip) e o pirrolidinoditiocarbamato (Pyr) de rutênio derivados respectivamente da morfolina, piperidina e pirrolidina, três aminas alifáticas cíclicas foram preparados e caracterizados por análise elementar, espectroscopia vibracional na região do infravermelho, espectrometria de massa e análise térmica (termogravimetria – TG e análise térmica diferencial – DTA). A análise elementar mostrou que os compostos de fórmula geral Ru2DTC5.XH2O foram obtidos (DTC = Mor, Pip e Pyr e X = 4, 1,5 e 2 respectivamente); assim como a IV revelou que os complexos são monodentados, com duas bandas de absorção em torno de 1000 cm-1. A espectrometria de massas mostrou as estruturas moleculares e a estabilidade dos complexos, pois requerem alta energia de colisão para fragmentarem-se; alguns fragmentos puderam ser identificados. A análise térmica mostrou que após desidratação os DTC decompõem-se gerando sulfato e óxido de rutênio (III), dependendo da temperatura. Após caracterização, os complexos foram usados com modificadores na preparação de eletrodos de pasta de carbono modificados e seu desempenho avaliado por voltametria cíclica em diferentes meios e intervalos de potencial e em diferentes composições do material do eletrodo. Com base na melhor definição dos picos referentes aos processos anódicos e catódicos, assim como pela menor corrente residual, optou-se em usar como modificador o Ru2Pip5.1,5H2O, na proporção de 10% (m/m) na pasta. Eletrodos preparados com este modificador foram usados na determinação voltamétrica de carbamazepina (CBZ), usando CV. Na presença do analito a corrente do modificador aumenta proporcionalmente à concentração de CBZ no intervalo de 1,30 x 10-8 e 6,62 x 10-6 mol L-1, com limite de detecção de 3,18 x 10-7 mol L-1. O método foi aplicado na determinação de CBZ em urina sintética, usando procedimento de adição de padrão com recuperação da ordem de 97 – 104% e concordância com o método espectrofotométrico recomendado pela farmacopéia brasileira no intervalo de confiança de 95%. / The morpholinedithiocarbamate (Mor); piperidinedithiocarbamate (Pip) and pirrolidinedithiocarbamate (Pyr), three cyclic amines derived respectivelly from morpholine, piperidine and pirrolidine complex of Ruthenium (III) were synthesized and characterized by elemental analysis, infra-red spectroscopy, mass spectrometry and thermal analysis (thermogravimetry – TG – and differential thermal analysis – DTA). Elemental analysis showed that complexes of general formula Ru2DTC5.XH2O ((DTC = Mor, Pip e Pyr e X = 4, 1,5 e 2 respectively) were obtained. IR spectra revelead that the ligant behaves as a monodentate one with a duplet around 1000 cm-1. Mass spectrometry showed the molecular structures and the stability of the complexes, therefore they require high energy of collision to be broken up; some fragments could have been identified. Thermal analysis showed that after dehydration the complexes decomposed generating Ru2(SO4)3 and Ru2O3 as residues depending on the temperature, according to XDR analysis. After characterization the complexes were used as modifiers in the preparation of carbon paste electrodes. The performance of the modified electrodes (MCPE) was evaluated by cyclic voltammetry at different electrode composition and supporting electrolytes and potential intervals. On basis of peak definition and background current, the MCPERu2Pip5.1,5H2O, containing 10% of the complex, was chosen for further studies. The electrode was used in the determination of carbamazepine (CBZ) cyclic voltammetry. In the presence of CBZ the modifier current increased proportionally, to the analyte concentration in the 1,30 x 10-8 and 6,62 x 10-6 mol L-1. The method was applied in the determination of CBZ in synthetic urine sample spikes with the analyte with recoveries of 97 – 104%. Whem compared with a standart spectrophotometric procedure the results of the prposed method agreeded within 95% of confidence, according to the t-Student test.

Os fármacos pertencentes às classes II e IV do sistema de classificação biofarmacêutica são aqueles sujeitos a problemas relacionados com a sua biodisponibilidade. Um dos procedimentos utilizados para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis é a granulação com materiais lipídicos ou cerosos. Para aumentar a solubilidade da carbamazepina, fármaco de classe II, ou seja, que apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, inicialmente esta foi associada com os excipientes Gelucire® 50/13 ou Polietilenoglicol 6000, através de uma mistura física ou dispersão sólida. Estas associações foram submetidas a procedimentos analíticos como DSC, Infravermelho, Difração de Raios-X e teste de solubilidade em água. Nas misturas físicas a carbamazepina permaneceu estável, porém nas dispersões sólidas houve o aparecimento de polimorfismo. No entanto estes polimorfos também apresentam atividade terapêutica. As misturas físicas e as dispersões sólidas foram submetidas ao teste de solubilidade e as amostras que continham Gelucire® 50/13 aumentaram em torno de 15 vezes a solubilidade da carbamazepina em água, enquanto que as amostras que continham Polietilenoglicol 6000 aumentaram em torno de 14 vezes. Optou-se pela utilização do PEG 6000 devido à melhor compatibilidade deste com o equipamento utilizado. A granulação por Hot Melt em leito fluidizado foi realizada após alguns ensaios de fluidodinâmica utilizando a lactose spray dried como substrato. Durante os experimentos as condições do processo permaneceram estáveis e a curva característica foi típica de leito fluidizado. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken cujos fatores estudados foram: vazão de dispersão sólida, quantidade de dispersão sólida e pressão de atomização e em seguida caracterizados e avaliados. A maioria das propriedades físicas e farmacotécnicas dos granulados foi dependente da quantidade de dispersão sólida. A utilização do método de granulação por fusão em leito fluidizado melhorou o perfil de dissolução das cápsulas contendo os granulados, sendo que com o maior nível da quantidade de dispersão sólida houve um aumento significante na quantidade de carbamazepina liberada. Os resultados mostram que esta técnica é relevante para preparar dispersões sólidas com fármacos que apresentam baixa biodisponibilidade devido a sua baixa solubilidade. / Drugs belonging to classes II and IV in the biopharmaceutical classification system are those having bioavailability problems. Granulation with waxy lipids is one of the procedures used to improve the solubility of poorly soluble drugs. To increase the solubility of carbamazepine a drug of class II that has low solubility but high permeability, its association with the excipients Gelucire® 50/13 or Polyethylene 6000, was done by physical mixtures or solid dispersions. The associations were subjected to analytical procedures such as Differential Scanning Calorimetry (DSC), infrared light, X-ray diffraction and tests of solubility in water. In physical mixtures carbamazepine remained stable, but showed different polymorphic forms in solid dispersions. However, the polymorphic forms were also therapeutically active.Solubility tests of physical mixtures and solid dispersions indicated that samples containing Gelucire ® 50 / 13 increased the solubility of carbamazepine in water about 15 times, while the ones containing Polyethylene glycol 6000 had an increase of about 14 times. PEG 6000 was the chosen carrier due to its better compatibility with the equipment used.Fluid dynamic tests using spray dried lactose as a substrate were preliminary to the granulation experiments in the fluidised bed. The process conditions remained stable during the experiments and the characteristic curve tracing was typical of fluidised beds. Granules were obtained in experiments that followed a Box Behnken factorial design, where the factors studied were: flow rate of the solid dispersion, amount of solid dispersion and atomization pressure .Most physical and technical granule properties were dependent on the quantity of solid dispersion. The method of granulation by hot melt in a fluidised bed improved the solubility profile of carbamazepine in granule containing capsules.Granules containing the highest amount of solid dispersion showed a significant increase in the amount of carbamazepine released. The results proved that this technique is relevant to the preparation of solid dispersions with low bioavailable drugs due to their poor solubility.

O melhoramento das propriedades de dissolução de produtos farmacêuticos é extremamente importante, visto que houve um aumento de fármacos de baixa solubilidade disponibilizados no mercado farmacêutico nos últimos tempos. Várias técnicas têm sido utilizadas para melhorar as propriedades de dissolução destes fármacos como a cominuição, o uso de surfactantes e o preparo de dispersões sólidas. A preparação de dispersões sólidas é um método útil para dispersar moléculas de fármaco em uma matriz sólida hidrofílica. A técnica de spray congealing é usada para produção de micropartículas não necessitando de solventes orgânicos ou aquosos. O presente trabalho teve o objetivo de produzir micropartículas de dispersão sólida contendo carbamazepina (CBZ) preparadas por spray congealing e estudar a influência dos parâmetros do processo. A CBZ foi usada como fármaco modelo por apresentar baixa solubilidade e ser o medicamento de primeira escolha no tratamento da epilepsia psicomotora. Inicialmente foram preparadas dispersões sólidas usando como carreador o polioxilglicerídeo (Gelucire® 50/13), e os polietilenoglicóis (PEG 4000 e PEG 6000) nas proporções 1:9, 1:5 e 1:1 (fármaco:carreador), pelo método da fusão e posteriormente submetidas a estudos de solubilidade, onde a dispersão sólida com Gelucire® 50/13 (1:9) mostrou melhor solubilidade em relação a CBZ pura, sendo selecionada para o processo de produção de microparticulados por spray congealing. As micropartículas foram obtidas utilizando um planejamento experimental do tipo Box-Behnken, estudando os seguintes parâmetros: vazão de dispersão, vazão do ar de resfriamento e pressão de atomização num total de 15 experimentos. Os microparticulados foram caracterizados pelos estudos de tamanho de partícula, densidade aparente, densidade compactada, fator de Hausner, índice de Carr, ângulo de repouso, eficiência de encapsulação, atividade de água, solubilidade, teor de umidade e rendimento do processo, sendo todas estas propriedades avaliadas pela técnica de superfície de resposta (ANOVA). A análise estatística demonstrou que o rendimento sofreu influência das três variáveis enquanto que o teor de umidade foi dependente apenas da vazão de dispersão. As demais propriedades não sofreram influência significante dos parâmetros estudados. A dispersão sólida, a mistura física e as micropartículas de CBZ em Gelucire® 50/13 tiveram suas características físico-químicas avaliadas por difração de raios-x, espectroscopia em infravermelho, microscopia de plataforma a quente e análises térmicas (DSC e TG). Os resultados das análises mostraram que não ocorreram interações físico-químicas entre o fármaco e o carreador. No entanto, o processo de preparo da dispersão conduziu uma mudança no estado cristalino da CBZ convertendo parcialmente a forma polimórfica III para uma forma I. Os microparticulados apresentaram fluxo de bom a moderado com bons rendimentos (50-80 %), baixo teor de umidade (< 2%), atividade de água menor que 0,550 e boa eficiência de encapsulação (99,5 a 112 %). O tamanho médio das micropartículas variou de 53,09 a 78,75 µm.e sua morfologia analisada por microscopia eletrônica de varredura mostrou forma esférica, superfície lisa com algumas irregularidades e aparentemente não porosa. A solubilidade da CBZ contida nas micropartículas apresentou um aumento de 2,70 vezes em relação ao fármaco puro. As características do estado sólido das micropartículas foram semelhantes às da dispersão sólida. As micropartículas estudadas conduziram a um aumento na taxa de dissolução in vitro da CBZ comparada a sua respectiva dispersão sólida e a CBZ pura. Portanto, o spray congealing, é um método promissor para ser empregado e desenvolvido na fabricação de micropartículas de fármacos pouco solúveis. / Improvement of dissolution properties of pharmaceutical products is extremely important, especially because the percentage of poor water soluble drugs has increased in the pharmaceutical market lately. Several techniques have been used to improve the dissolution properties of drugs such as grinding, the use of surfactants and preparation of solid dispersions. The preparation of solid dispersions is a useful method for disperse the drug molecules in a hydrophilic solid matrix. The spray congealing technique is used for production of microparticles and do not require organic or aqueous solvents. This work aimed to produce microparticles of solid dispersion prepared by spray congealing and to study the influence of process parameters. Carbamazepine (CBZ) was used as model drug due to its poor solubility and because it is the first choice drug for the treatment of psychomotor epilepsy. Initially solid dispersions were prepared using as carriers polyoxylglyceride (Gelucire® 50/13), and polyethylene glycols (PEG 4000 and PEG 6000) in the proportions 1:9, 1:5 and 1:1 (drug: carrier), applying the hot melt method .Solid dispersion with Gelucire ® 50/13 (1:9) showed better solubility compared to pure CBZ, being selected for the further production of microparticles by spray congealing. The microparticles were obtained using a Box Behnken experimental design, studying the following parameters: flow rate of liquid dispersion, flow rate of cooling air and atomizing pressure for a total of 15 experiments. The microparticles were characterized by studies of particle size, bulk density, compacted density, Hausner factor, Carr index, angle of repose, encapsulation efficiency, water activity, solubility, moisture content and yield of the process. These effects were analyzed by response surface technique (ANOVA). Statistical analysis showed that the yield was influenced by all three variables while the moisture was only dependent on the flow dispersion. The other properties were not significantly influenced by the parameters. The solid dispersion, physical mixture and microparticles of CBZ in Gelucire® 50/13 had their physical and chemical characteristics evaluated by x-ray diffraction, infrared spectroscopy, hot stage microscopy and thermal analysis (DSC and TG). The analysis of the results showed that there were no physical-chemical interactions between the drug and carrier. However, the preparation process of dispersion has led to a change in the crystalline state of CBZ, partially converting the polymorphic form III to the polymorphic form I. The microparticles showed good to moderate flow and good yields (50-80%), low moisture content (<2%), water activity lowerless than 0.550 and good encapsulation efficiency (99.5 to 112%) The average size microparticles ranged from 53.09 to 78.75 m. The morphology was analyzed by scanning electron microscopy and showed spherical shape, smooth surface with minor irregularities and apparently non-porous. The solubility of CBZ in the microparticles showed an increase of 2.70 times the solubility CBZ alone. The characteristics of microparticulated solid dispersions were similar to that of the solid dispersion. The microparticles studied led to an increase in dissolution rate of CBZ in vitro compared to its corresponding solid dispersion and pure CBZ. Therefore, the spray congealing is a promising method to be developed and employed in the manufacture of microparticles of poorly soluble drugs.

Bakgrund: I Sverige finns cirka 60 000 individer som har epilepsi varav 17 % är barn under 16 år. Epilepsi är en neurologisk sjukdom som innebär att det sker en plötslig och oprovocerad urladdning av hjärnbarkens nervceller vid mer än ett tillfälle. Profylaktisk behandling med karbamazepin går ut på att stabilisera nervcellernas membran vilket eventuellt skulle kunna påverka minnesfunktioner och inlärningsförmåga. Lagring av bearbetad information verkar nämligen kräva högfrekvent stimulering av hjärnans nervceller som leder till synaptisk plasticitet och effektivisering. Syfte: Syftet med studien var att undersöka om behandling med karbamazepin påverkar minnesfunktioner och därmed inlärningsförmåga. Metod: Denna litteraturstudie baserades på åtta vetenskapliga artiklar som söktes i databasen PubMed. Artiklarna som valdes berörde olika faktorer (förutom antiepileptika) som skulle kunna ha betydelse för minnesfunktionen samt karbamazepins eventuella effekter på minnet hos friska frivilliga, efter utsättning, hos epilepsipatienter och vid djurtester. Resultat: Påverkan av faktorer som elektrokonvulsiv behandling (human studie) samt korta kontra långa anfall (djurstudie) på minnesfunktioner visade en försämring vid både subjektiv och objektiv bedömning respektive neuronförlust i hippocampus med 14-26 % kontra 34-50 %. Effekter av karbamazepin på neurofysiologiska minnesfunktioner hos gnagare gav en sänkning av långtidspotentieringens storlek med cirka 55 % vid jämförelse med kontrollgrupp (p &lt; 0,01). Humana studier visade inga entydiga resultat utifrån beräkningar gjorda från olika objektiv bedömningar. Slutsats: En del djurstudier ger indikationer på att karbamazepin och epileptiska anfall har en negativ effekt på långtidspotentiering samt spatialt minne, som båda verkar vara beroende av NMDA-receptoraktivering i hippocampusområdet. Att extrapolera till humana effekter med terapeutiska doser kan vara svårt eftersom gnagare är mer outvecklade men det kan ändå ge värdefull information. De humana studierna som undersökte karbamazepins effekter på minnesfunktionen gav ingen tydlig information för att kunna dra någon slutsats om vare sig negativ eller positiv påverkan. / Background: Epilepsy is a neurological disease in which there is a sudden and unprovoked discharge of neocortical neurons at more than one occasion. Pharmacological treatment with carbamazepine is the first choice for partial onset seizures with or without secondary generalization. Both seizures and carbamazepine can cause patients to experience impaired memory functions which also their relatives notice. Epileptic seizures depend on high-frequency stimulation in cerebral nerve cells. The drug carbamazepine acts by stabilizing neuronal membranes and thereby reduces neuronal excitability. The storage of processed sensory information seems to require stimulation that activates glutamate release, AMPA receptors and NMDA receptors which are mechanisms that may be disturbed by carbamazepine. Objective: The aim of this study was to investigate whether treatment with carbamazepine is affecting memory functions and thereby learning ability. Methods: This literature study was based on eight scientific articles that have been searched for at PubMed in January 2015. They related to different factors (in addition to antiepileptic drugs) that could be important for memory functions and how carbamazepine (antiepileptic drug) might influence memory in healthy volunteers, after withdrawal, in epilepsy patients and in animal tests. Results: The influence of factors such as electroconvulsive therapy (human study) and short versus long seizures (animal study) on memory functions showed a reduction in both subjective and objective assessment and neuron loss in the hippocampus with 14-26 % against 34-50 %. In rodent brain slices carbamazepine caused a reduction in long-term potentiation size by 55 % compared to the control group (p &lt; 0.01). Human studies investigating the effects of carbamazepine on memory functions showed ambiguous results. Conclusions: Some animal studies indicate that carbamazepine and epileptic seizures have a negative effect on long-term potentiation and spatial memory, which both seem to be dependent on NMDA-receptor activation in the hippocampus area. Extrapolating to human effects at therapeutic doses can be difficult since rodents are less developed. The human studies on carbamazepine effects on memory functions gave no clear information to draw any conclusions from. Randomized and blinded studies with sufficiently large populations, with comparable groups, conducted in epilepsy seizure-free patients with carefully selected, standardized objective tests could possibly provide answers with clinical relevance.

Carbamazepine (CBZ) is a first-line drug used for the treatment of partial and tonic-clonic seizures. It is also the drug of choice for use during pregnancy and recommended for the treatment of seizure disorders in children. CBZ possesses the ability to induce metabolism of drugs that are transformed in the liver and has the unique ability to induce its own metabolism by a phenomenon known as ‘auto- induction’, where its biological half-life is significantly reduced during chronic administration. Large doses of CBZ are often prescribed as daily divided doses and this often adversely affects patient compliance, with the result that therapy is ineffective. A sustained-release dosage form containing CBZ is currently marketed as Tegretol® CR and the development of a generic product would provide patients with an equivalent product with a similar dosing frequency, at a reduced cost. Therefore, the development of a polymer-based matrix tablet was undertaken to produce a sustained-release dosage form of CBZ, since these dosage forms are relatively simple and cheap to produce when compared to other, more sophisticated forms of sustained-release technology. Preformulation studies were conducted to assess moisture content of excipients and dosage forms and to identify possible incompatibilities between CBZ and potential formulation excipients. Furthermore, studies were conducted to assess the potential for polymorphic transitions to occur during manufacture. Stability testing was conducted to assess the behaviour of the dosage forms under storage conditions that the product may be exposed to. Dissolution testing was undertaken using USP Apparatus 3, which allowed for a more realistic assessment and prediction of in vivo drug release rates. Samples were analysed using a high performance liquid chromatographic method that was developed and validated for the determination of CBZ. Tablets were manufactured by wet granulation and direct compression techniques, and the resultant drug release profiles were evaluated statistically by means of the f1 and f2 difference and similarity factors. The f2 factor was incorporated as an assessment criterion in the design of an artificial neural network that was used to predict drug release profiles and formulation composition. A direct compression tablet formulation was successfully adapted from a prototype wet granulation matrix formulation and a number of formulation variables were assessed to establish their effect(s) on the dissolution rate profile of CBZ that resulted from testing of the dosage forms. The particle size grade of CBZ was also investigated and it was ascertained that fine particle size grade CBZ showed improved drug release profiles when compared to the coarse grade CBZ which was desirable, since CBZ is a highly water insoluble compound. Furthermore, the impact of the viscosity grade and proportion of rate-controlling polymer, viz., hydroxypropyl methylcellulose was also investigated for its effect on drug release rates. The lower viscosity grade was found to be more appropriate for use with CBZ. The type of anti-frictional agent used in the formulations did not appear to affect drug release from the polymeric matrix tablets, however specific compounds may have an effect on the physical characteristics of the polymeric tablets. The resultant formulations did not display zero-order drug release kinetics and a first-order mathematical model was developed to provide an additional resource for athematical analysis of dissolution profiles. An artificial neural network was designed, developed and applied to predict dissolution rate profiles for formulation. Furthermore, the network was used to predict formulation compositions that would produce drug release profiles comparable to the reference product, Tegretol® CR. The formulation composition predicted by the network to match the dissolution profile of the innovator product was manufactured and tested in vitro. The formulation was further manipulated, empirically, so as to match the in vitro dissolution rate profile of Tegretol® CR, more completely. The test tablets that were produced were tested in two health male volunteers using Tegretol® CR 400mg as the reference product. The batch used for this “proof of concept” biostudy was produced in accordance with cGMP guidelines and the protocol in accordance with ICH guidelines. The test matrix tablets revealed in vivo bioavailability profiles for CBZ, however, bioequivalence between the test and reference product could not be established. It can be concluded that the polymeric matrix CBZ tablets have the potential to be used as a twice-daily dosage form for the treatment of relevant seizure disorders.