Le traitement des données de séquençage pour les rendre utilisables dans une analyse phylogénétique est long et répétitif. De plus, certaines analyses plus complexes peuvent difficilement être entreprises sans l'automatisation de certaines tâches. La création d'outils bioinformatiques permettrait de diminuer le temps consacré à la préparation des données. Le but de cette recherche est de développer des outils informatiques permettant d'automatiser le traitement de données provenant du séquençage d'organites. Pour ce faire, il a été nécessaire de créer: item des bases de données de gènes d'organites; item des outils pour l'extraction des séquences génétiques dans différents formats; item des outils pour l'identification des gènes d'organismes nouvellement séquencés; item des outils de préparation des données pour l'utilisation lors d'analyses phylogénétiques. Finalement, le bon fonctionnement des outils a été vérifié par l'exécution d'une analyse phylogénétique dont les résultats ont déjà été publiés.

Malgré 40 ans de recherche, il n'existe toujours pas de traitement pour éradiquer le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Des traitements antirétroviraux (TAR) permettent de contrôler la charge virale des personnes vivants avec le VIH-1 (PVVIH). Ces traitements améliorent la longévité et la qualité de vie des PVVIH. Cependant, l'activation immunitaire et l'inflammation chronique persistent malgré les TAR. C'est pourquoi la recherche de nouvelle cible thérapeutique ayant une action immunomodulatrice pour compléter le traitement des PVVIH est toujours d'actualité. La cellule dendritique participe aux premières étapes de l'infection et à l'orchestration de la réponse immunitaire contre le VIH-1. La cellule dendritique peut lier le VIH-1 par des récepteurs de lectines de type C dont le dendritic cell immunoreceptor (DCIR). La présence du DCIR permet d'augmenter l'entrée, la réplication virale ainsi que la transmission du virus sur des cellules dendritiques dérivées de monocytes et sur des lymphocytes T CD4. On sait que la liaison du VIH-1 au DCIR cause la libération de vésicules extracellulaires (VE) enrichies en protéines apoptotiques qui favorise l'apoptose des lymphocytes T CD4. Les VE sont des nanoparticules qui participent à la communication entre les cellules dans des conditions physiologiques et pathologiques. Les trois types de VE principalement étudiés sont les vésicules apoptotiques, les microvésicules et les exosomes, qui ont tous des caractéristiques différentes. Ces observations ont mené à l'hypothèse suivante : L'interaction entre le VIH-1 et le DCIR modifie la composition des VE afin de favoriser la réplication du virus et d'inhiber la réponse immunitaire. Ce projet a permis de mettre en place les modèles d'études afin de répondre à cette hypothèse, notamment l'amélioration des conditions d'infection des cellules in vitro, la séparation et la caractérisation des VE ainsi que l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques du DCIR et de lignées cellulaires portant un DCIR muté. / Despite 40 years of research, there is still no treatment able to eradicate the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). Antiretroviral treatments (ART) make it possible to control the viral load of people living with HIV-1 (PLWH). These treatments improve longevity as well as the quality of life of PLWH. However, immune activation and chronic inflammation persist despite ART. This is why the research of new therapeutic target having an immunomodulatory action to complete the treatment of PLWH is still relevant. The dendritic cell participates in the early stages of infection and in orchestrating the immune response against HIV-1. The dendritic cell can bind HIV-1 through C-type lectin receptors like dendritic cell immunoreceptor (DCIR). The presence of DCIR increase virus entry, viral replication and viral transmission on dendritic cells derived from monocytes and on CD4 T lymphocytes. It is known that binding of HIV-1 to the receptor causes the release of extracellular vesicles (EV) enriched in apoptotic proteins that promotes apoptosis of CD4 T lymphocytes. EVs are nanoparticles that participate in communication between cells in physiological and pathological conditions. The three types of EV mainly studied are the apoptotic vesicles, the microvesicles and the exosomes which all have different characteristics. These observations led to the following hypothesis: the interaction between HIV-1 and DCIR modifies the composition of EVs to promote virus replication and inhibit the immune response. This project made it possible to set up study models in order to respond to this hypothesis, in particular the improvement of the conditions of infection of cells in vitro, the separation and characterization of EVs as well as the use of pharmacological inhibitors of DCIR and cell lines carrying a mutated DCIR.

Ces travaux de thèse portent sur l'étude expérimentale des propriétés physiques et de la biomécanique des agrégats cellulaires embryonnaires. Le but de cette thèse était d'une part de mieux comprendre l'origine biologique de la viscosité et de la tension de surface tissulaire, d'autre part d'étudier quantitativement en détail l'élasticité cellulaire par des nouvelles mesures de rhéologie en cisaillement. Un premier chapitre concerne les mesures de tension de surface tissulaire par la méthode de compression et de viscosité tissulaire par analyse de la cinétique de fusion de deux agrégats en faisant varier comme paramètre principal la contractilité cellulaire que certains suspectent comme étant la principale origine biologique de ces paramètres. Nous utilisons le formalisme du DITH (Haris, 1976: Differential Interfacial Tension Hypothesis) pour interpréter les données. Le deuxième chapitre concerne les mesures rhéologiques en cisaillement à l'aide d'un rhéomètre commercial plan-plan sur plusieurs centaines ou milliers d'agrégats cisaillés ensembles. Nous montrons que les cellules deviennent moins rigides pour une déformation minimale d'environ 4%, mais sur l'échelle de l'heure les cellules sont capables de se rigidifier à nouveau. Ces expériences sont analysées à l'aide d'un modèle de ressorts qui cassent sous contrainte puis se ressoudent à contrainte nulle / This thesis focuses on the experimental study of physical properties and biomechanics of embryonic cell aggregates. The aim of this thesis was on one hand to better understand the biological origin of tissue viscosity and tissue surface tension, and on the other hand to study quantitatively in detail cell elasticity by means of new rheological measurements in shear. A first chapter deals with measurements of tissue surface tension by tissue compression method and tissue viscosity by analysis of the fusion kinetics of two aggregates. We vary key parameters such as cell contractility that some people suspect to be the main biological origin of these parameters. We use the formalism of DITH (Haris, 1976: Differential Interfacial Tension Hypothesis) to interpret the data. The second chapter deals with rheological measurements in shear using a commercial plate-plate rheometer over several hundred of aggregates. We showed that cells become softer after a minimal deformation of 4% is reached, and can harden again on the timescale of hour. These experiences are analyzed using a model of springs that break under stress and then reattach at zero strain

Ce travail de thèse constitue une première étape vers l'élaboration d'un simulateur cellulaire destiné aux biologistes. Nous proposons une approche dynamique en trois dimensions pour la modélisation de systèmes biologiques en combinant des mécanismes d'origine diverse (élasticité cellulaire, dynamique du cytosquelette, réactions chimiques) à différentes échelles de temps (de la seconde à la minute) et d'espace (depuis l'intérieur de la cellule jusqu'à une population de cellules). Une relation explicite est ainsi établie entre les réactions chimiques hébergées par la cellule et la dynamique de son mouvement tout en considérant les signaux extracellulaires. Nous nous intéressons également aux lois d'interaction entre objets biologiques et nous attachons à décrire différents types de contacts (cellule-cellule, cellule-substrat), leur évolution dynamique (glissement, roulement) et les conséquences sur l'architecture de la cellule ou du tissu.

En cancérologie, les puces à ADN mesurant le transcriptome sont devenues un outil commun pour chercher à caractériser plus finement les pathologies, dans l’espoir de trouver au travers des expressions géniques : des mécanismes,des classes, des associations entre molécules, des réseaux d’interactions cellulaires. Ces réseaux d’interactions sont très intéressants d’un point de vue biologique car ils concentrent un grand nombre de connaissances sur le fonctionnement cellulaire. Ce travail de thèse a pour but, à partir de ces mêmes données d’expression, d’extraire des structures pouvant s’apparenter à des réseaux d’interactions génétiques. Le cadre méthodologique choisi pour appréhender cette problématique est les « Réseaux Bayésiens », c’est-à-dire une méthode à la fois graphique et probabiliste permettant de modéliser des systèmes pourtant statiques (ici le réseau d’expression génétique) à l’aide d’indépendances conditionnelles sous forme d’un réseau. L’adaptation de cette méthode à des données dont la dimension des variables (ici l’expression des gènes, dont l’ordre de grandeur est 105) est très supérieure à la dimension des échantillons (ordre102 en cancérologie) pose des problèmes statistiques (de faux positifs et négatifs) et combinatoires (avec seulement 10gènes on a 4×1018 graphes orientés sans circuit possibles). A partir de plusieurs problématiques de cancers (leucémies et cancers du sein), ce projet propose une stratégie d’accélération de recherche de réseaux d’expression à l’aide de Réseaux Bayésiens, ainsi que des mises en œuvre de cette méthode pour classer des tumeurs, sélectionner un ensemble de gènes d’intérêt reliés à une condition biologique particulière, rechercher des réseaux locaux autour d’un gène d’intérêt.On propose parallèlement de modéliser un Réseau Bayésien à partir d’un réseau biologique connu, utile pour simuler des échantillons et tester des méthodes de reconstruction de graphes à partir de données contrôlées. / In oncology, microarrays have become a classical tool to search and characterize pathologies at a deeper level than previous methods, using genetic expression to find the mechanisms, classes, molecular associations, and cellular interaction networks of different cancers. From a biological point of view, these cellular networks are interesting because they concentrate a large amount of knowledge about cellular processes. The goal of this PhD thesis project is to extract structures that could correspond to genetic interaction networks from the expression data. "Bayesian Networks", i.e. a graphic and probabilistic method that models even static systems (like the expression network) with conditional independences, are used as the framework to investigate this problem. The adaptation of this method to data where the dimension of the variables (about 105 for gene expression) is much greater than the dimension of the samples (about 102 in oncology) aggravates some statistical and combinatorial problems. For several cancer problematics, this project proposes an acceleration strategy for capturing expression networks with Bayesian Networks and some methods to classify tumors, finding gene signatures of particular biological conditions by searching for local networks in the neighborhood of a gene of interest. In parallel, we propose to model a Bayesian Network from a known biological network, which is useful to simulate samples and to test these methods to reconstruct graphs from

Les automates cellulaires sont à la fois un modèle de calcul parallèle, un système complexe et un système dynamique. Ils fonctionnent de manière synchrone et en temps discret, leur particularité est que les fonctions qu'ils définissent sont issues de l'application simultanée, en tout point de l'espace, d'une règle d'évolution locale. L'ensemble limite est un objet classique des systèmes dynamiques, c'est l'ensemble des états que le système peut atteindre arbitrairement tard. Il a été très étudié dans le cadre des automates cellulaires, et les résultats sont nombreux. Parmi ces résultats, un théorème de Rice démontré par Jarkko Kari dit que toute propriété des ensembles limites est indécidable. Dans ce mémoire, on ne s'intéresse plus à l'ensemble limite traditionnel, mais à une variante pour laquelle on utilise une mesure sur l'espace des entrées, sélectionnant ainsi les comportements susceptibles d'apparaître arbitrairement tard et souvent. Ce nouvel ensemble, que l'on nomme ensemble mu-limite, a été introduit en 2000 par Petr Kurka et Alejandro Maass. La plupart des résultats sur les ensembles limites ne se transposent pas naturellement. On étudie la famille des ensembles mu-limites d'automates cellulaires. On montre que sous certaines contraintes sur la dynamique, l'ensemble mu-limite peut être entièrement décrit. On classe ainsi les automates en fonction de ces contraintes. Dans le cas général, on montre l'existence d'automates cellulaires ayant comme ensembles mu-limites un grand nombre d'ensembles complexes. On finit par montrer un théorème de Rice pour les ensembles mu-limites d'automates cellulaires: tout propriété non triviale de ces ensembles est indécidable. / Cellular automata are simultaneously a model of parallel computation, a complex system and a dynamical system. They are synchronous and time is discrete. The functions defined by their application is the result of the synchronous application of the same local rule everywhere. The limit set is a classical tool of dynamical systems theory, it is the set of states the system can reach arbitrarily late. It has been studied often in the particular case of cellular automata and there are numerous results. Amongst them, a Rice's theorem proved by Jarkko Kari states that any non-trivial property of limit sets of cellular automata is undecidable. In this thesis, we do not consider the classical limit set, as we add a measure on the space of states of the system. Thus, we get a set which contains behaviors that appear arbitrarily far and often. This set is named mu-limit set and was introduced in 2000 by Petr Kurka and Alejandro Maass. Most of the results on limit sets cannot be directly adapted for mu-limit sets. We study the family of all mu-limit sets of cellular automata. We show that under some constraints on the dynamics, the mu-limit set can be entirely described. We then produce a classification of cellular automata according to these constraints. In the general case, we prove the existence of cellular automata whose mu-limit sets are among a large set of complex sets. We finally prove Rice's theorem for mu-limit sets: any non-trivial property is undecidable.

Les automates cellulaires forment une famille bien connue de modèles dynamiques discrets, introduits par S.Ulam et J. von Neumann dans les années 40. Ils ont été étudiés avec succès sous différents points de vue: modélisation, dynamique, ou encore complexité algorithmique. Dans ce travail, nous adoptons ce dernier point de vue pour étudier la famille des automates cellulaires coagulants, ceux dont l’état d’une cellule nepeut évoluer qu’en suivant une relation d’ordre prédéfinie sur l’ensemble de ses états. Nous étudions la complexité algorithmique de ces automates cellulaires de deux points de vue : la capacité de certains automates coagulants à simuler tous les autres automates cellulaires coagulants, appelée universalité intrinsèque, et la complexité temporelle de prédiction de l’évolution d’une cellule à partir d’une configuration finie, appelée complexité de prédiction. Nous montrons que malgré les sévères restrictions apportées par l’ordre sur les états,les automates cellulaires coagulants peuvent toujours exhiber des comportements de grande complexité.D’une part, nous démontrons qu’en dimension deux et supérieure il existe un automate cellulaire coagulants intrinsèquement universel pour les automates cellulaires coagulants en codant leurs états par des blocs de cellules ; cet automate cellulaire effectue au plus deux changements d’états par cellule. Ce résultat est minimal en dimension deux et peut être amélioré en passant à au plus un changement en dimensions supérieures.D’autre part, nous étudions la complexité algorithmique du problème de prédiction pour la famille des automates cellulaires totalistiques à deux états et voisinage de von Neumann en dimension deux. Dans cette famille de 32 automates, nous exhibons deux automates de complexité maximale dans le cas d’une mise à jour synchrone des cellules et nous montrons que dans le cas asynchrone cette complexité n’est atteinte qu’à partir de la dimension trois. Pour presque tous les autres automates de cette famille, nous montrons que leur complexité de prédiction est plus faible (sous l’hypothèse P 6≠NP). / Cellular automata are a well know family of discrete dynamic systems, defined by S. Ulam and J. von Neumannin the 40s. The have been successfully studied from the point of view of modeling, dynamics and computational complexity. In this work, we adopt this last point of view to study the family of freezing cellular automata, those where the state of a cell can only evolve following an order relation on the set of states. We study the complexity of these cellular automata from two points of view, the ability of some freezing cellular automata to simulate every other freezing cellular automata, called intrinsic universality, and the time complexity to predict the evolution of a cell starting from a given finite configuration, called prediction complexity. We show that despite the severe restriction of the ordering of states, freezing cellular automata can still exhibit highly complex behaviors.On the one hand, we show that in two or more dimensions there exists an intrinsically universal freezing cellular automaton, able to simulate any other freezing cellular automaton by encoding its states into blocks of cells, where each cell can change at most twice. This result is minimal in dimension two and can be even simplified to one change per cell in higher dimensions.On the other hand, we extensively study the computational complexity of the prediction problem for totalistic freezing cellular automata with two states and von Neumann neighborhood in dimension two. In this family of 32 cellular automata, we find two automata with the maximum complexity for classical synchronous cellular automata, while in the case of asynchronous evolution, the maximum complexity can only be achived in dimension three. For most of the other automata of this family, we show that they have a lower complexity (assuming P 6≠NP).

Les poissons sont parmi les modèles aquatiques les plus utilisés pour l’évaluationdes dangers des substances chimiques avant leur mise sur le marché européen(REACh (Registration, Evaluation, Autorisation and Restriction of CHemicals)).Actuellement, cette réglementation ainsi que la directive européenne sur la protectiondes animaux utilisés à des fins scientifiques (2010/63/UE) promeuvent la mise enplace de méthodes alternatives en expérimentation animale. Ces méthodes ont pourbut de remplacer les modèles animaux chaque fois que cela est possible, de réduirele nombre d’animaux utilisés en expérimentation et d’optimiser la méthodologieappliquée aux animaux. Cette thèse vise à comparer la sensibilité de deux de cesoutils alternatifs, les lignées cellulaires et les tests embryo-larvaires poissons, enutilisant des toxiques modèles puis mettre en oeuvre ces outils pour évaluer la toxicitéde mélanges environnementaux de polluants : microplastiques et hydrocarbures(pétrole Arabian Light). Les composés modèles (B(a)P, Cd, MMS, PCB126) ont permisde valider trois biomarqueurs : la production d’espèces réactives de l’oxygène surlignées cellulaires de poissons, le test micronoyaux par cytométrie en flux et lechallenge infectieux sur larves de Médaka. Ces biomarqueurs associés à des analyseschimiques, biochimiques et physiologiques ont permis d’évaluer la toxicité demélanges environnementaux d’hydrocarbures (extrait aqueux de pétrole Arabian =WAF) et de microplastiques. Les WAF présentent une toxicité sur les lignéescellulaires de poissons (induction de l’activité EROD, génotoxicité) ainsi que surembryons et larves de Médaka (comportement, biométrie, EROD, génotoxicité). Lespoissons comme les cellules sont particulièrement sensibles au WAF de l’ArabianLight. La contamination aux microplastiques (MP) environnementaux a révélé unetoxicité des contaminants associés au MP sur les lignées cellulaires et les larves depoisson. L’ingestion de particules de plastiques par les larves a induit des effets létauxet sublétaux (biométrie, comportement et EROD). L’ingestion des particules plastiquespar les larves a été confirmée par microscopie biphotonique. Cette étude a permisd’évaluer la sensibilité et la complémentarité de ces outils in vitro pour l’évaluation desdangers et des risques associés aux substances chimiques. / Fish are among the most widely used aquatic model for assessing the chemicalthreat before they are placed on the European market (REACh (Registration,Evaluation, Authorization and Restriction of CHemicals)). Currently, this regulation aswell as the European directive on the protection of animals used for scientific purposes(2010/63/EU) promote the establishment of alternative methods in animal testing.These methods are intended to replace animal models whenever possible, to reducethe number of animals used in experiments and to optimize the methodology appliedto animals. This thesis aims to compare the sensitivity of two of these alternative tools,cell lines and fish embryo-larval tests, using model toxicants. Then, these tools wereused to evaluate the toxicity of environmental mixtures of pollutants: microplastics andhydrocarbons (Arabian Light oil). The model compounds (B(a)P, Cd, MMS, PCB126)valid three biomarkers: reactive oxygen species (ROS) production on fish cell lines,micronucleus assay by flow cytometry and infectious challenge on Medaka larvae andjuveniles. These biomarkers combined with chemical, biochemical and physiologicalanalyzes have assessed toxicity of environmental mixtures of hydrocarbons (aqueousextract of Arabian oil = WAF) and microplastics. WAF are toxic to fish cell lines (ERODactivity induction and genotoxicity) as well as to Medaka embryos and larvae (behavior,biometrics, EROD, genotoxicity). Fish like cells seem to be particularly susceptible toArabian Light WAF. Contamination with environmental microplastics (MP) hasrevealed a toxicity of MP-associated contaminants on cell lines and fish larvae. Theingestion of plastic particles by the larvae induced lethal and sublethal effects(biometrics, behavior and EROD). The ingestion of the plastic particles by the larvaewas confirmed by two-photon microscopy. This study assessed the sensitivity andcomplementarity of these in vitro tools for assessing hazards and risks associated withchemicals.

Reg-1α est une protéine essentielle du système digestif impliquée dans des fonctions de prolifération, différenciation et régénération. Elle est exprimée et sécrétée par les neurones du système nerveux central où elle stimule la croissance neuritique et régule la différenciation et la migration des cellules précurseurs neurales via son récepteur EXTL3 et la voie GSK-3β. Par ailleurs, Reg-1α est surexprimée dans les cerveaux de patients Alzheimer et nos études préliminaires montrent qu’elle est associée à Tau hyperphosphorylée. Nous avons étudié dans ce contexte (1) le rôle de Reg-1α dans les processus neurodégénératifs liés à Tau et les voies de signalisation impliquées et (2) sa localisation dans le cerveau de souris transgéniques exprimant Tau mutée P301L/R406W. Nous avons montré que la surexpression de Reg-1α dans des neurones différenciés ne modifie pas significativement la voie Akt/GSK-3β/P-Tau mais induit la formation d’amas de Tau anormalement phosphorylée et une perturbation modérée du transport axonal. Par contre, sur des neurones surexprimant TauP301L, Reg-1α stimule la phosphorylation de Tau via Akt/GSK-3β entrainant la formation accentuée de renflements neuritiques et la perturbation sévère du transport axonal. In vivo, Reg-1α augmente avec l’âge dans le cerveau des souris contrôles et son expression est plus importante dès 5 mois chez les souris PLB2 Tau comparée aux souris sauvages. De plus, Reg-1α est associée à l’accumulation de Tau phosphorylée en S202 chez les souris transgéniques. Reg-1α est une protéine pouvant moduler l’hyperphosphorylation de Tau et le transport axonal et donc pourrait jouer un rôle dans le développement des tauopathies. / Reg-1α is an essential protein of the digestive system involved in proliferation, differentiation and regeneration functions. It is also expressed and secreted by neurons of the central nervous system where it stimulates neurite outgrowth and regulates differentiation and migration of neural precursor cells via its receptor EXTL3 and GSK-3β pathway. Moreover, Reg-1α is overexpressed in the brain of Alzheimer's patients and our preliminary studies show that it is associated with hyperphosphorylated Tau. We studied in this context (1) the role of Reg-1α in neurodegenerative processes associated with Tau and the involved signaling pathways and (2) its location in the brain of transgenic mice expressing mutated Tau P301L/R406W (PLB2 mice). We showed that overexpression of Reg-1α in differentiated neurons does not significantly modify the Akt/GSK-3β/P-tau pathway. However it induces the formation of neuritic swellings associated with abnormal phosphorylated Tau and leads to the disruption of axonal transport. Furthermore, in neurons overexpressing TauP301L, Reg-1α overexpression stimulates Tau phosphorylation via Akt/GSK-3β regulation and results in the increase of neuritic bulges and severe disruption of axonal transport. In vivo, Reg-1α expression increases with age in brains of control mice and is already higher in 5 month-old PLB2 Tau mice compared with age-matched controls. Cellular localization showed that Reg-1α is associated with the accumulation of phosphorylated Tau S202 in PLB2 mice. Finally, Reg-1α can regulate Tau hyperphosphorylation and axonal transport and consequentely could be involved in Tauopathy development.

Dans le contexte du calcul géométrique abstrait, les machines à signaux ont été développées comme le pendant continu des automates cellulaires capturant les notions de particules, de signaux et de collisions. Une question importante est la génération automatique d’un automate cellulaire reproduisant la dynamique d’une machine à signaux donnée. D’une part, il existe des conversions ad hoc. D’autre part, ce n’est pas toujours possible car certaines machines à signaux présentent des comportements « continus ». Par conséquent, la discrétisation automatique de telles structures est souvent complexe et pas toujours possible. Cette thèse propose trois manières différentes de discrétiser automatiquement les machines à signaux en automates cellulaires, avec ou sans approximation possible. La première s’intéresse à une sous-catégorie de machines à signaux, qui présente des propriétés permettant d’assurer une discrétisation automatique exacte pour toute machine de ce type. La deuxième est utilisable sur toutes les machines mais ne peut assurer ni l’exactitude ni la correction du résultat. La troisième s’appuie sur une nouvelle expression de la dynamique d’une machine à signaux pour proposer une discrétisation. Cette expression porte le nom de modularité et est décrite avant d’être utilisée pour discrétiser. / In the context of abstract geometrical computation, signal machines have been developed as a continuous counter part of cellular automata capturing the notions of particles, signals and collisions. An important issue is the automatic generation of a cellular automaton mimicking the dynamics of a given signal machine. On the one hand, ad hoc conversions exist.On the other hand, it is not always possible since some signal machines exhibit “purely continuous” behaviors. Therefore, automatically discretizing such structures is often complicated and not always possible. This thesis proposes different ways to automatically discretize signal machines into cellular automata, both with and without handling the possiblity of approximation.The first is concerned with a subcategory of signal machines, which has properties ensuring an exact automatic discretization for any machine of this type. The second is usable on all machines but cannot guarantee the exactness and correction of the result. The third is based on a new expression of the dynamics of a signal machine to propose a discretization.This dynamical expression takes the name of modularity and is described before being used to discretize.