Made available in DSpace on 2014-06-12T16:30:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5774_1.pdf: 1502848 bytes, checksum: f35d59a54014da8556607754f3cd8014 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2003 / Enecarbamatos e enamidas endocíclicas são versáteis substâncias para a síntese de biciclos e heterociclos contendo nitrogênio, com importantes atividades biológicas. Embora conhecidos um grande número de reações de cicloadição 1,3-dipolar, de óxidos de nitrila com substâncias que possuem ligações duplas, a utilização de enecarbamatos e enamidas endocíclicas como dipolarófilos é, até o presente trabalho, desconhecida. Em vista do fato de que enecarbamatos e enamidas endocíclicas possuem uma ligação dupla estrategicamente localizada, vizinha a um átomo de nitrogênio, eles poderiam ser utilizados como material de partida na obtenção de novos núcleos isoxazolínicos bicíclicos, através de reações de cicloadição 1,3-dipolar. Neste trabalho, nós descrevemos as reações de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros, assim como a aplicação na obtenção de derivados isoxazolínicos bicíclicos, com potenciais atividades antiinflamatórias. Enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros foram preparadas a partir da N-acilação do monômero 1-pirrolina 51a , que por sua vez, é obtido pela destrimerização de seu respectivo trímero 52 (55%). Várias enamidas foram preparadas, variando o grupo substituinte no anel aromático do grupamento benzoila, em posições meta e para: NO2, t-Bu, Ome e F (15 a 50%). A reação de cicloadição [3+2] envolve espécies dipolares (1,3-dipolos) com alquenos ou alquinos (dipolarófilos), produzindo anéis de 5 membros. As altas estéreo e regiosseletividade apresentadas neste trabalho, foram explicadas e confirmadas pela teoria de orbitais moleculares de fronteira. As novas isoxazolinas bicíclicas pirrolidínicas obtidas 60, 61 e 62 (60 65%) foram caracterizadas por métodos espectrométricos (RMN 13C, 1H, IVFT e MASSAS de alta resolução). Posteriormente os novos núcleos isoxazolínicos obtidos foram submetidos a reações de amonólise da função éster, com hidróxido de amônio, para obtenção da função amida, importante para atividade antiinflamatória desejada. As enamidas endocíclicas de 5 membros foram submetidas a testes de atividade antimicrobiana, enquanto que as amidas N-(Benzoil)-isoxazolinas 64 foram submetidas à avaliação da toxicidade aguda e atividade antiinflamatória. A enamida 55e apresentou atividade para Staphylococcus aureus, Sarcina lútea, Bacillus subtilis e Escherichia coli, com halos de inibição entre 10 e 17mm. Contra Cândida sp a enamida 55e apresentou halo de inibição de até 47mm. Os testes preliminares de toxicidade aguda revelaram substâncias com alta toxicidade para doses de 1000 mg/Kg, sendo observados efeitos estimulantes e depressores sobre o sistema nervoso central (SNC). Quanto à atividade antiinflamatória, realizada pelo método de edema de pata induzido por carragenina, as amidas 64 apresentaram excelentes resultados, particularmente para as fêmeas, sugerindo uma atividade endógena semelhante ao cortisol, atingindo uma média de inibição de 39% para a amida 64b, contra 26% da Indometacina (padrão). A obtenção dos novos núcleos isoxazolínicos pirrolidínicos demonstra o grande potencial e versatilidade sintética da metodologia desenvolvida, na obtenção dos heterobiciclos com importantes atividades biológicas

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-05T22:30:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Burtoloso_AntonioCarlosBender_D.pdf: 10110814 bytes, checksum: 1e36973f12232933308e658cdad952fe (MD5) Previous issue date: 2006 / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

O objetivo deste trabalho foi investigar o uso de NbCl5 como ácido de Lewis em reações de cicloadição. Foram estudadas algumas reações de cicloadição [2 + 2], Reações de Diels-Alder entre enonas e ciclopentadieno e Reações da aza-Diels-Alder com bases de Schiff, avaliando o efeito da temperatura e da concentração molar do NbCl5. A comparação dos rendimentos, dos produtos formados e do tempo de reação com NbCl5, também foi um ponto fundamental da pesquisa. As reações de cicloadição [2 + 2] foram realizadas entre ésteres propiólicos e diferentes tipos de alcenos (éteres enólicos de silício e alcenos alifáticos). Nas reações com os éteres enólicos de silício não foi verificada a formação dos respectivos adutos de ciclobuteno, pois o NbCl5 promove a quebra da ligação oxigênio-silício, não levando à formação do produto desejado. Nas reações com os alcenos alifáticos foi possível obter o respectivo aduto, porém com rendimentos menores que com outros ácidos de Lewis. Quanto às reações de Diels-Alder, foram investigadas as reações entre diferentes ciclo-enonas (dienófilos de baixa reatividade) com ciclopentadieno (dieno) na presença de NbCl5. Os resultados obtidos indicam que o NbCl5 é um bom ácido de Lewis para ativar reações de Diels-Alder, apresentando tempos reacionais menores e alta diastereosseletividade a temperaturas mais baixas, quando comparado com outros ácidos de Lewis. A possibilidade de efetuar reações do Diels-Alder a -78 0C é um dos aspectos de destaque neste trabalho, pois, além de demonstrar a forte ativação do sistema enona exercido pelo NbCl5, possibilita obter produtos com alta seletividade. Paralelamente aos estudos de sistemática reacional foram realizados estudos de elucidação estrutural completa de alguns dos compostos sintetizados, utilizando-se diversas técnicas de RMN (uni e bidimensionais), e o auxílio de cálculos teóricos. Nas reações de aza-Diels-Alder entre bases de Schiff e di-hidropirano, o NbCl5 se mostrou um ótimo catalisador para a síntese de derivados de piranoquinolinas. Estes derivados formam uma importante classe de produtos naturais que apresentam ampla atividade biológica. As reações foram conduzidas com baixas concentrações de nióbio e em tempos relativamente curtos, obtendo-se rendimentos variando de 72 a 96 %. Outro fator a se destacar é a alta diastereosseletividade encontrada nestas reações. Também foram realizados estudos da atividade tripanocida dos derivados de piranoquinolinas preparados através das reações de aza-Diels-Alder catalisadas por NbCl5. / The aim of this work was to investigate the use of NbCl5 as Lewis acid in cycloadittion reactions. We have studied [2 + 2] cycloaddition reactions, Diels-Alder reactions between enonas and cyclopentadiene and aza-Diels-Alder reactions with Schiff bases. The effects of the temperature and of the molar concentration of NbCl5 were also evaluated. Comparasion of reaction yields, obtained products as well as reation time with NbCl5 were also a key point on this work. The [2 + 2] cycloaddition reactions were performed using propiolic ester and different types of alkenes (silyl enol ethers and aliphatic alkenes). In the reactions with silyl enol ethers, formation of the corresponding cyclobutene aductts was not verified, since the NbCl5 promotes the rupture of oxygen-silicon bonds, and the desired product is not obtained. In the reactions with aliphatic alkenes, it was possible to obtain the adduct, however, in lower yields as compared to those obtained with others Lewis acids. Regarding the Diels-Alder reactions, we have investigated reactions using different cycloenones (dienophiles of low reactivity) with cyclopentadiene (diene) with NbCl5. The obtained results indicate that NbCl5 is a good Lewis acid to activate these Diels-Alder reactions, resulting in shorter reaction times and higher diastereoselectivity at lower temperatures than other Lewis acids. The possibility of carrying out Diels-Alder reaction at -78 0C is another remarkable aspect of this work. Besides demonstrating the strong activation of the enone system by NbCl5, it opens the possibility of obtaining high stereoselectivity. We have also performed studies of complete structural elucidation of some compounds by using different NMR techniques (uni and bidimensional), with the help of theoretical calculations. In the aza-Diels-Alder reactions between Schiff bases and dihydropyran, the NbCl5 was an excellent catalyst for the synthesis of pyranoquinoline derivatives. These derivatives are an importante class of natural products that exhibit wide range of biological activity. The reactions were carried out at low concentration of niobium and in relatively short times, resulting in yields varying from 72 to 96 %. Another aspect that should be remarked is the high diastereoselectivity found in these reactions. We have also carried out studies of tripanocydal activity of pyranoquinoline derivatives prepared through aza-Diels-Alder reactions catalyzed by NbCl5.

No presente trabalho, uma série de calcogenotriazóis (3a-o,5a-f) foi sintetizada empregando reações de cicloadição entre azidas e alquinos catalisadas por cobre (CAACu), com duas diferentes metodologias: uma aplicada aos selenetos e outra aos teluretos triazólicos. Os selenetos acetilênicos (1a,b) foram submetidos ao sistema catalítico Cu(OAc)2/ascorbato de sódio, enquanto os teluretos (4a,b) sumetidos à CuI e PMDTA. Foi possível obter 14 diferentes selenotriazóis (3a-o) e 6 telurotriazóis (5a-f). Em seguida, os produtos obtidos através da cicloadição foram empregados como eletrófilos em reações de acoplamento cruzado tipo Negishi com nucleófilos de organozinco. Assim, o emprego de catalisador de níquel associado à fosfinas como ligantes permitiu a síntese de diversos compostos triazólicos (6a-k) partindo dos calcogenetos triazólicos (3k, 3l, 3o, 5a). Os resultados obtidos com a metodologia desenvolvida demonstraram a eficiência da catálise de níquel em reações de acoplamento tipo Negishi além da aplicabilidade dos produtos originados das reações de cicloadição catalisada por cobre. / In this work it was synthesized a range of different 4- organochalcogenoyl-triazoles (3a-o, 5a-f) employing the Copper Catalyzed Azide-Alkyne Cycloadittion (CAACu) 1,3-dipolar in two distinct methodologies: one of them applied to the selenium compounds and the other one to the tellurium triazoles. To the acetylenic selenides (1a,b) was employed the catalytic system composing of Cu(OAc)2 and sodium ascorbate, while with the telurides (4a,b), CuI and PMDTA was used. Practicing these methodologies it was possible to obtain 14 differents selenium-triazoles (3a-o) and 6 tellurotrizoles (5a-f). In the next step of the work, the products previously obtained through the CAACu were employed as the eletrophile partner in Negishi-type cross coupling reactions, with organozinc nucleophiles. Thereby, the use of nickel catalyst and fosfines ligands allowed some triazolic compounds (6a-k) synthesis starting from 1,2,3-triazole chalcogenides (3k, 3l, 3o, 5a). The results described here showed the nickel catalysis efficiency in Negishi-type cross-coupling reaction. Furthermore, it is remarkable the applicability of the products obtained from the CAACu.

A presente tese descreve a síntese e caracterização de 10 novas séries de moléculas na forma de banana contendo os anéis isoxazolina e isoxazol como reais candidatos na preparação de cristais líquidos polares. Foram avaliados parâmetros estruturais tais como o tipo de função conectora do centro curvado com os braços mesogênicos, a natureza do heterociclo e a sua posição relativa ao núcleo. A síntese dos compostos contou com a metodologia de preparação do anel isoxazolina, a cicloadição [3+2] 1,3-dipolar entre alcenos e óxidos de nitrila, os quais foram gerados pelas oximas preparadas a partir de aldeídos alifáticos e aromáticos. Todas as isoxazolinas foram oxidadas aos seus respectivos isoxazóis utilizando dióxido de manganês. Foram utilizadas ainda reações de alquilação, redução, desproteção, hidrogenólise, olefinação, adição de aminas à aldeídos e esterificação. Todas as moléculas sintetizadas foram caracterizadas por RMN de 1H e 13C, além de serem observadas por MOLP para determinação dos seus pontos de fusão. As moléculas que apresentaram comportamento mesomórfico foram ainda caracterizadas por DSC, XRD e voltagem triangular. No capítulo 3 é descrita a síntese dos isoftalatos 19a-b, 20a-b, 26a-b e 27a-b. No subgrupo dos Isoftalatos derivados de isoxazóis e isoxazolinas 3,5-diarilsubstituídos foi possível a síntese apenas do composto 11d que não apresentou comportamento líquido cristalino No subgrupo dos isoftalatos derivados de isoxazóis e isoxazolinas 3-alquil-5-arilsubstituídos as isoxazolinas 19a-b não apresentaram comportamento líquido-cristalino. Foram encontradas mesofases para os compostos 20a-b que ainda não foram determinadas com as técnicas disponíveis. Os isoxazóis 20a-b apresentaram uma provável Blue Phase logo após o resfriamento do isotrópico, que rapidamente se converte em uma provável mesofase monotrópica ferroelétrica com texturas e padrão de XRD peculiares até então não observada na literatura. No subgrupo dos isoftalatos derivados de isoxazóis e isoxazolinas 3-aril-5-alquilsubstituídos 26a-b e 27a-b não foi observado comportamento líquido-cristalino. O capítulo 4 descreve a síntese das isoftaliminas 35, 36, 44, 45, 50a-b, 51a-b, 56a-d, 57a-d, 63a-b e 64a-b. No subgrupo dos isoxazóis e isoxazolinas 3,5-diarilsubstituídos 35, 36, 44 e 45 foram observadas as mesofases B7 e B1 apenas com a inversão da orientação do anel isoxazol como braçomesogênicos dos compostos finais, enquanto que as isoxazolinas não apresentaram mesofases. A mesofase B7 do composto 36 apresentou comportamento antiferroelétrico enquanto que a mesofase B1 do composto 45 não mostrou resposta frente ao campo elétrico aplicado, além disso, o XRD mostrou que tal mesofase colunar B1 pode ser uma fase 3D modulada. No subgrupo das isoxazolinas e isoxazóis 3-alquil-5-arilsubstituídos 50a-b e 51a-b foram observadas fases do tipo DC para as isoxazolinas 50a-b, a qual deve ser confirmada por FFTEM. No subgrupo dos materiais 3-aril-5-alquilsubstituídos 56a-d, 57a-d, 63a-b e 64a-b foram observadas mesofases SmXPF para os compostos 56b-d. Os isoxazóis 57a-d apresentaram texturas similares, porém não apresentaram mesofase, mas os mesmos seguem o mesmo padrão de difração das isoxazolinas do capítulo 3. Apenas a isoxazolina 63b dos compostos perfluorados apresentou mesofase No capítulo 5 é descrita a síntese de ésteres não-simétricos contendo os heterociclos isoxazol e isoxazolinas como núcleo central 71a-f, 82, 83, 84 e 85. No primeiro subgrupo todos os ésteres cinâmicos 71a-f apresentaram comportamento mesomórfico com grandes faixas de temperaturas nas mesofases. No segundo subgrupo as isoxazolinas 82 e 83 apresentaram comportamento completamente distinto, onde só foi observada a formação de uma mesofase SmB para o composto que tem a posição éster localizada na direção do nitrogênio do heterociclo. Já os isoxazóis 84 e 85 deste subgrupo apresentaram as mesofases N e SmC em temperaturas bastante similares, porém, a observação desses materiais em uma cela alinhada revelou o crescimento de filamentos na transição N-SmC apenas para o composto 85, o qual também possui a porção éster na direção do nitrogênio do anel isoxazol. O capítulo 6 traz a síntese dos ésteres e iminas simétricos 88, 89, 94 e 95 utilizando os heterociclos como núcleo central, os quais apresentaram mesofases SmC e N. Além disso, o diéster 89 derivado de isoxazol apresentou a mesma característica que o composto 85 do capítulo 5, apresentando uma transição N-SmC com crescimento de filamentos perpendiculares à direção de alinhamento da amostra dentro da cela, podendo estar relacionada à uma mesofase NTB. / This thesis describe the synthesis and characterization of 10 new series of banana shaped molecules containing the isoxazoline and isoxazole rings as real players for preparation of polar liquid crystals. It was evaluate structural parameters such as the type of connecting function of the bent core with the mesogenic arms, the heterocycle nature and its position relative to the central core. The synthesis of the compounds included the methodology of preparation of the isoxazoline ring, the [3 + 2] 1,3-dipolar cycloaddition between alkenes and nitrile oxides, which were generated by the oximes prepared from aliphatic and aromatic aldehydes. Furthermore, all isoxazolines were oxidized to its respective isoxazoles using manganese dioxide. Besides the described methodologies, alkylation, reduction, deprotection, hydrogenolysis, olefination, addition of amines to the aldehydes and esterification reactions were used. All the synthesized molecules were characterized by 1H NMR and 13C NMR, and also observed by POM for determination of its melting points. The molecules previously analyzed by POM that showed mesomorphic behavior were characterized by DSC, XRD and triangular voltage still. Chapter 3 describes the synthesis of isophthalates 19a-b, 20a-b, 26a-b e 27a-b. In the subgroup of isophthalates derived from isoxazoles and isoxazolines 3,5-diarylsubstituted it was possible to synthesize only compound 11d which did not show liquid crystalline behavior In the subgroup of the isophthalates derived from isoxazoles and isoxazolines 3-alkyl-5-arylsubstituted the isoxazolines 19a-b did not show liquid crystalline behavior. It was found mesophases for compounds 20a-b that still could not be determined with the available techniques. The isoxazoles 20a-b presented a probable Blue Phase soon after cooling from the isotropic which quickly converts into a probable ferroelectric monotropic mesophase with peculiar textures and pattern of XRD until then not observed in the literature. In the subgroup of the isophthalates of isoxazoles and isoxazolines 3-aryl-5-alkylsubstituted 26a-b and 27a-b no liquid crystalline behavior was observed. Chapter 4 describes the synthesis of isophthalimines 35, 36, 44, 45, 50a-b, 51a-b, 56a-d, 57a-d, 63a-b and 64a-b. In the subgroup of the isoxazoles 3,5-diarylsubstituted 35, 36, 44 and 45 the B7 and B1 mesophases were observed only with the inversion of the isoxazole ring orientation as mesogenic arm of thefinal compounds whereas the isoxazolines did not present mesophases. The B7 mesophase of the compound 36 showed antiferroelectric switching while the B1 mesophase of the compound 45 showed no response to the applied electric field, in addition, the XRD showed that such B1 columnar mesophase could be a 3D modulated phase one. In the subgroup of 3-alkyl-5-arylsubstituted isoxazolines and isoxazoles 50a-b and 51a-b DC phases were observed for isoxazolines 50a-b which should be confirmed by FFTEM. The SmXPF mesophase were observed for componds 56b-d in the subgroup of 3-aryl-5-alkylsubstituted materials 56a-d, 57a-d, 63a-b e 64a-b. The isoxazoles 57a-d presented similar textures although did not showed mesophase, but they follow the same diffraction pattern of the chapter 3 isoxazolines. Only the isoxazoline 63b of the perfluorinated compounds showed mesophase In chapter 5 is described the synthesis of non-symmetric esters containing isoxazol and isoxazolines heterocycles as central core 71a-f, 82, 83, 84 e 85. In the first subgroup all the cinnamic esters 71a-f showed mesomorphic behavior with large mesophases temperature ranges. In the second subgroup the isoxazolines 82 and 83 showed completely different behavior which only was observed the SmB mesophase formation for compound having the ester position towards the heterocycle nitrogen. Furthermore, the isoxazoles 84 and 85 of this subgroup showed the N and SmC mesophases at very similar temperatures, however, the observation of these materials in an aligned cell revealed the filamentary growth in the N-SmC transition only for compound 85, which also has the ester moiety in the direction of the isoxazole ring nitrogen. Chapter 6 brings forward the synthesis of symmetrical esters and imines 88, 89, 94 and 95 using the heterocycles as the central cores, which showed SmC and N mesophases. Moreover, the isoxazole derived diester 89 showed the same feature as compound 85 of Chapter 5, exhibiting a N-SmC transition with filament growth perpendicular to the rubbing direction of the cell which may be related to a NTB mesophase.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work reports the synthesis of a series of 29 new 1-(3-aryl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)methyl-4-trihalomethylpyrimidin-2(1H)-ones which have high pharmacological interest, since they are similar to natural and synthetic nucleosides. These compounds were obtained from 1,3-dippolar cycloaddition reaction between the 1-allyl-(6-aryl)-4-trihalomethylpyrimidin-2(1H)-ones and different benzonitrile oxides, obtained from the selected oximes of general formula ArCH=NOH (where Ar = Ph, 4-FC6H4, 2-MeC6H4, 4-MeC6H4, 2-MeOC6H4, 4-MeOC6H4, styryl, 2-OHC6H4 e 4-OHC6H4). The reaction conditions employed were highly regioselective, because it was observed the formation of only 3,5-substituted isomer by both NMR spectral analysis and X-ray diffractometry. The compounds were obtained in good yields (58 99%) and were purified from recrystallization or by column chromatography on silica gel. Some the obtained compounds showed antineoplastic activity in vitro against different tumor cell lines. Additionally, three new N3-substituted pyrimidinic dideoxynucleoside analogues were prepared, which were obtained in good yields (88 97%) from the reaction of N-allyl-2-methylthiopyrimidin-4(3H)-one and some of the benzonitrile oxides mentioned above. The reactions for the formation of N3-substituted nucleoside still require optimization. This thesis also described the regiochemisty controled synthesis of two series of pyrazoles, named 5(3)-aryl-3(5)-trifluoromethyl-(1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamides, structural analogues of Celecoxib (14 examples), where aryl = Ph, 4-FC6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, furan-2-yl, from the cyclocondensation reaction between 4-aryl-1,1,1-trifluoromethyl-4-methoxy-3-buten-2-ones and 4-hydrazinobenzenosulfonamide hydrochloride. The isolation of either isomer depended on the initial pH medium, where the alkaline pH favored the isolation of the 1,5-substituted isomer at yields of 73 99% and the reaction conducted in acid pH favored the isolation of the 1,3-substituted isomer, with yields of 77 94%. This study also allowed the isolation and spectroscopic characterization of a novel series of 3-aryl(heteroaryl)-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-(1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamides (7 examples) in yields of 75 97% with interesting anti-inflammatory and antinociceptive activities in vivo. / Esta tese apresenta a síntese de uma série de 29 moléculas inéditas de 1-(3-aril-4,5-diidroisoxazol-5-il)metil-4-trialometilpirimidin-2(1H)-onas que possuem alto interesse farmacológico, visto que são análogos a nucleosídeos naturais e sintéticos. Esses compostos foram obtidos a partir de reação de cicloadição 1,3-dipolar entre as 1-alil-(6-aril)-4-trialometilpirimidin-2(1H)-onas e diferentes óxidos de benzonitrila, obtidos a partir das oximas selecionadas, de fórmula geral ArCH=NOH (onde Ar = Ph, 4-FC6H4, 2-MeC6H4, 4-MeC6H4, 2-MeOC6H4, 4-MeOC6H4, Estiril, 2-OHC6H4 e 4-OHC6H4). As condições reacionais empregadas mostraram-se altamente regiosseletivas, uma vez que, por análise dos espectros de RMN e por difratometria de raios-X, observou-se a formação apenas do isômero 3,5-substituído. Os compostos foram obtidos em bons rendimentos (58 99%) e puderam ser purificados a partir de recristalização ou através de coluna cromatográfica em sílica gel. Alguns dos compostos obtidos apresentaram atividade antineoplásica in vitro frente a diferentes linhagens de células tumorais. Também estão apresentados 3 novos análogos nucleosídeos pirimidínicos N3-substituídos, obtidos em bons rendimentos (88 97%) a partir da reação da N-alil-2-metiltiopirimidin-4(3H)-ona e de alguns óxidos de benzonitrila acima citados. As reações para a formação dos nucleosídeos N3-substituídos ainda necessitam de otimização. Nesta tese também está descrito o controle regioquímico para a síntese de duas séries de pirazóis, nomeados 5(3)-aril-3(5)-trifluormetil-(1H-pirazol-1-il)benzenosulfonamidas, análogos estruturais do Celecoxib (14 exemplos), onde aril = Ph, 4-FC6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, fur-2-il, a partir da reação de ciclocondensação entre 4-aril-1,1,1-trifluormetil-4-metóxi-3-buten-2-onas e o cloridrato de 4-hidrazinilbenzenosulfonamida. O isolamento de um ou outro isômero dependeu do pH inicial do meio, onde o pH básico favoreceu o isolamento do isômero 1,5-substituido com rendimentos de 73 99% e a reação conduzida em pH ácido favoreceu o isolamento do isômero 1,3-substituído, com rendimentos de 77 94%. Este estudo também possibilitou o isolamento e caracterização espectroscópica de uma série inédita de 3-aril(heteroaril)-5-hidróxi-5-trifluormetil-(1H-pirazol-1-il)benzenosulfonamidas (7 exemplos) em rendimentos de 75 97%, com interessante atividade anti-inflamatória e antinociceptiva in vivo.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2559856 bytes, checksum: 50fe82b4059b56d6e01eb8e3cf66ea70 (MD5) Previous issue date: 2012-10-20 / Financiadora de Estudos e Projetos - Finep / Mesoionic compounds are notable heterocyclic for having the most diverse biological properties, physical and chemical properties. Are defined as flat and non-aromatic heterocyclic Betaines stabilized by electron delocalization. Through an in situ cycloaddition/cicloreversion 1,3-dipolar were obtained two mesoionic, MI-1.1 and MI-1.2 through of the interconversion system 1,3-oxazólio-5-olato (Munchnonas) for 1,3-tiazólio-5-tiolato. A nucleophilic substitution reaction with excess methyl iodide, CH3I, promoted the first modification to the mesoionic system were changed of free base to iodates salts, S-methylated forming derivatives mesoionic, MI-2.1 e MI-2.2. These underwent a cyclodehydration reaction in the presence of acetic anhydride yielding two mesoionic system 1,3-diazolium-5-thiolate, MI-3.1 and MI-3.2, which in turn were alkylated again and originated two derived in the form of iodates salts S-methylated, MI-4.1 and MI-4.2. As the mesoionic and its derivatives: MI-2.1, MI-2.2, MI-3.1, MI-3.2, MI-4.1 and MI-4.2 and unpublished literature. Their structures were elucidated by spectroscopic techniques for RMN 1H and 13C and infrared light through a comparative analysis with existing structures. / Os compostos mesoiônicos são heterocíclicos notáveis por apresentar as mais diversas propriedades biológicas, físicas e químicas. São definidos como betaínas heterocíclicas planas e não aromáticas estabilizadas por deslocalização de elétrons. Através de uma reação in situ de cicloadição/cicloreversão 1,3-dipolar obtiveram-se dois mesoiônicos, MI-1.1 e MI-1.2, através da interconversão do sistema 1,3-oxazólio-5-olato (Munchnonas) para 1,3-tiazólio-5-tiolato. Uma reação de substituição nucleofílica com excesso de iodeto de metila, CH3I, promoveu a primeira modificação no sistema mesoiônico sendo transformados de base livre para sais iodatos S-metilados formando os derivados mesoiônicos, MI-2.1 e MI-2.2. Estes sofreram uma reação de ciclodesidratação na presença de anidrido acético obtendo-se dois mesoiônicos do sistema 1,3-diazólio-5-tiolato, MI-3.1 e MI-3.2, que por sua vez foram alquilados novamente e originaram dois derivados em forma de sais iodatos S-metilados, MI-4.1 e MI-4.2. Sendo os mesoiônicos e seus derivados: MI-2.1, MI-2.2, MI-3.1, MI-3.2, MI-4.1 e MI-4.2 inéditos na literatura. Suas estruturas foram elucidadas por meio de técnicas espectroscópicas de RMN 1H e 13C e infravermelho através de uma análise comparativa com estruturas já existentes.

A presente tese descreve a síntese e caracterização de 10 novas séries de moléculas na forma de banana contendo os anéis isoxazolina e isoxazol como reais candidatos na preparação de cristais líquidos polares. Foram avaliados parâmetros estruturais tais como o tipo de função conectora do centro curvado com os braços mesogênicos, a natureza do heterociclo e a sua posição relativa ao núcleo. A síntese dos compostos contou com a metodologia de preparação do anel isoxazolina, a cicloadição [3+2] 1,3-dipolar entre alcenos e óxidos de nitrila, os quais foram gerados pelas oximas preparadas a partir de aldeídos alifáticos e aromáticos. Todas as isoxazolinas foram oxidadas aos seus respectivos isoxazóis utilizando dióxido de manganês. Foram utilizadas ainda reações de alquilação, redução, desproteção, hidrogenólise, olefinação, adição de aminas à aldeídos e esterificação. Todas as moléculas sintetizadas foram caracterizadas por RMN de 1H e 13C, além de serem observadas por MOLP para determinação dos seus pontos de fusão. As moléculas que apresentaram comportamento mesomórfico foram ainda caracterizadas por DSC, XRD e voltagem triangular. No capítulo 3 é descrita a síntese dos isoftalatos 19a-b, 20a-b, 26a-b e 27a-b. No subgrupo dos Isoftalatos derivados de isoxazóis e isoxazolinas 3,5-diarilsubstituídos foi possível a síntese apenas do composto 11d que não apresentou comportamento líquido cristalino No subgrupo dos isoftalatos derivados de isoxazóis e isoxazolinas 3-alquil-5-arilsubstituídos as isoxazolinas 19a-b não apresentaram comportamento líquido-cristalino. Foram encontradas mesofases para os compostos 20a-b que ainda não foram determinadas com as técnicas disponíveis. Os isoxazóis 20a-b apresentaram uma provável Blue Phase logo após o resfriamento do isotrópico, que rapidamente se converte em uma provável mesofase monotrópica ferroelétrica com texturas e padrão de XRD peculiares até então não observada na literatura. No subgrupo dos isoftalatos derivados de isoxazóis e isoxazolinas 3-aril-5-alquilsubstituídos 26a-b e 27a-b não foi observado comportamento líquido-cristalino. O capítulo 4 descreve a síntese das isoftaliminas 35, 36, 44, 45, 50a-b, 51a-b, 56a-d, 57a-d, 63a-b e 64a-b. No subgrupo dos isoxazóis e isoxazolinas 3,5-diarilsubstituídos 35, 36, 44 e 45 foram observadas as mesofases B7 e B1 apenas com a inversão da orientação do anel isoxazol como braçomesogênicos dos compostos finais, enquanto que as isoxazolinas não apresentaram mesofases. A mesofase B7 do composto 36 apresentou comportamento antiferroelétrico enquanto que a mesofase B1 do composto 45 não mostrou resposta frente ao campo elétrico aplicado, além disso, o XRD mostrou que tal mesofase colunar B1 pode ser uma fase 3D modulada. No subgrupo das isoxazolinas e isoxazóis 3-alquil-5-arilsubstituídos 50a-b e 51a-b foram observadas fases do tipo DC para as isoxazolinas 50a-b, a qual deve ser confirmada por FFTEM. No subgrupo dos materiais 3-aril-5-alquilsubstituídos 56a-d, 57a-d, 63a-b e 64a-b foram observadas mesofases SmXPF para os compostos 56b-d. Os isoxazóis 57a-d apresentaram texturas similares, porém não apresentaram mesofase, mas os mesmos seguem o mesmo padrão de difração das isoxazolinas do capítulo 3. Apenas a isoxazolina 63b dos compostos perfluorados apresentou mesofase No capítulo 5 é descrita a síntese de ésteres não-simétricos contendo os heterociclos isoxazol e isoxazolinas como núcleo central 71a-f, 82, 83, 84 e 85. No primeiro subgrupo todos os ésteres cinâmicos 71a-f apresentaram comportamento mesomórfico com grandes faixas de temperaturas nas mesofases. No segundo subgrupo as isoxazolinas 82 e 83 apresentaram comportamento completamente distinto, onde só foi observada a formação de uma mesofase SmB para o composto que tem a posição éster localizada na direção do nitrogênio do heterociclo. Já os isoxazóis 84 e 85 deste subgrupo apresentaram as mesofases N e SmC em temperaturas bastante similares, porém, a observação desses materiais em uma cela alinhada revelou o crescimento de filamentos na transição N-SmC apenas para o composto 85, o qual também possui a porção éster na direção do nitrogênio do anel isoxazol. O capítulo 6 traz a síntese dos ésteres e iminas simétricos 88, 89, 94 e 95 utilizando os heterociclos como núcleo central, os quais apresentaram mesofases SmC e N. Além disso, o diéster 89 derivado de isoxazol apresentou a mesma característica que o composto 85 do capítulo 5, apresentando uma transição N-SmC com crescimento de filamentos perpendiculares à direção de alinhamento da amostra dentro da cela, podendo estar relacionada à uma mesofase NTB. / This thesis describe the synthesis and characterization of 10 new series of banana shaped molecules containing the isoxazoline and isoxazole rings as real players for preparation of polar liquid crystals. It was evaluate structural parameters such as the type of connecting function of the bent core with the mesogenic arms, the heterocycle nature and its position relative to the central core. The synthesis of the compounds included the methodology of preparation of the isoxazoline ring, the [3 + 2] 1,3-dipolar cycloaddition between alkenes and nitrile oxides, which were generated by the oximes prepared from aliphatic and aromatic aldehydes. Furthermore, all isoxazolines were oxidized to its respective isoxazoles using manganese dioxide. Besides the described methodologies, alkylation, reduction, deprotection, hydrogenolysis, olefination, addition of amines to the aldehydes and esterification reactions were used. All the synthesized molecules were characterized by 1H NMR and 13C NMR, and also observed by POM for determination of its melting points. The molecules previously analyzed by POM that showed mesomorphic behavior were characterized by DSC, XRD and triangular voltage still. Chapter 3 describes the synthesis of isophthalates 19a-b, 20a-b, 26a-b e 27a-b. In the subgroup of isophthalates derived from isoxazoles and isoxazolines 3,5-diarylsubstituted it was possible to synthesize only compound 11d which did not show liquid crystalline behavior In the subgroup of the isophthalates derived from isoxazoles and isoxazolines 3-alkyl-5-arylsubstituted the isoxazolines 19a-b did not show liquid crystalline behavior. It was found mesophases for compounds 20a-b that still could not be determined with the available techniques. The isoxazoles 20a-b presented a probable Blue Phase soon after cooling from the isotropic which quickly converts into a probable ferroelectric monotropic mesophase with peculiar textures and pattern of XRD until then not observed in the literature. In the subgroup of the isophthalates of isoxazoles and isoxazolines 3-aryl-5-alkylsubstituted 26a-b and 27a-b no liquid crystalline behavior was observed. Chapter 4 describes the synthesis of isophthalimines 35, 36, 44, 45, 50a-b, 51a-b, 56a-d, 57a-d, 63a-b and 64a-b. In the subgroup of the isoxazoles 3,5-diarylsubstituted 35, 36, 44 and 45 the B7 and B1 mesophases were observed only with the inversion of the isoxazole ring orientation as mesogenic arm of thefinal compounds whereas the isoxazolines did not present mesophases. The B7 mesophase of the compound 36 showed antiferroelectric switching while the B1 mesophase of the compound 45 showed no response to the applied electric field, in addition, the XRD showed that such B1 columnar mesophase could be a 3D modulated phase one. In the subgroup of 3-alkyl-5-arylsubstituted isoxazolines and isoxazoles 50a-b and 51a-b DC phases were observed for isoxazolines 50a-b which should be confirmed by FFTEM. The SmXPF mesophase were observed for componds 56b-d in the subgroup of 3-aryl-5-alkylsubstituted materials 56a-d, 57a-d, 63a-b e 64a-b. The isoxazoles 57a-d presented similar textures although did not showed mesophase, but they follow the same diffraction pattern of the chapter 3 isoxazolines. Only the isoxazoline 63b of the perfluorinated compounds showed mesophase In chapter 5 is described the synthesis of non-symmetric esters containing isoxazol and isoxazolines heterocycles as central core 71a-f, 82, 83, 84 e 85. In the first subgroup all the cinnamic esters 71a-f showed mesomorphic behavior with large mesophases temperature ranges. In the second subgroup the isoxazolines 82 and 83 showed completely different behavior which only was observed the SmB mesophase formation for compound having the ester position towards the heterocycle nitrogen. Furthermore, the isoxazoles 84 and 85 of this subgroup showed the N and SmC mesophases at very similar temperatures, however, the observation of these materials in an aligned cell revealed the filamentary growth in the N-SmC transition only for compound 85, which also has the ester moiety in the direction of the isoxazole ring nitrogen. Chapter 6 brings forward the synthesis of symmetrical esters and imines 88, 89, 94 and 95 using the heterocycles as the central cores, which showed SmC and N mesophases. Moreover, the isoxazole derived diester 89 showed the same feature as compound 85 of Chapter 5, exhibiting a N-SmC transition with filament growth perpendicular to the rubbing direction of the cell which may be related to a NTB mesophase.

No presente trabalho, uma série de calcogenotriazóis (3a-o,5a-f) foi sintetizada empregando reações de cicloadição entre azidas e alquinos catalisadas por cobre (CAACu), com duas diferentes metodologias: uma aplicada aos selenetos e outra aos teluretos triazólicos. Os selenetos acetilênicos (1a,b) foram submetidos ao sistema catalítico Cu(OAc)2/ascorbato de sódio, enquanto os teluretos (4a,b) sumetidos à CuI e PMDTA. Foi possível obter 14 diferentes selenotriazóis (3a-o) e 6 telurotriazóis (5a-f). Em seguida, os produtos obtidos através da cicloadição foram empregados como eletrófilos em reações de acoplamento cruzado tipo Negishi com nucleófilos de organozinco. Assim, o emprego de catalisador de níquel associado à fosfinas como ligantes permitiu a síntese de diversos compostos triazólicos (6a-k) partindo dos calcogenetos triazólicos (3k, 3l, 3o, 5a). Os resultados obtidos com a metodologia desenvolvida demonstraram a eficiência da catálise de níquel em reações de acoplamento tipo Negishi além da aplicabilidade dos produtos originados das reações de cicloadição catalisada por cobre. / In this work it was synthesized a range of different 4- organochalcogenoyl-triazoles (3a-o, 5a-f) employing the Copper Catalyzed Azide-Alkyne Cycloadittion (CAACu) 1,3-dipolar in two distinct methodologies: one of them applied to the selenium compounds and the other one to the tellurium triazoles. To the acetylenic selenides (1a,b) was employed the catalytic system composing of Cu(OAc)2 and sodium ascorbate, while with the telurides (4a,b), CuI and PMDTA was used. Practicing these methodologies it was possible to obtain 14 differents selenium-triazoles (3a-o) and 6 tellurotrizoles (5a-f). In the next step of the work, the products previously obtained through the CAACu were employed as the eletrophile partner in Negishi-type cross coupling reactions, with organozinc nucleophiles. Thereby, the use of nickel catalyst and fosfines ligands allowed some triazolic compounds (6a-k) synthesis starting from 1,2,3-triazole chalcogenides (3k, 3l, 3o, 5a). The results described here showed the nickel catalysis efficiency in Negishi-type cross-coupling reaction. Furthermore, it is remarkable the applicability of the products obtained from the CAACu.

O objetivo deste trabalho foi investigar o uso de NbCl5 como ácido de Lewis em reações de cicloadição. Foram estudadas algumas reações de cicloadição [2 + 2], Reações de Diels-Alder entre enonas e ciclopentadieno e Reações da aza-Diels-Alder com bases de Schiff, avaliando o efeito da temperatura e da concentração molar do NbCl5. A comparação dos rendimentos, dos produtos formados e do tempo de reação com NbCl5, também foi um ponto fundamental da pesquisa. As reações de cicloadição [2 + 2] foram realizadas entre ésteres propiólicos e diferentes tipos de alcenos (éteres enólicos de silício e alcenos alifáticos). Nas reações com os éteres enólicos de silício não foi verificada a formação dos respectivos adutos de ciclobuteno, pois o NbCl5 promove a quebra da ligação oxigênio-silício, não levando à formação do produto desejado. Nas reações com os alcenos alifáticos foi possível obter o respectivo aduto, porém com rendimentos menores que com outros ácidos de Lewis. Quanto às reações de Diels-Alder, foram investigadas as reações entre diferentes ciclo-enonas (dienófilos de baixa reatividade) com ciclopentadieno (dieno) na presença de NbCl5. Os resultados obtidos indicam que o NbCl5 é um bom ácido de Lewis para ativar reações de Diels-Alder, apresentando tempos reacionais menores e alta diastereosseletividade a temperaturas mais baixas, quando comparado com outros ácidos de Lewis. A possibilidade de efetuar reações do Diels-Alder a -78 0C é um dos aspectos de destaque neste trabalho, pois, além de demonstrar a forte ativação do sistema enona exercido pelo NbCl5, possibilita obter produtos com alta seletividade. Paralelamente aos estudos de sistemática reacional foram realizados estudos de elucidação estrutural completa de alguns dos compostos sintetizados, utilizando-se diversas técnicas de RMN (uni e bidimensionais), e o auxílio de cálculos teóricos. Nas reações de aza-Diels-Alder entre bases de Schiff e di-hidropirano, o NbCl5 se mostrou um ótimo catalisador para a síntese de derivados de piranoquinolinas. Estes derivados formam uma importante classe de produtos naturais que apresentam ampla atividade biológica. As reações foram conduzidas com baixas concentrações de nióbio e em tempos relativamente curtos, obtendo-se rendimentos variando de 72 a 96 %. Outro fator a se destacar é a alta diastereosseletividade encontrada nestas reações. Também foram realizados estudos da atividade tripanocida dos derivados de piranoquinolinas preparados através das reações de aza-Diels-Alder catalisadas por NbCl5. / The aim of this work was to investigate the use of NbCl5 as Lewis acid in cycloadittion reactions. We have studied [2 + 2] cycloaddition reactions, Diels-Alder reactions between enonas and cyclopentadiene and aza-Diels-Alder reactions with Schiff bases. The effects of the temperature and of the molar concentration of NbCl5 were also evaluated. Comparasion of reaction yields, obtained products as well as reation time with NbCl5 were also a key point on this work. The [2 + 2] cycloaddition reactions were performed using propiolic ester and different types of alkenes (silyl enol ethers and aliphatic alkenes). In the reactions with silyl enol ethers, formation of the corresponding cyclobutene aductts was not verified, since the NbCl5 promotes the rupture of oxygen-silicon bonds, and the desired product is not obtained. In the reactions with aliphatic alkenes, it was possible to obtain the adduct, however, in lower yields as compared to those obtained with others Lewis acids. Regarding the Diels-Alder reactions, we have investigated reactions using different cycloenones (dienophiles of low reactivity) with cyclopentadiene (diene) with NbCl5. The obtained results indicate that NbCl5 is a good Lewis acid to activate these Diels-Alder reactions, resulting in shorter reaction times and higher diastereoselectivity at lower temperatures than other Lewis acids. The possibility of carrying out Diels-Alder reaction at -78 0C is another remarkable aspect of this work. Besides demonstrating the strong activation of the enone system by NbCl5, it opens the possibility of obtaining high stereoselectivity. We have also performed studies of complete structural elucidation of some compounds by using different NMR techniques (uni and bidimensional), with the help of theoretical calculations. In the aza-Diels-Alder reactions between Schiff bases and dihydropyran, the NbCl5 was an excellent catalyst for the synthesis of pyranoquinoline derivatives. These derivatives are an importante class of natural products that exhibit wide range of biological activity. The reactions were carried out at low concentration of niobium and in relatively short times, resulting in yields varying from 72 to 96 %. Another aspect that should be remarked is the high diastereoselectivity found in these reactions. We have also carried out studies of tripanocydal activity of pyranoquinoline derivatives prepared through aza-Diels-Alder reactions catalyzed by NbCl5.