Magnetic resonance imaging has developed into a powerful diagnostic technique characterized by a very high spatial resolution and an inherently relatively low sensitivity. In order to improve the contrast of MRI images, contrast agents are commonly injected into the patients before an examination. These substances are paramagnetic, superparamagnetic, or ferromagnetic compounds that shorten the relaxations times of the water hydrogen atoms. At present, most of the contrast enhanced clinical exams are performed with gadolinium complexes. They are particularly useful as their ability to change the relaxation rate (or relaxivity) can be very high. Several factors have a strong influence on the relaxivity of MRI contrast agents but the water exchange time τm and the rotational correlation time τr are particularly important for obtaining an increased relaxivity. These parameters can be adjusted by suitable chemical modifications of the Gd(III) complexes. For instance, decreasing the tumbling rate by linking a Gd(III) complex to a macromolecule leads to an increased relaxivity. This goal can be achieved through a covalent or a noncovalent linkage with synthetic polymers, particles or biomacromolecules. However, the covalent bonding has a detrimental effect on the clearance of the metal complexes thus exposing the patient to the toxicity of released Gd(III) ions and metabolites. This problem could be circumvented by using covalent links that are cleaved by endogenous biomolecules or after administration of exogenous compounds following the exam. In this context, our approach was to bind Gd(III) chelates to macromolecules through disulfide links as the latter are known to be reduced in vivo by thiols present in the body. Towards this aim, we have developed two bifunctional chelator agents bearing a methanethiosulfonate group (MTS) which reacts specifically with thiols, thus spontaneously establishing a disulfide bond between the Gd(III) chelate and the thiolated macromolecule. The first ligand that we have prepared (MTS-ADO3A) is a monoamide derivative of DOTA with an ethyl-MTS substituent. This compound is relatively easily synthesized but amide arms such as the one it features are known to have a detrimental effect on relaxivity through the lengthening of water exchange times. The conjugate obtained by binding Gd(III) chelates of this ligand to albumin or to polythiolated silica nanoparticles has been studied by nuclear magnetic relaxation dispersion (NMRD),17O NMR and luminescence analyses. These measurements confirm that the method is suitable to increase the relaxivity (20 mM-1s 1, 20 MHz, 25°C) but that this relaxivity increase (of 300%) is limited by a slow water exchange (660 ns). To overcome this limitation, a second ligand called MTS-CyDOTA has been synthesized. This ligand is a DOTA ligand grafted with a cyclohexyl ring featuring a MTS function. The synthesis is more demanding but faster water exchange times are expected because of a more sterically crowded coordination sphere. Moreover, this second ligand has a more rigid structure that could limit the independent rotation of the chelate from the macromolecule. As expected, the water exchange time of the Gd(III) chelate of this ligand (120 ns) is clearly lower than the one determined for Gd MTS-ADO3A. After binding to albumin or to silica nanoparticles a notable relaxivity increase was expected. Unfortunately, if the obtained relaxivity is higher (30 mM-1s 1, 20 MHz, 25°C), its not as high as it could have been expected in view of the size of the conjugate and of the water exchange time of the free chelate. Results obtained in this work suggest that fixation on silica nanoparticles or on albumin drastically decreases the water exchange rate which remains the limiting parameter. This effect has already been reported for Gd(III) chelates linked to albumin by non-covalent bonds and has been assigned to stable layers of water molecules on the macromolecule surface. Thanks to the high loading of the silica nanoparticles (10000 Gd(III) per particle), we have reached very high molecular relaxivities (>200000 mM-1s-1). Stability tests carried out on the disulfide links formed suggest that the small amount of free thiols in the circulation is not sufficient to cause a significant degradation of the disulfide bond in the conjugate within a reasonable length of time. An injection of glutathione would be necessary to achieve a complete degradation. To avoid the problem of water exchange lenghtening, we propose to increase the distance between Gd(III) chelates and macromolecules without loss of rigidity by developing double anchor chelates with substituents grafted on the side of the ring. Considerable synthetic efforts have devoted to the synthesis of such a system and are discussed in chapter VI. At present, this work is still in progress in the laboratory and recent results suggest that it should be possible to evaluate this double arms system in a near future. On the fringe of this synthesis, we present a relaxometric study on the interaction between HSA and a hydrophobic Gd(III) chelate obtained during the preparation of our double anchor chelate. Finally, a chapter of this work is devoted to the study of two compounds, phenEDTA and phenDTPA, which are ditopic chelates featuring a dihydro-1,10-phenanthroline unit that spontaneously self-assemble in the presence of a transition metal ion. The tris-complex generated by this process rotates more slowly in solution and thus presents an increased relaxivity (+130%). As part of this work, we have determined by potentiometric titration the acidity constants of phenEDTA and its stability constant with Gd(III). Moreover, the protonation scheme of this ligand has been studied by NMR titration. The particular behavior of Gd phenDTPA and Fe(Gd phenDTPA)3 in the presence of Zn(II) has also been studied by relaxometry, luminescence and EXAFS.

Pour accélérer des ions/protons il est possible d'utiliser une impulsion laser de courte durée temporelle (quelques dizaines de femtosecondes) focalisée sur quelques micromètres sur une cible solide (aluminium, carbone, plastique...). L'intensité du champ électromagnétique atteinte sur cible (> 1018 W.cm-2) nous permet de former un plasma chaud et dense. La dynamique des électrons de ce plasma génère des champs électriques intenses aux interfaces plasma-vide par séparation de charge. Ce champ électrique est alors responsable de l'accélération des ions situés sur la couche superficielle des cibles où se sont déposés des polluants organiques (dont des protons). Ce mécanisme d'accélération connu sous le nom de Target Normal Sheath Acceleration (TNSA), a constitué l'objet des travaux exposés dans cette thèse.Nos efforts au cours des différentes campagnes expérimentales se sont concentrés sur l'augmentation de l'énergie maximale des protons. En effet, les applications potentielles des particules de hautes énergies requièrent des énergies de l'ordre de la centaine de MeV. Pour ce faire, nous avons étudié différentes configurations permettant l'augmentation du couplage entre une impulsion laser et un plasma, ceci afin de transmettre avec le meilleur rendement possible, l'énergie du laser aux ions accélérés. C'est principalement en utilisant des configurations particulières de cibles (cibles avec microsphères, réseaux, cibles en mousses) que nous avons procédé. Des expériences utilisant une pré-impulsion comme contrôle de l'expansion du plasma ont également été réalisée. Du point de vue des applications et utilisations des ions accélérés, une étude des matériaux de fluorescence (CdWO4) a été menée dont le but était d'explorer le dépôt d'énergie des ions dans la matière, à des débits de flux jusqu'alors inaccessible avec les accélérateurs conventionnels.

El objetivo de esta tesis es demostrar que las teorías presentes en las conceptualizaciones del artículo en las gramáticas de E/LE se basan en descripciones que remiten directamente al mundo extralingüístico, según la tradición que ve el signo lingüístico como un “signo referencial”, e ignoran la contribución de los factores pragmáticos en la interpretación discursiva. Al no distinguir entre el sistema que la lengua pone a nuestra disposición (lingüística) y los efectos expresivos que interpretamos en cada contexto (pragmática), se producen contradicciones y falsas reglas que impiden la comprensión de cómo funciona este microsistema y su verdadera adquisición. De las críticas de los materiales de estudio surge la necesidad de proponer una descripción del funcionamiento de este microsistema más abstracta y con mayor alcance explicativo (hipótesis metaoperacional). Para proponer un contraste entre el microsistema español y el italiano, he empleado una metodología de análisis funcional basada en el estudio del uso de estos operadores en un mismo acto lingüístico en las dos lenguas: las breves narraciones que integran los titulares de las noticias de sucesos. El método funcional me ha permitido observar y explicar algunas tendencias en el uso de este microsistema en las que se diferencian ambas lenguas.

Dans cette thèse, on considère une chaîne de Markov $(X_i)$ à espace d'états continu que l'on suppose récurrente positive et stationnaire. L'objectif est d'estimer la densité de transition $\Pi$ définie par $\Pi(x,y)dy=P(X_{i+1}\in dy|X_i=x)$. On utilise la sélection de modèles pour construire des estimateurs adaptatifs. On se place dans le cadre minimax sur $L^2$ et l'on s'intéresse aux vitesses de convergence obtenues lorsque la densité de transition est supposée régulière. Le risque intégré de nos estimateurs est majoré grâce au contrôle de processus empiriques par une inégalité de concentration de Talagrand. Dans une première partie, on suppose que la chaîne est directement observée. Deux estimateurs différents sont présentés, l'un par quotient, l'autre minimisant un contraste moindres carrés et prenant également en compte l'anisotropie du problème. Dans une deuxième partie, on aborde le cas d'observations bruitées $Y_1,\dots, Y_{n+1}$ où $Y_i=X_i+\varepsilon_i$ avec $(\varepsilon_i)$ un bruit indépendant de la chaîne $(X_i)$. On généralise à ce cas les deux estimateurs précédents. Des simulations illustrent les performances des estimateurs.

Ce travail porte sur le développement de nanovecteurs magnétiques à base de nanoparticules, destinés à des applications biomédicales in vivo. Les études se sont dirigées vers l'optimisation du couplage de macromolécules de dextran et de dérivés de polyoxyde d'éthylène à la surface des nanoparticules magnétiques afin de les rendre biocompatibles. Des nanoparticules de maghémite, préalablement synthétisées, ont été<br />modifiées en surface par des agents de couplage silaniques organofonctionnels suivi du greffage covalent des macromolécules. Les nanovecteurs, ont ensuite été marqués par des sondes fluorescentes pour réaliser des<br />tests in vitro de double marquage (IRM, fluorescence) de microglies humaines (HEMC5).

Depuis 2002, la directive européenne 2002/49/CE demande aux grandes villes de définir des zones calmes dans leur P.P.B.E. (Plan de Prévention du Bruit dans l'Environnement) dans le but de les préserver. L'utilisation de l'indicateur acoustique Lden est suggérée mais les états membres sont libres d'en proposer d'autres. Afin d'aider les autorités en charge de l'application de cette directive, ce travail de thèse propose une approche multidisciplinaire pour mieux définir cette notion de zone calme en milieu urbain. Une étude historique du mot calme a été réalisée à travers un corpus de dictionnaire du XVIe siècle à nos jours, pour mettre en évidence les différents sens rattachés à ce mot. Il est apparu que le lien vers le domaine sonore est tardif. De plus, la notion de calme est relative ce qui la différencie de la notion de tranquillité. Pour faire émerger les représentations actuelles, des ateliers de concertation ont été réalisés à Cergy-Pontoise et Paris. Ces deux approches ont permis de proposer des critères de caractérisation des zones calmes. Une enquête de portée nationale a ensuite été menée. Elle a permis de révéler 3 types de points de vue partagés par différents groupes de population. Pour certains, une zone calme est une zone de partage, pour d'autres une zone calme est un espace naturel et pour les derniers, une telle zone doit être silencieuse. La notion de contraste qui a émergé tout au long de ce travail a été étudiée plus en détails, à partir de test d'écoute en laboratoire et à partir des cartes de bruit. Un indicateur de contraste inspiré de la détection de contours en analyse d'image a été proposé.

L'état d'art concernant l'élaboration des matériaux inorganiques multifonctionnels, à l'échelle nanométrique, a fait l'objet de nombreuses recherches depuis vingt ans. Les réseaux de coordination tridimensionnels d'analogues de bleu de Prusse présentent des propriétés magnétiques modulables par l'application d'un stimulus extérieur (champ magnétique, irradiation lumineuse, pression ou variation de température etc...) qui mènent à une variété d'applications notamment pour le stockage de l'information et pour l'imagerie médicale. C'est dans ce cadre que s'inscrit ce travail de thèse.L'objectif principal porte sur la synthèse, la caractérisation chimique et structurale et l'étude des propriétés magnétiques, photomagnétiques et de relaxivité de nano-objets multicouches de ces réseaux. Dans une première partie, nous avons cherché à élaborer des nanoparticules de l'analogue CsCoFe(CN)6 du bleu de Prusse photomagnétique de tailles bien contrôlées. La synthèse met en jeu plusieurs facteurs qui influent la taille et l'homogénéité des particules. Ainsi une croissance contrôlée de la taille a été obtenue permettant de sonder l'effet de la taille sur la réponse photomagnétique. L'assemblage de ces particules sur un substrat de graphite orienté HOPG a permet d'obtenir une monocouche compacte sur plusieurs microns qui conduit à une croissance de films d'épaisseurs contrôlées. Le comportement photomagnétique a été étudié sur ces films. Dans la deuxième partie, nous nous sommes également intéressés à combiner, toujours à l'échelle nanométrique, cet analogue photomagnétique à un autre réseau ferromagnétique CsNiCr(CN)6 dans le but de créer une réponse exaltée sous lumière à plus haute température. Un comportement synergique est observé dans de telles hétérostructures et se manifeste par (i) une aimantation présentant un renversement uniforme des deux composantes et (ii) une augmentation photo-induite de l'aimantation qui persiste jusqu'à la température d'ordre du ferromagnétique.La dernière partie est consacrée à la synthèse d'agents de contraste nanométriques de réseaux de coordination. D'une part, des nanoparticules de bleu de Prusse KFeFe(CN)6 de tailles différentes ont été synthétisées avec un excellent contrôle de la taille. Les valeurs de relaxivité de la composante longitudinale T1 du temps de relaxation montrent une dépendence de la taille et du taux d'atomes paramagnétiques en surface. D'autre part, nous avons élaboré un alliage MnxIn1-xFe(CN)6 avec différentes proportions en manganèse, différentes tailles ont été obtenues en fonction du taux de manganèse inséré. Nous avons démontré que les ions MnII sont localisés en surface dans une structure proche de la structure cœur-coquille qui explique les valeurs élevées observées. Les valeurs élevées de la relaxivité de ces particules en font d'excellents candidats en tant qu'agents de contraste pour l'imagerie à résonance magnétique (IRM). Afin d'explorer leurs potentialités, les particules de KFeFe(CN)6 de 6 nm et de Mn0.3In0.7Fe(CN)6, présentant la plus grande valeur de relaxivité, ont été enrobées par un polymère fluorescent biocompatible et internalisées au sein des cellules vivantes. Des tests de toxicité ont été aussi effectués.

Les métalloprotéinases de matrice (MMPs) sont des enzymes impliquées dans la restructuration tissulaire et la migration cellulaire. La MMP-2, en particulier, a été reconnue comme biomarqueur de la progression ou du pronostic de plusieurs pathologies, comme l'arthrite, l'athérosclérose, l'infarctus et le cancer. Son rôle exact est mal caractérisé. Pour ces raisons, il est important de développer des outils pour nous permettre d'étudier la MMP-2 de manière spécifique et non invasive. Actuellement, il existe une grande quantité de sondes optiques (imagerie optique), d'agent de contrastes (imagerie par résonance magnétique) et de radiotraceurs (tomographie d'émission par positrons et tomographie d'émission monophotonique) ciblant les MMPs. Par contre, aucune de ces molécules ne permet de quantifier spécifiquement l'activité MMP-2, particulièrement envers la MMP-9 qui possède des substrats similaires. De plus, la plupart des études publiées sur le sujet sont incomplètes. Cette Thèse résume nos progrès dans le développement de molécules permettant de cibler spécifiquement et d'effectuer l'imagerie de la MMP-2. Toutes les molécules testées sont activées rapidement par la MMP-2 et se révèlent sélectives in vitro par rapport aux MMP- 3, MMP-7 et MMP-9. Tout d'abord, un agent de contraste (PCA2-switch) est évalué dans un modèle de tumeur sous-cutanée chez la souris et nous permet de différencier entre des tumeurs possédant des niveaux d'activité faible ou élevé de la MMP-2. Nous explorons ensuite une série de sondes fluorescentes activables, dont l'une permet l'obtention de résultats prometteurs in vitro (haut rendement de l'atténuation et haute spécificité d'activation par la MMP-2 par rapport à la MMP-9). Toutefois, cette sonde ne se révèle pas spécifiques in vivo - plutôt, toutes les sondes testées résultent en l'obtention d'une distribution similaire à la distribution d'une molécule contrôle (non spécifique). L'une des principales limitations du domaine de l'imagerie des MMPs est le manque de contrôle pour différencier la captation et l'activation spécifique de la captation non spécifique des molécules testées. La dernière section de cette Thèse inclut une étude de captation tumorale dans un modèle de tumeur sous-cutanée et de radiothérapie. Cette étude met en évidence l'implication de la captation non spécifique dans le signal observé en imagerie.

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-07-11Bitstream added on 2014-08-13T18:00:40Z : No. of bitstreams: 1 000756751_20150731.pdf: 236798 bytes, checksum: 9b75b0cebfd8612cc949578b65a89f35 (MD5) Bitstreams deleted on 2015-08-03T12:20:55Z: 000756751_20150731.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-03T12:22:17Z : No. of bitstreams: 1 000756751.pdf: 892335 bytes, checksum: 952dae187bd640e40a8e14dec77be389 (MD5) / Desenvolveu-se a técnica de angiotomografia helicoidal como ferramenta para obter referências de normalidade do suprimento sanguíneo cerebral em cães sadios. O presente trabalho foi realizado em 17 animais, sendo 8 adultos jovens da raça pointer e 9 adultos sem raça definida; machos e fêmeas que apresentaram exames clínico- neurológicos e laboratoriais dentro da normalidade. Realizaram-se imagens simples e com meio de contraste iodado (MCI) não iônico injetado na veia cefálica esquerda, e foram feitas reconstruções multiplanares (MPR). Foi possível evidenciar a maioria das artérias que formam o circulo arterial cerebral, alem de algumas variações anatômicas como a presencia de uma artéria intercarotidea direita e esquerda em 3 cães dos 17 animais, e ausência do ramo direito da artéria cerebral rostral em outros 3 animais, demonstrando assim que a angiotomografia helicoidal é um exame seguro e rápido que pode ser aplicado na rotina tomográfica de cães para correta visualização do suprimento sanguíneo encefálico. Avaliou-se também o efeito do MCI não iônico a uma dose de 900 mg Iodo/kg, no rim utilizando-se ultrassonografia (US) e correlacionou-se com os valores de ureia e creatinina antes e após sua administração. Não foram visibilizadas alterações do parênquima renal em nenhum dos animais. Os valores de creatinina após a injeção do contraste permaneceram dentro da normalidade, porém os valores da ureia apresentaram aumento significativo, Assim, estudos ultrassonográficos correlacionados com exames de laboratório devem ser realizados em maior número de cães para determinar segurança e acurácia dos MCI não iônicos / Developed the technique of helical angitomography as a tool to get references from normal blood supply of the brain in healthy dogs. The present study was performed in 17 animals, 8 young adults breed pointer and 9 adult mixed breed; males and females with clinical, neurological and laboratory normal exams. There were simple images and nonionic iodinated contrast media (ICM) IV, injected into the left cephalic vein; were made multiplanar reconstructions (MPR). It was possible to demonstrate the major arteries that make up the arterial polygon of Willis, in addition some anatomical variations as the presence of an artery intercarotid right and left in 3 of 17 animals, and absence of the right branch of the rostral cerebral artery in other 3 animals, demonstrating that the helical angitomography is a safe and fast examination that can be applied in dogs routine tomographic for correct visualization of the cerebral blood supply. We also evaluated the effect of nonionic MCI at a dose of 900 mg Iodine/kg, in the kidney through ultrasound (U.S.) and correlated with the values of urea and creatinine before and after administration. No changes were seen in any of the renal parenchyma. Creatinine values after MCI remained within the normal range, however the values of urea showed on increase significant statistically, therefore ultrasound studies should be conducted to correlated with laboratory testing on a larger number of dogs to determine safety and accuracy of MCI

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:04:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000402767-Texto+Completo-0.pdf: 369615 bytes, checksum: 44b4f55d9f31cefbce4e4ae37c16fa84 (MD5) Previous issue date: 2008 / Aims: Investigate in the literature the association between Nonsteroidal antiinflammatory and contrast media nephropathy. Source of data: PUBMED. Summary of the findings: The increase in the use of Media of contrasts for diagnostic and therapeutic procedures increased the cases of contrast-induced nephropathy (CIN). Among the strategies used to reduce its incidence, there is the elimination of risk factors such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Despite being considered a risk factor for CIN, there is little evidence of this assertion. In literature pointed out the logic prevail in which the exposure to two risk factors for an outcome increases their risk, as a sum arithmetic. This idea is widespread, as are several authors argue that. However, in Multiple Myeloma this theory fall, because was a prior chronic renal disease of these patients the actual risk factor. Conclusions: Once there is no evidence who sustain the affirm that NSAIDs are risk factor for development of CIN, and the increased use of examinations contrasted and the high prevalence of use of NSAIDs in the general population, it is necessary a systematic research on the subject. / Objetivos: investigar na literatura a relação entre a utilização do antiinflamatório não esteróide e a nefropatia induzida por contraste. Fonte de dados: PUBMED Síntese dos dados: O aumento do uso de meios de contrastes para procedimentos diagnósticos e terapêuticos incrementou os casos de nefropatia induzida por contraste (NIC). Entre as estratégias utilizadas para diminuir sua incidência, há a eliminação de fatores de risco como os antiinflamatórios não esteróides (AINES). Apesar de ser considerado fator de risco para NIC, há pouca evidência desta afirmação. Na literatura observar-se prevalecer à lógica na qual a exposição a dois fatores de risco para um desfecho aumenta seu risco, como uma soma aritmética. Esta idéia é difundida, visto que são vários os autores que o afirmam. Todavia, no Mieloma Múltiplo esta teoria não se sustentou se averiguando ser a insuficiência renal prévia destes pacientes o fator associado. Conclusões: Como não há evidencia que sustente a firmação de que os AINES são fator de risco para NIC e havendo aumento na demanda da utilização dos exames contrastados com uma grande prevalência de uso dos AINES na população em geral fazem-se necessário a investigação com estudos mais adequados a fim de responder esta questão.