Le BINOL est un inducteur chiral largement utilisé dans les réactions asymétriques. Le travail de ce mémoire porte sur la synthèse d'un nouveau dérivé du BINOL, porteur de groupements triflyles (CF3SO2) fortement électroattracteurs et présente ses premières applications en catalyse asymétrique.<br />La première partie constitue une mise au point bibliographique sur le BINOL et ses dérivés substitués par des groupements électroattracteurs en position 3,3' et/ou 6,6'. Ces derniers ont montré que la présence de ce type de groupements induit de fortes augmentations de stéréosélectivité et s'est révélée bénéfique pour le turnover.<br />La deuxième partie présente la synthèse et la caractérisation du nouveau (R)-6,6'–bis(trifluorométhanesulfonyl)-1,1'-bi-2-naphtol. Au regard de la difficulté de la trifluorométhanesulfonylation aromatique, cette synthèse a nécessité de nombreuses tentatives que nous citons avant de détailler la voie de synthèse originale de ce ligand que nous avons mise au point.<br />La troisième partie décrit les premières applications du (R)-6,6'-Tf2BINOL en catalyse asymétrique. Les résultats que nous avons obtenus indiquent clairement que ce ligand, complexé à des métaux oxophiles tels que le zirconium ou le titane, conduit à des catalyseurs organométalliques très actifs.<br />Lors de la caractérisation et des essais de cristallisation du complexe du zirconium, nous avons isolé un produit dont la structure correspond à un cluster organométallique. Ce dernier s'est avéré stable à l'air et plus performant dans la catalyse de la réaction type-Mannich que le complexe préparé in situ.

Un nouveau système catalytique d'oxydation aérobie sélective de composés benzyliques a été développé. Ce système efficace fonctionne en présence d'oxygène moléculaire dans des conditions douces et utilise le N-hydroxy-3,4,5,6-tétraphénylphtalimide (NHTPPI) comme catalyseur, associé au chlorure cuivreux. Lors de cette étude, l'optimisation des conditions réactionnelles a permis de réduire la quantité de catalyseur de 10 à 1%. Ces résultats, ainsi que la miniaturisation des essais ont permis d'aborder la version asymétrique de ces oxydations.<br />Pour mettre en œuvre l'oxydation énantiosélective de substrats organiques, une synthèse modulable d'organocatalyseurs à symétrie C2, analogues du NHPI, a été réalisée. Certains de ces organocatalyseurs portant des fonctions carbamates ont montré de bonnes activités catalytiques lors de l'oxydation de nombreux substrats et surtout une très bonne sélectivité dans le dédoublement cinétique d'oxazolidines où des facteurs de stéréosélectivté de l'ordre de 40 ont pu être obtenus. Ces résultats, très intéressants, ouvrent la voie au développement d'une nouvelle méthodologie d'oxydation énantiosélective de substrats organiques.

Ce manuscrit présente le développement de systèmes électrophiles mettant en jeu des complexes π-acides de Lewis à base d'or ou de platine et des ions halogéniums et leur application dans des processus d'activation de triples liaisons C-C (réactions de cycloisomérisation stéréosélective d'ènynes en présence ou en l'absence d'un nucléophile externe et réactions d'halocarbocyclisation) et de liaisons C-H (réactions d'acyloxylation d'arènes encombrés). L'emploi d'un système catalytique composé d'un complexe bimétallique d'or portant un ligand chiral (R)-4-MeO-3,5-(t-Bu)2C6H2-MeOBIPHEP et d'un sel d'argent a permis d'accéder à des dérivés méthylènecyclopentane en présence de nucléophiles externes et à des bicyclo[4.1.0]heptènes avec d'excellents excès énantiomériques. La méthode développée a pu être appliquée à la synthèse formelle d'une molécule pharmaceutique possédant des propriétés antidépressives : GSK1360707F. Le développement d'une méthodologie combinatoire a permis de rechercher rapidement des systèmes ligand bidente/ligand monodente/Pt permettant de réaliser ces transformations de manière stéréosélective. Cette méthode a également été utilisée pour rechercher des associations de ligands pour la synthèse de bicyclo[3.1.0]hexanones par cycloisomérisation d'ènynes-1,5. Le remplacement d'un complexe cationique par un ion halogénium a été étudié pour des réactions d'halocarbocyclisation et a permis de synthétiser des iodocyclopentènes fonctionnalisés par iodocyclisation en présence de N-iodosuccinimide. Cette méthode a pu être appliquée à l'approche synthétique d'un analogue contraint de la Combrétastatine A4. L'activation de liaisons C-H sp² grâce au complexe (Ph3P)AuCl en présence d'un oxydant de la famille des hypervalents de l'iode a permis de réaliser des réactions d'acétoxylation et d'acyloxylation de noyaux aromatiques encombrés avec des rendements modestes à bons.

L'utilisation de ligands stéréochimiquement dynamiques en catalyse asymétrique est récente et des résultats marquants ont déjà été obtenus.<br />Le BIPHOS, diphosphine stéréodynamique, est efficace en alkylation allylique asymétrique, après dédoublement spontané par cristallisation et complexation.<br />Ces résultats nous ont amenés à développer une méthode générale d'accès aux 2,2'-biphospholes fondée sur un processus de contrôle des chiralités en deux étapes.<br />Grâce à l'introduction d'un lien chiral pontant les deux atomes de phosphore, le contrôle partiel a été obtenu puisque trois diastéréoisomères sont obtenus sur les six attendus. Ces derniers sont en équilibre en solution, l'interconversion se produit par inversion du phosphore, induisant l'atropoinversion.<br />Le contrôle total est réalisé lors du dédoublement dynamique par complexation. Des complexes énantio- et diastéréo- purs ont pu être isolés et testés en catalyse asymétrique.

La réaction d'alkylation allylique, introduite dans les années 60 par Tsuji et al., a connue un essor considérable ces dernières années. Pour notre part, nous l'avons appliquée à des substrats particuliers ; les carbonates de diénols. Une optimisation des conditions réactionnelles, a permis d'accéder à des buténolides α,α-disubstitués de manière énantiosélective. Ceux-ci ce sont révélés être des synthons particulièrement intéressants, car facilement convertibles en furanones γ substituées via un réarrangement de Cope stéréospécifique. Il a également été possible de les engager dans une séquence réactionnelle comportant une étape de réduction suivie d'une étape d'oxydation, pour obtenir les γ butyrolactones β,β-disubstituées correspondantes. L'utilité synthétique de cette méthode a également été démontrée, en l'appliquant à la synthèse totale des acides (−)-néphrostéranique et (−)-roccélarique. Enfin, cette réaction d'alkylation allylique a été intégrée dans une séquence réactionnelle monotope composée d'un réarrangement de Cope, d'une addition nucléophile et d'une déshydratation, pour accéder de manière efficace à une série de furanes et de pyrroles polysubstitués. Une approche synthétique de la (−)-patéamine A et de son analogue des-méthyle-des-amino patéamine A (DMDA-patéamine A) constitue la seconde partie de ce manuscrit. En effet, nous sommes parvenus à synthétiser et à coupler les trois fragments nécessaires à la formation du macrocycle de la DMDA-patéamine A et à effectuer la réaction clé de cyclisation par métathèse de type diène-ène. Enfin, un intermédiaire avancé de la chaine latérale a également été synthétisé à partir du géraniol.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les ligands de type bis(oxazolines) associés à des sels métalliques ont montré leur efficacité dans de nombreuses réactions de formation de liaisons C-C. L'utilisation de tels complexes chiraux en tant que catalyseurs asymétriques permet l'accès à une large variété de synthons fonctionnalisés énantioenrichis pour la synthèse de composés d'intérêt biologique. Cependant, un taux catalytique important (souvent 10 mol%) est nécessaire à l'obtention de bonnes activités et énantiosélectivités. Il est donc intéressant de pouvoir recycler ces complexes de manière à réduire le coût de leur emploi mais également d'augmenter le turn-over de ces réactions énantiosélectives.La structure des bis(oxazolines) a donc été choisie de manière à permettre le recyclage de catalyseurs par hétérogénéisation. Un nouveau concept a ainsi été mis en place, impliquant la formation de complexes à transfert de charge (CTC) entre un groupement anthracényle et la trinitrofluorénone. La formation de telles interactions non-covalentes permet la précipitation du catalyseur sous forme de CTC en milieu apolaire par ajout de pentane. Ce procédé ayant donné de très bons résultats pour la cycloaddition de Diels-Alder avec des complexes de cuivre, nous l'avons l'appliqué à d'autres transformations stéréosélectives dans le but d'étendre le champ d'application de notre méthode. Nous avons ainsi étudié cette méthode de recyclage pour les réactions de nitroaldolisation, ène-carbonyle et de cyclopropanation, à la fois dans des procédures mono- et multi-substrats mais également dans une procédure multi-réactions. Les rendements et les excès énantiomériques obtenus grâce à ces nouveaux complexes de cuivre chiraux sont analogues aux valeurs observées dans des conditions de catalyse homogène décrites dans la bibliographie. Dans une grande majorité des cas, une excellente stabilité du catalyseur en termes de sélectivité et d'activité est relevée à travers ses différentes réutilisations.La synthèse et l'utilisation de nouveaux supports permettant la formation de CTC ou d'interactions π ont également été réalisées de manière à éviter l'ajout de pentane jusqu'alors nécessaire à la précipitation de notre espèce catalytique. Ce type de catalyseur a pu être mis à l'épreuve dans les mêmes réactions que celles citées ci-dessus, avec des supports modifiés tels que le polystyrène ou la silice, mais également en présence de charbon actif. Cela nous a permis d'obtenir de bons résultats quant à l'efficacité des catalyseurs dans différentes procédures de catalyse hétérogène, avec une bonne conservation des valeurs de rendements et d'énantiosélectivités.

Ce manuscrit présente le développement de nouvelles réactions énantiosélectives d’addition-carbocyclisation en cascade initiées par des acides boroniques pour la formation d’hétérocycles azotés chiraux. Les premiers travaux ont permis d’accéder à des pyrrolidines et des pipéridines énantioenrichies à partir d’énynes-1,6 et -1,7 possédant un alcyne en tant que point d’entrée et un ester α,β-insaturé comme seconde fonction électrophile. Une seconde réaction d’addition-carbocyclisation de céto-esters a également été mise au point pour conduire à des pipéridines chirales possédant trois centres stéréogènes contigus avec de très bonnes énantiosélectivités et diastéréosélectivités. Dans ces réactions asymétriques, les diènes chiraux ont été les ligands les plus adaptés permettant l’obtention d’énantiosélectivités élevées. Dans ce contexte, une nouvelle voie d’accès aux diènes chiraux monosubstitués de type Ar-MSBod utilisés pour la première réaction a été développée. / This manuscript presents the development of new asymmetric addition-carbocyclisation cascade reactions initiated by boronic acids for the formation of chiral N-heterocycles. Early works provided access to chiral pyrrolidines and piperidines from 1,6 and 1,7-enynes possessing an alkyne as the entry point and an α,β-unsaturated ester as a second electrophilic function. A second addition-carbocyclisation reaction of keto esters has also been developed to access polyfunctionnalised chiral piperidines with three contiguous stereogenic centers, with both high enantioselectivities and diastereoselectivities. In these enantioselective reactions, chiral dienes proved to be the most suitable class of ligands to achieve high enantioselectivities. In this context, a new route was developed to access chiral monosubstituted diene type Ar-MSBod, previously used in the first methodology.

Les phosphines jouent un rôle central dans la chimie organique moderne. Dans le domaine de la catalyse, les composés organophosphorés peuvent être appliqués soit en tant qu’organocatalyseurs dans de nombreuses transformations, soit en tant que ligands en catalyse organométallique. Au cours de cette thèse, nous avons utilisé les phosphines dans ces deux applications : en organocatalyse et en catalyse asymétrique à l’or(I). Dans la première partie, nous avons développé une réaction d’addition de Michael/réaction de Wittig intramoléculaire. Nous avons judicieusement choisi la phosphine utilisée ainsi que l’agent réducteur afin de permettre la réduction in situ de l’oxyde de phosphine correspondant. De nombreux dérivés 1,2-dihydroquinolines diversement fonctionnalisés ont pu être isolés avec de bons rendements. Parallèlement à cela, une nouvelle réaction d’oléfination a pu être découverte, donnant accès à des dérivés succinates. Un mécanisme réactionnel a pu être proposé, en se basant notamment sur des expériences de deutération. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés au développement de réactions énantiosélectives catalysées par des complexes chiraux d’or(I), et utilisant des substrats énynes. Une première réaction de cyclisation d’énynes-1,5, suivie d’une addition nucléophile a été développée en utilisant des complexes d’or de structure TADDOL-phosphoramidite-AuCl. Ce catalyseur a permis l’obtention de vingt dérivés cyclopentènes avec de bons rendements et des excès énantiomériques atteignant 94% ee. Finalement, des substrats énynes-1,6 correctement substitués ont été utilisés dans une réaction de cyclisation, suivie d’un piégeage intramoléculaire, afin de donner accès à des composés tétracycliques et pentacycliques complexes. Les composés racémiques ont été isolés avec de bons rendements et la version asymétrique a également été développée, par l’utilisation de complexes chiraux d’or(I). / Phosphines play a major role in modern organic chemistry. In the field of catalysis, organophosphorus derivatives can be applied as catalysts in numerous transformations by itself, as organocatalysts, or as ligands in organometallic catalysis. This thesis focused on the application of phosphines both in phosphine organocatalysis and in asymmetric gold(I) catalysis. In the organophosphorus catalysis part, we have developed a phosphine-catalyzed Michael addition/Wittig reaction by using a well-chosen cyclic phosphine catalyst. In this process, silane was used as reducing agent to selectively reduce in situ the phosphine oxide. A series of highly functionalized 1,2-dihydroquinolines were prepared. Besides, a new olefination process was discovered for the synthesis of succinate derivatives. Detailed mechanism research was carried out with H/D exchange experiments. In the asymmetric gold(I) catalysis part, we have developed two new methodologies based on cyclization reactions of 1,n-enyne substrates. A 1,5-enyne cyclization/nucleophilic addition reaction was first developed with an acyclic TADDOL-derived phosphoramidite-Au(I) complex. Twenty examples were carried out with good to excellent yields and up to 94% enantiomeric excess. For the 1,6-enyne cyclization/intramolecular nucleophilic addition sequence, we have synthesized a range of racemic tetracyclic and pentacyclic compounds in high yields. The enantioselective version of this transformation was carried out successfully with both high reactivity and enantioselectivity.