Ce travail de thèse porte dans un premier temps sur la synthèse de nouveaux sels d’azolinium chiraux précurseurs de carbènes N-hétérocycliques. Deux nouvelles familles de sels ont été préparées à partir de la L-proline. Nous avons pu caractériser les NHC issus de ces sels, par la formation des dimères, des thiones et des complexes de rhodium correspondants. Dans un second temps, ces nouveaux sels d’azolinium ont été évalués dans la réaction d’addition conjuguée de réactifs de Grignard sur des cétones α,β insaturées. Les résultats ont montré de très bonnes activités catalytiques, et de très bonnes régiosélectivités. Les énantiosélectivités obtenues sont encourageantes. Ensuite, ces catalyseurs ont été engagés dans la réaction de substitution allylique. Une bonne activité catalytique a aussi été observée malgré des régiosélectivités et des énantiosélectivités modérées. Enfin, ces sels ont été employés comme précurseurs de NHC pour la réduction asymétrique de cétones aromatiques par transfert d’hydrogène. Les complexes formés se sont montrés actifs mais non énantiosélectifs. / This work deals with, at first, the synthesis of new chiral azolinium precursors to N-heterocyclic carbenes. Two families have been prepared from the L-proline. The structures of some NHC dimmers, thiones and [Rh-NHC] complexes were characterized and confirmed by different analysis methods.Secondly, these new salts were evaluated in the conjugate addition reaction of Grignard reagents to α,β-unsaturated ketones. The results obtained shown very good catalytic activity, excellent regioselectivity with moderate enantioselectivity. They were also involved in the allylic substitution reaction. Good catalytic activity was observed despite moderate regioselectivity and enantioselectivity. Finally, these azolinium salts were employed as NHC precursors for the asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones. The complexes proved to be active, but non enantioselective.

Récemment, l'activation C-H catalysée par des métaux de transition est devenue un outil performant pour construire des liaisons carbone-carbone et carbone hétéroatome à partir de liaisons C-H omniprésentes dans les molécules organiques. Bien que l'activation des liaisons C-H aromatiques ait été largement étudiée ces dernières années, celle des liaisons C-H aliphatiques représente encore un domaine faiblement exploré. Notre équipe s'est depuis plusieurs années intéressée au développement méthodologique de l'activation C(sp3)-H et à son application en synthèse de produits naturels et molécules bioactives. Dans la continuité des récents travaux sur la version asymétrique de cette réaction, cette thèse décrit le développement et la synthèse de nouveaux ligands du type Binepine. Ces ligands chiraux et monodentates nous ont permis de réaliser la synthèse d'indanes chiraux possédant un centre asymétrique quaternaire, de manière hautement énantio- et diastéréosélective. Cette réaction présente comme avantages l'utilisation d'une faible charge catalytique et d'une température de réaction inférieure à 100 °C, sans aucun additif. Le champ d'application de la réaction inclut notamment l'activation des liaisons C-H d'un groupement méthylène, donnant ainsi accès à des systèmes fusionnés, tricycliques. La construction de molécules non-aromatiques via une alcénylation C-H intramoléculaire a été récemment décrite et s'avère très prometteuse pour la synthèse de produits naturels saturés. Dans la continuité de ces travaux innovants, nous avons développé la synthèse de γ-lactames à partir de bromoalcènes acycliques. Cette nouvelle réaction permet de construire de manière simple et efficace des hétérocycles a cinq chainons de façon modulaire, donnant ainsi la possibilité d'envisager des nouvelles déconnections rétrosynthétiques, complémentaires des méthodes déjà établies. Cette nouvelle méthode a pu être appliquée à la synthèse totale de l'alcaloïde marin Plakoridine A, dont la structure centrale cyclique a été synthétisée en quatre étapes avec un rendement global de 37% / Recently, transition-metal-catalyzed C-H activation has emerged as a powerful tool to transform stable C-H bonds into carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds. While the activation of aromatic C-H bonds has seen a tremendous development, less effort has been devoted to the more challenging activation of aliphatic C-H bonds. Our group has a long-standing interest in the development of C(sp3)-H activation reactions and their application in the synthesis of natural products and bioactive compounds. In line with previous efforts to develop an asymmetric C(sp3)-H activation, the herein presented work details the synthesis of new Binepine ligands. These monodentate, chiral ligands enabled us to realize a highly dia- and enantioselective C(sp3)-H activation reaction allowing the construction of chiral quaternary carbon centers. Strong points of this robust method are the low catalyst loading, the low reaction temperature and the absence of additives. The substrate scope includes the rare activation of methylene C-H bonds leading to fused tricyclic carbocycles and heterocycles. The construction of non-aromatic molecules through intramolecular C-H alkenylation was recently disclosed and has great potential for the construction of saturated natural products. Based on seminal work, we have developed the synthesis of valuable γ- lactams from acyclic bromoalkenes. This new methodology offers a powerful way to build simple, five-membered N heterocycles in a modular fashion. Notably, it enables a new retrosynthetic disconnection which is complementary to conventional approaches. Finally, we set out to showcase its utility as key step in the total synthesis of the pyrrolidine alkaloid Plakoridine A. The cyclic core structure was accessed in four steps and 37% overall yield

L’essor de la chimie organométallique a permis de développer de nouvelles possibilités dans le domaine du diagnostic médical, en particulier pour la tomographie à émission de positrons (TEP). Ainsi, de nouvelles méthodologies ont été développées pour permettre la synthèse de bio-traceurs avec le marquage au 11C comme étape finale. Dans ce contexte, notre équipe a récemment développé une nouvelle méthodologie pour marquer une large variété de substrats dans des conditions standards de carbonylation et ces travaux de thèse présentent une nouvelle stratégie de synthèse impliquant la préformation de complexes palladiés supportées. Ainsi, leurs ancrages préalables sur une résine facilitent la réaction de carbonylation en simplifiant leur purification. De nouveaux complexes à base de palladium ont aussi été synthétisés et étudiés pour envisager de potentielles applications en catalyse photorédox. Enfin le développement de nouvelles stratégies de couplage impliquant des intermédiaires d’or (III) étant un domaine en plein expansion, notamment lorsqu’elles combinent catalyse à l’or et photorédox, il a été envisagé de synthétiser de nouveaux complexes d’or afin d’étudier les mécanismes réactionnels impliqués dans ces couplages et d’évaluer les possibilités de synthèse de composés biaryliques atropoisomériques. / The growth of organometallic chemistry has allowed numerous developments in the field of medical diagnosis, especially for Positron Emission Tomography (PET). Developing new methodologies for the synthesis of biological tracers by a last-step 11C labeling, our team has been recently able to take advantage of the great functional tolerance of palladium-catalyzed carbonylation to achieve this goal. A new synthetic strategy involving preformed palladium complexes is described in this manuscript. Their anchoring on a polystyrene resin allowed subsequently to facilitate the carbonylation process by simplifying the purification. New palladium complexes have also been investigated for their potential photoredox applications. Finally, new coupling strategies implying gold (III) intermediates and photoredox catalysis being a very attractive subject, new gold complexes have been synthetized in order to investigate the reaction mechanisms that could operate. Possibilities of asymmetric induction in the synthesis of atropoisomeric biaryl compounds were also studied.

Nous avons développé de nouvelles réactions de formation de liaison carbone-carbone catalysées par les complexes du rhodium utilisant les organotrifluoroborates de potassium. Ces dérivés du bore, facilement synthétisés, constituent une alternative, en terme de réactivité et de stabilité, aux acides boroniques. Les réactions d'additions-1,4, catalysées par le rhodium, d'organotrifluoroborates de potassium sur des substrats alpha,béta-insaturés ont été étendues aux énoates. Aussi, pour la première fois, les esters alpha-aminés ont pu être préparés par addition de Michael sur des alpha-aminoacrylates en présence de ligands chiraux et d'un agent de protonation efficace: le guaiacol. Une voie d'accès très simple aux alcènes trisubstitués à partir d'adduits de Baylis-Hillman a également été décrite et procède par un mécanisme d'addition conjuguée / béta-hydroxyélimination original. Enfin, nous avons abordé la synthèse de la Biphénomycine A: un tripeptide cyclique possédant une activité contre les bactéries à gram positif.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La mission centrale de la chimie verte est d'inventer de nouveaux procédés non polluants pour remplacer les technologies peu favorables à l'environnement. L'emploi de métaux de transition relativement non toxiques en quantités catalytiques associés à des ligands chiraux a permis de réaliser une avancée dans le domaine de la synthèse asymétrique. Dans ce travail, nous avons mis en évidence la possibilité de l'utilisation du peroxyde d'hydrogène, un oxydant vert et économique, en association avec des métalloporphyrines hydrosolubles (Fe, Mn) pour effectuer des réactions d'oxydation asymétrique (sulfoxydation, époxydation et hydroxylation). Ces systèmes représentatifs d'un modèle de l'effet " shunt " des enzymes monooxygénases dérivées de la famille cytochrome P450 sont très efficaces. Ils conduisent dans certains cas à des excès énantiomériques élevés (82%). D'autre part, nous avons développé les réactions de transfert de carbènes dans l'eau (insertion N-H et cyclopropanation asymétrique) catalysées par des porphyrines de fer. L'utilisation du fer comme métal a permis de surmonter plusieurs limites souvent rencontrées avec d'autres métaux (Ru, Rh) lors des réactions de transfert de carbènes dans l'eau. Comme application de la réaction d'insertion N-H, nous avons réalisé la bio-conjugaison régiosélective de l'insuline avec une conversion très élevée (90%).

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Cette thèse porte sur la synthèse de ligands P-stéréogéniques dérivés du calix[4]arène et leur utilisation en catalyse asymétrique dans des complexes de métaux de transition. Des mono et diphosphines ont été préparées sur la cavité supérieure du macrocycle par réaction du mono ou dianion du calix[4]arène avec des chlorophosphines borane ou le complexe d’oxazaphospholidine borane préparés à partir d’éphédrine. La meilleure sélectivité est observée par réaction du dianion avec le complexe d’oxazaphospholidine borane qui conduit à une bisaminophosphine borane. Après acidolyse par HCl pour donner la bischlorophosphine correspondante puis réaction avec organolithien, les diphosphines diborane sont obtenus avec 40 à 60 % de rendement. Les structures cristallographiques des ligands préparés confirment la stéréospécificité de la méthode éphédrine. La préparation de diphosphines P-stéréogéniques surélevées au dessus de la cavité supérieure du calix[4]arène a été effectuée par réaction de phosphures borane avec le dérivé bisiodométhyl correspondant. Des ligands de type aminophosphinephosphinite (AMP*P) ont également été préparés à partir du produit d’ouverture du complexe d’oxazaphospholidine borane par l’anion du calixarène. Les différents ligands ont été synthétisés en série complexée au borane. La décomplexation est ensuite réalisée par réaction avec le DABCO et les phosphanes libres obtenus quantitativement ont été utilisés pour la préparation de catalyseurs chiraux de métaux de transition. Les AMP*P porteurs d’un substituant calix[4]arène sur le fragment aminophosphine ont permis d’obtenir de très bonnes inductions asymétriques en catalyse d’hydrogénation de l’α-acétamidocinnamate de méthyle par des complexes de rhodium (98% e.e.). L’étude comparée avec des ligands homologues d’un point de vue stérique et/ou électronique montre clairement l’influence bénéfique du substituant calix[4]arène. Les mono et diphosphines P-stéréogéniques fonctionnalisées sur la partie supérieure du calix[4]arène ont été utilisés en substitution allylique catalysée par des complexes de palladium. La réaction donne d’excellents rendements et stéréosélectivités avec des nucléophiles carbonés et azotés. Les meilleures inductions ont été obtenues avec une diphosphine porteuse de substituants méthyl et phényl au niveau des atomes de phosphore, qui entraîne des excès énantiomériques de 82% et 79 % en alkylation et en amination, respectivement. / We were interested in synthesis of P-stereogenic ligands derived from calix[4]arene and in their application in asymmetric catalysis. Mono et diphosphines were prepared on the upper rim of the macrocyle starting from the mono or dianion of the calix[4]arene and chlorophosphines borane or the oxazaphospholidine borane complex. The best selectivity was obtained by reaction of the dianion with the oxazaphospholidine borane complex leading to a bisaminophosphine borane. After acidolysis with HCl giving the corresponding bischlorophosphine and reaction with organolithium reagents, diphosphines diborane were obtained with good yields (40 à 60 %). X-ray structures of the prepared ligands confirmed the stereospecificity of the ephedrine method. Preparation of P-stereogeniques diphosphines elevated above the upper rim of the calix[4]arène was carried out by reaction of phosphides borane with the corresponding bisiodomethyl derivative. Ligands aminophosphinephosphinite (AMP*P) were also prepared from the opened product of the oxazaphospholidine borane complex by the calixarene anion. Ligands were synthetised in borane complex serie. Decomplexation with DABCO affords quantitatively the free phosphanes which were used in the preparation of transition metal catalysts. AMP*P bearing calix[4]arene on the aminophosphine moeity gave very high asymetric induction in hydrogenation catalysis of methyl α-acetamidocinnamate with rhodium complexes (98% e.e.). Compared study with isoelectronic or sterically similar ligands obviously prove the positive influence of the calix[4]arene substituent. P-stereogenic mono and diphosphines on the upper rim of the macrocycle were used in asymetric allylic subtitution catalyzed with palladium complexes. High yields and enantioselectivities were obtained with carboned and nitrogened nucleophiles. The best inductions were carried out with a diphosphine bearing methyl and phenyl on the phosphorous centers, affording enantiomeric excesses of 82 % and 79 % in alkylation and in amination, respectively.

La synthèse de phosphines secondaires borane dérivées d’aminoacides ou de dipeptides, et leur application pour la préparation de ligands ou le greffage du fullerène, est décrite. Elle se fait sans racémisation avec des rendements atteignant 98%, par alkylation de phosphines borane primaires avec un dérivé γ-iodo aminoacide, dans les conditions de transfert de phase. Les diphosphines tertiaires dérivées d’aminoacides, obtenues après une seconde alkylation avec des rendements atteignant 70%, sont parmi les premiers exemples de diphosphines greffées par une liaison P-C sur la chaine latérale d’un aminoacide. Les mono et diphosphines dérivées d’aminoacides ont été testées en catalyse d’allylation ou d’hydrogénation asymétriques catalysées par des complexes de palladium ou de rhodium. D’un autre côté, un complexe de cis platine a été préparé à partir d'une diphosphine dérivée d'un aminoester. Ses propriétés cytotoxiques ont été testées sur des lignées cellulaires ovariennes cancéreuses A2780. Dans une seconde partie les phosphines secondaires borane d’aminoacides et de peptides ont été utilisées pour le greffage du fullerène, par hydrophosphination en transfert de phase. L’étude électrochimique du dérivé fullerène d’aminoester de benzyle, a permis d’établir que ce composé se décomposait par électrolyse, avec coupure de la liaison P-C, pour libérer le fullerène et la phosphine secondaire borane aminoester. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour la chimie des dérivés phosphines ou fullerène d'aminoacides et de peptides. / The synthesis of secondary phosphine borane amino acids or dipeptides and their applications for the preparation of chiral ligands or for the grafting of fullerene, is described. These compounds were synthesized in good yield (up to 98%) without racemization. The principle of the synthesis is based on the alkylation of primary phosphine borane with a γ-iodo amino acid using phase transfer conditions. Tertiary diphosphine amino acids are obtained with 70% yield after a second alkylation. These compounds are one of the first examples of diphosphine grafted with a P-C bond on the side chain of amino acid. First of all, mono and diphosphine amino acid derivatives were used in asymmetric allylic substitution with palladium precursor or in asymmetric hydrogenation with rhodium precursor. In another hand, a cis platinum complex was synthesized with 60% yield from the diphosphine amino acid derivative. The cytotoxic properties of this complex were tested against human ovarian carcinogenic cell lines A2780. In the second part, the secondary phosphine borane amino acids and peptides have been used for grafting fullerene C60 by hydrophosphination using phase transfer conditions. The electrochemical study of the fullerene amino benzyl ester derivative has shown the cleavage of the P-C60 bond by electrolysis, affording the free fullerene and the secondary phosphine borane amino ester moiety. This work opens new perspectives for the chemistry of fullerene and phosphine derivatives of amino acids and peptides.