Cette thèse porte sur la détermination des caractéristiques de la houle à la côte. Les études réalisées s'intéressent aux phénomènes de réfraction et diffraction de la houle, à la reflexion sur un ouvrage ainsi qu'à la transmission au-dessus d'une structure immergée. Un code de calcul numérique de propagation de la houle est développé sur le principe des limitations angulaires. L'ajout dans les équations d'un paramètre de diffraction facilite la prise en compte de cet effet. Une étude expérimentale sur le comportement de la surface libre de la houle au passage d'un haut-fond a aussi été réalisée. Elle met en évident la compétition entre les effets de réfraction et de diffraction, et montre que les crêtes d'une houle monochromatique ne croisent pas mais tendent plutôt à se déphaser quand le haut-fond est immergé. Conjointement, des travaux de recherche fondamentale sur l'extraction de l'énergie des vagues ont conduit à des essais en canal en houle régulière, afin de caractériser expérimentalement l'action des forces de pression résultant des effets de Longuet-Higgins lorsqu'une houle se réfléchit sur un ouvrage. Suie à ces essais, on entrevoit la mise au point d'un nouveau système de récupération de l'énergie de la houle. Le calcul de son rendement énergétique est effectué en houle irrégulière, et une estimation de la production énergétique est faite pour un cas d'implantation sur site réel. Enfin, un récif artificiel en géotextiles immergés est dimensionné et testé en canal pour deux projets industriels, afin d'en évaluer les coefficients de transmission.

Les capacités de cicatrisation de la gencive en font un modèle de régénération tissulaire naturelle. Ces capacités sont liées en grande partie à l’activité des fibroblastes. Composante cellulaire principale du tissu conjonctif gingival, ils sont au cœur de la régulation des réponses inflammatoires et des processus de cicatrisation. Nous avons supposé que ce tissu pouvait contenir des cellules souches, pouvant expliquer en partie, ces capacités de réparation. Au cours de cette thèse, nous avons pu mettre en évidence la présence de cellules souches mésenchymateuses aux propriétés communes avec les cellules souches adultes dérivées des crêtes neurales. Ces cellules expriment des marqueurs spécifiques des cellules souches et des crêtes neurales. Par ailleurs, elles présentent des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence. Elles sont, en effet, capables de se différencier en adipocytes, ostéocytes et chondrocytes. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la différenciation chondro/endochondrale. La culture des cellules, sous forme de sphères en suspension, a permis de mettre en évidence leurs capacités de différenciation en tissus cartilagineux et articulaires. Elles s’organisent spontanément en plusieurs types cellulaires différents, générant notamment des chondrocytes hypertrophiques et des synoviocytes selon leur localisation au sein des sphères et du milieu de culture utilisé. Le comportement de ces cellules soumises à ces conditions a permis de montrer leurs facultés à reproduire, in vitro, des processus proches de ceux retrouvés au cours du développement. Ces résultats permettent une meilleure compréhension des phénomènes de différenciation des cellules souches adultes, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour des applications en thérapie cellulaire articulaire et osseuse. / The healing capacity of the gingiva makes it a model of natural tissue regeneration. These capabilities are largely related to the fibroblast activity. They are the main cellular component of the gingival connective tissue and they regulate inflammatory responses and healing process. We hypothesized that this tissue could contain stem cells, which could explain, in part, these repair capabilities. In this thesis, we were able to demonstrate the presence of mesenchymal stem cells with properties shared with the neural crest-derived adult stem cells. These cells express specific markers of stem cells and neural crest. Moreover, they do have the capacity to self-renew and multipotency. They are, indeed, able to differentiate into adipocytes, chondrocytes and osteocytes. We have particularly focused on the chondro / endochondral differentiation. When cultivated as micromasses cultures in suspension, cells were able to differentiate into cartilage and joint tissues. They organize themselves spontaneously into several different cell types, including hypertrophic chondrocytes and synoviocytes depending on their location within the micromasses and the culture medium used. The behavior of these cells under these conditions has shown their ability to replicate in vitro, close to those found during the development process. These results allow a better understanding of adult stem cells differentiation, opening new perspectives for applications in joint and bone cell therapy.

La migration cellulaire est un phénomène essentiel au développement, à l'immunité et à la cicatrisation. Pourtant, l'activation des programmes de migration en dehors des situations physiologiques peut avoir des effets néfastes. Par exemple, la migration cellulaire permet aux cellules d'une tumeur primaire d'envahir de nouveaux territoires et d'installer des tumeurs secondaires ou métastases. Lorsqu'une migration cellulaire est initiée à partir d'un tissu épithélial, ces cellules doivent acquérir des caractéristiques mésenchymateuses. Pour cela, elles diminuent leur adhérences cellule-cellule, perdent leur polarité apico-basale, réorganisent leur cytosquelette, changent d'adhérence à la matrice et modifient la composition et l'organisation de la matrice. C'est ce qu'on appelle la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). La famille des Métalloprotéinases Matricielle (MMP) est connue pour participer au remodelage de la matrice. Les MMPs sont au nombre de 25 et sont sécrétées ou membranaires. L'une de ces MMP membranaires est MMP14 ou MT1-MMP. Elle participe à la migration physiologique et pathologique via la dégradation de composants de la matrice. Elle dégrade également des protéines non matricielles sécrétées ou membranaires. De plus, MMP14 agit indépendamment de son activité catalytique en régulant par exemple l'activation de petites GTPases, de voies de signalisation et en contrôlant l'expression de gênes. Cependant, beaucoup d'études sur MMP14 ont été faites in vitro et ex vivo et il n'est pas clair si toutes les fonctions de MMP14 sont retrouvées in vivo. Plus spécifiquement les fonctions possibles de MMP14 dans la TEM et la migration in vivo sont encore mal définies. Nous proposons d'utiliser les crêtes neurales (CN) de l'embryon de poulet comme modèle pour étudier MMP14 au cours de la TEM et de la migration in vivo. Les CN sont des cellules embryonnaires retrouvées dans la partie dorsale du tube neural. Les CN réalisent une TEM pour quitter le tube neural avant de parcourir de longues distances et donner de nombreux types cellulaires. Les CN se séparent en deux populations, les CN céphaliques retrouvées dans la tête et les CN troncales dans le reste de l'embryon. Ces deux populations de CN réalisent des TEM différentes, avec une TEM rapide et massive pour les CN céphaliques et plus lente et en continue pour les CN troncales. Même si ces TEM sont différentes, elles présentent une diminution des jonctions cellulaires, une perte de la polarité apico-basale, un changement d'adhérence à la matrice et une réorganisation de la matrice. Une particularité des CN troncales est la localisation du noyau en position basale de l'épithélium juste avant la sortie du tube neural. Plusieurs substrats de MMP14 sont retrouvés dans la TEM et la migration des CN et une étude a montré par PCR la présence de l'ARNm de MMP14 dans les CN céphaliques de poulet. L'objectif de la thèse est d'explorer la fonction de MMP14 au cours de la TEM et de la migration des CN. Nous avons montré que MMP14 est exprimée dans les deux populations de CN au cours de la TEM et de la migration. / Cell migration is an essential event during embryonic development, immunity and wound healing. Furthermore, the activation of migration program in non-physiologic conditions can have side effects. For example, cell migration promotes invasion of primary tumor cells in new territories and the formation of secondary tumors or metastasis. When an epithelial tissue initiates migration, epithelial cells need to gain mesenchymal attributes. To this end, they decrease their cell-cell adhesions, loss their apico-basal polarity, reorder their cytoskeleton, change their matrix adhesions and modify the matrix composition and organization. This event is named epithelial-mesenchymal transition (EMT). The family of Matrix Metalloproteinase (MMP) is known to reshape the matrix. MMP family is composed of 25 members which are secreted or linked to the membrane. One of the membrane-bound MMP is MMP14 or MT1-MMP. MMP14 is known to promote physiological and pathologic cell migration by inducing degradation of numerous matrix components. MMP14 cleaves also non-matrix proteins which are secreted or membrane-bound. Moreover, MMP14 can act independently of its catalytic activity for example in the regulation of small GTPases, signaling pathway and in gene expression control. However, the vast majority of MMP14 related studies were conducted in vitro or ex vivo and it is not clear whether some of its functions occur in vivo. More specifically, MMP14's putative functions in EMT and migration are still ill-defined. We propose to use the Neural Crest (NC) of chick embryo as model to study MMP14 during in vivo EMT and migration. NC is an embryonic cell population located in the dorsal part of the neural tube. NC cells realize an EMT to leave the neural tube before performing a long-distance migration and producing a myriad of cell types as neurons, bones and cartilages of the face and pigment cells. NC cells are divided in two populations, the cephalic NC in embryo's head and the trunk NC in the posterior part. The cephalic NC perform a fast and massive EMT while the trunk NC's EMT is slower and continuous. Although the EMT are different, they conserve common characteristics with a decrease of cell junctions, a loss of the apico-basal polarity, a change of matrix adherence and a rearrangement of the matrix. One particularity of trunk NC is the epithelium basal position of the nucleus just prior their exit from the neural tube. Many MMP14's substrates are found during NC EMT and migration and a study suggested by PCR that chick cephalic NC express MMP14 mRNA. The goal of this thesis is to explore the function of MMP14 during chick NC EMT and migration. Our results show that MMP14 is expressed by the two populations of NC during EMT and migration. Moreover, MMP14 cell localization changes from apical to basal during EMT. Loss of function experiments show that MMP14 is needed for NC EMT. Our rescues with various MMP14 versions indicate that: 1/ the cytoplasmic domain is not essential, 2/ the extracellular domain is needed and 3/ the catalytic activity is not required for EMT. MMP14 is involved in the control of cell junctions by a switch between cadherin-6B and cadherin-7 but not in the remodeling of the matrix during NC EMT. We have also showed that MMP14 is necessary for the change of cell polarity during EMT. Furthermore, we have showed that MMP14 is needed for the formation of matrix adherence. In conclusion, our study shows that MMP14 is involved in NC EMT and migration and that NC are a good model to investigate MMP14 function in vivo.

Nos travaux de recherches présentés dans ce manuscrit ont pour objectif, l'optimisation des performances des algorithmes de suivi des formants. Pour ce faire, nous avons commencé par l'analyse des différentes techniques existantes utilisées dans le suivi automatique des formants. Cette analyse nous a permis de constater que l'estimation automatique des formants reste délicate malgré l'emploi de diverses techniques complexes. Vue la non disponibilité des bases de données de référence en langue arabe, nous avons élaboré un corpus phonétiquement équilibré en langue arabe tout en élaborant un étiquetage manuel phonétique et formantique. Ensuite, nous avons présenté nos deux nouvelles approches de suivi de formants dont la première est basée sur l'estimation des crêtes de Fourier (maxima de spectrogramme) ou des crêtes d'ondelettes (maxima de scalogramme) en utilisant comme contrainte de suivi le calcul de centre de gravité de la combinaison des fréquences candidates pour chaque formant, tandis que la deuxième approche de suivi est basée sur la programmation dynamique combinée avec le filtrage de Kalman. Finalement, nous avons fait une étude exploratrice en utilisant notre corpus étiqueté manuellement comme référence pour évaluer quantitativement nos deux nouvelles approches par rapport à d'autres méthodes automatiques de suivi de formants. Nous avons testé la première approche par détection des crêtes ondelette, utilisant le calcul de centre de gravité, sur des signaux synthétiques ensuite sur des signaux réels de notre corpus étiqueté en testant trois types d'ondelettes complexes (CMOR, SHAN et FBSP). Suite à ces différents tests, il apparaît que le suivi de formants et la résolution des scalogrammes donnés par les ondelettes CMOR et FBSP sont meilleurs qu'avec l'ondelette SHAN. Afin d'évaluer quantitativement nos deux approches, nous avons calculé la différence moyenne absolue et l'écart type normalisée. Nous avons fait plusieurs tests avec différents locuteurs (masculins et féminins) sur les différentes voyelles longues et courtes et la parole continue en prenant les signaux étiquetés issus de la base élaborée comme référence. Les résultats de suivi ont été ensuite comparés à ceux de la méthode par crêtes de Fourier en utilisant le calcul de centre de gravité, de l'analyse LPC combinée à des bancs de filtres de Mustafa Kamran et de l'analyse LPC dans le logiciel Praat. D'après les résultats obtenus sur les voyelles /a/ et /A/, nous avons constaté que le suivi fait par la méthode ondelette avec CMOR est globalement meilleur que celui des autres méthodes Praat et Fourier. Cette méthode donne donc un suivi de formants (F1, F2 et F3) pertinent et plus proche de suivi référence. Les résultats des méthodes Fourier et ondelette sont très proches dans certains cas puisque toutes les deux présentent moins d'erreurs que la méthode Praat pour les cinq locuteurs masculins ce qui n'est pas le cas pour les autres voyelles où il y a des erreurs qui se présentent parfois sur F2 et parfois sur F3. D'après les résultats obtenus sur la parole continue, nous avons constaté que dans le cas des locuteurs masculins, les résultats des deux nouvelles approches sont notamment meilleurs que ceux de la méthode LPC de Mustafa Kamran et ceux de Praat même si elles présentent souvent quelques erreurs sur F3. Elles sont aussi très proches de la méthode par détection de crêtes de Fourier utilisant le calcul de centre de gravité. Les résultats obtenus dans le cas des locutrices féminins confirment la tendance observée sur les locuteurs / Our research work presented in this thesis aims the optimization of the performance of formant tracking algorithms. We began by analyzing different existing techniques used in the automatic formant tracking. This analysis showed that the automatic formant estimation remains difficult despite the use of complex techniques. For the non-availability of database as reference in Arabic, we have developed a phonetically balanced corpus in Arabic while developing a manual phonetic and formant tracking labeling. Then we presented our two new automatic formant tracking approaches which are based on the estimation of Fourier ridges (local maxima of spectrogram) or wavelet ridges (local maxima of scalogram) using as a tracking constraint the calculation of center of gravity of a set of candidate frequencies for each formant, while the second tracking approach is based on dynamic programming combined with Kalman filtering. Finally, we made an exploratory study using manually labeled corpus as a reference to quantify our two new approaches compared to other automatic formant tracking methods. We tested the first approach based on wavelet ridges detection, using the calculation of the center of gravity on synthetic signals and then on real signals issued from our database by testing three types of complex wavelets (CMOR, SHAN and FBSP). Following these tests, it appears that formant tracking and scalogram resolution given by CMOR and FBSP wavelets are better than the SHAN wavelet. To quantitatively evaluate our two approaches, we calculated the absolute difference average and standard deviation. We made several tests with different speakers (male and female) on various long and short vowels and continuous speech signals issued from our database using it as a reference. The formant tracking results are compared to those of Fourier ridges method calculating the center of gravity, LPC analysis combined with filter banks method of Kamran.M and LPC analysis integrated in Praat software. According to the results of the vowels / a / and / A /, we found that formant tracking by the method with wavelet CMOR is generally better than other methods. Therefore, this method provides a correct formant tracking (F1, F2 and F3) and closer to the reference. The results of Fourier and wavelet methods are very similar in some cases since both have fewer errors than the method Praat. These results are proven for the five male speakers which is not the case for the other vowels where there are some errors which are present sometimes in F2 and sometimes in F3. According to the results obtained on continuous speech, we found that in the case of male speakers, the result of both approaches are particularly better than those of Kamran.M method and those of Praat even if they are often few errors in F3. They are also very close to the Fourier ridges method using the calculation of center of gravity. The results obtained in the case of female speakers confirm the trend observed over the male speakers

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les capacités de cicatrisation de la gencive en font un modèle de régénération tissulaire naturelle. Ces capacités sont liées en grande partie à l'activité des fibroblastes. Composante cellulaire principale du tissu conjonctif gingival, ils sont au cœur de la régulation des réponses inflammatoires et des processus de cicatrisation. Nous avons supposé que ce tissu pouvait contenir des cellules souches, pouvant expliquer en partie, ces capacités de réparation. Au cours de cette thèse, nous avons pu mettre en évidence la présence de cellules souches mésenchymateuses aux propriétés communes avec les cellules souches adultes dérivées des crêtes neurales. Ces cellules expriment des marqueurs spécifiques des cellules souches et des crêtes neurales. Par ailleurs, elles présentent des capacités d'auto-renouvellement et de multipotence. Elles sont, en effet, capables de se différencier en adipocytes, ostéocytes et chondrocytes. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la différenciation chondro/endochondrale. La culture des cellules, sous forme de sphères en suspension, a permis de mettre en évidence leurs capacités de différenciation en tissus cartilagineux et articulaires. Elles s'organisent spontanément en plusieurs types cellulaires différents, générant notamment des chondrocytes hypertrophiques et des synoviocytes selon leur localisation au sein des sphères et du milieu de culture utilisé. Le comportement de ces cellules soumises à ces conditions a permis de montrer leurs facultés à reproduire, in vitro, des processus proches de ceux retrouvés au cours du développement. Ces résultats permettent une meilleure compréhension des phénomènes de différenciation des cellules souches adultes, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour des applications en thérapie cellulaire articulaire et osseuse.

Le système nerveux entérique (SNE) provient des cellules de crête neurale entériques (CCNEs) qui migrent au sein de l'intestin embryonnaire, prolifèrent et se différencient en cellules gliales et neurones formant des ganglions interconnectés. Mon projet de thèse vise à comprendre comment les propriétés biochimiques et mécaniques de l'intestin embryonnaire influencent la colonisation et la différenciation des ccnes. L'absence d'endothéline-3 (EDN3), un facteur biochimique exprimé dans la paroi intestinale, est une des causes de la maladie de hirschsprung, caracterisée par une aganglionose du côlon distal. Nous montrons pour la première fois que l'EDN3 stimule l'adhésivité des CCNEs en augmentant leurs adhérences focales dépendantes des intégrines beta1 ainsi que la dynamique de leurs protrusions membranaires. De plus, nous avons mis en évidence l'existence d'une interaction génétique entre Edn3 et Itgb1 gouvernant le développement du SNE. Par ailleurs, les propriétés mécaniques du microenvironnement influençant la migration et la différenciation cellulaire , nous avons analysé par des approches biophysiques les propriétés élastiques de l'intestin embryonnaire et leurs impacts sur les comportements des ccnes. Nous avons montré que l'intestin embryonnaire se rigidifie au cours de son developpement et que la migration en 3D des CCNEs est inhibée lorsque la rigidité de l'environnement dépasse un certain seuil. Enfin, nous avons démarré l'analyse de l'effet de l'élasticité sur la différenciation des progéniteurs entériques. L'ensemble de nos résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes contrôlant le développement du SNE. / The enteric nervous system (ENS) is derived from enteric neural crest cells (ENCC) that migrate along the length of the intestine through the gut mesenchyme. During this process, ENCC proliferate and differentiate into glial cells and neurons, which aggregate into ganglia. The aim of my thesis is to study how biochemical and mechanical properties of the gut tissue influence ENCC colonization and fate during embryogenesis. The absence of endothelin-3 (EDN3), a small peptide trapped in the embryonic gut mesenchyme, is one of the causes leading to hirschsprung disease, characterized by an aganglionosis of the distal colon. We highlighted for the first time that EDN3 increases ENCC adhesion properties throught 1-integrins focal adhesions and modulates their protrusion dynamics. Moreover, we evidenced a genetic interaction between Edn3 and Itgb1 during ENS development. Also, it is now well established that mechanical properties of the microenvironment influence fundamental mechanisms such as cell migration and cell fate determination. Thus, we analysed whether the mechanical properties of the ENCC’s environment influence their behaviours. Using biophysical approaches, we evidenced a physiological stiffening of the embryonic gut during its development and showed that ENCC migration in 3D is inhibited above a certain rigidity threshold. Finally, we begun to analyse the influence of the elastic properties of the environment onto enteric progenitor cells differenciation, taking advantage of the neurosphere culture system. All together, our results contribute to the understanding of the molecular and cellular mechanisms driving physiological and pathological ENS ontogenesis.

Les effets des agents anti-ostéoporotiques sur le tissu osseux sont évalués au niveau de la crête iliaque (CI) mais les réponses aux traitements peuvent varier selon le site osseux. Le but de cette étude était de comprarer les effets de l’acide zolérodronique (ZOL) et du tériparatide (TPTD) au niveau de la crête iliaque et de la vertèbre lombaire L1 (VL1) chez la brebis âgée. Le ZOL a induit une forte diminution du remodelage osseux et une augmentation des microendommagements au niveau des deux sites et une modification des crosslinks du collagène surtout au niveau de l’os cortical de la CI. Trois mois de TPTD ont augmenté le remodelage osseux uniquement au niveau de la VL1. En conclusion, les délais et les amplitudes de réponses au ZOL ou au TPTD diffèrent entre la CI et la VL1 chez la brebis. Ces résultats montrent l’importance de prendre en compte le site osseux pour évaluer les effets des agents anti-ostéoporotiques / The effects of anti-osteoporotic agents on bone tissue are evaluated on iliac crest (IC) but the answers to treatments may vary according to the skeletal site. The purpose of this study was to compare the effect of zoledronic acid (ZOL) and teriparatide (TPTD) on IC and lumbar vertebrae (LV1) in ewes. ZOL has induced a high decrease of bone remodeling, an increase in microdamages in both sites and a modification of collagen crosslinks mainly in cortical bone of IC. Three months of TPTD has increased the bone remodeling only in LV1. In conclusion, the delays and the magnitudes of responses to ZOL or to TPTD differ between IC and LV1 in ewes. These results show that the distinction of bone sites to study the early effects of antiosteoporotic therapies appears meaningful

Le suppresseur de tumeur et sérine/thréonine kinase LKB1 est un régulateur clé de la polarité cellulaire et du métabolisme énergétique en partie grâce à l'activation de sa kinase substrat AMPK. Cette protéine est un senseur métabolique pour adapter les apports énergétiques aux besoins nutritionnels des cellules confrontées à un stress. Pour cela, AMPK phosphoryle divers substrats qui activent les réactions cataboliques et inhibent les processus anaboliques dont la kinase mTOR.Au cours de ma thèse, via l’utilisation de modèles murins d’inactivation conditionnelle, j'ai découvert que Lkb1 est crucial pour la formation des cellules de crête neurale (CCN). Ces cellules multipotentes, originaires du tube neural, donnent naissance à divers dérivés, comme les cellules des os et cartilage de la face, les cellules pigmentées de la peau et les cellules gliales et neurales des nerfs périphériques et du système nerveux entérique. J'ai démontré que Lkb1 est essentiel pour la formation de la tête des vertébrés et pour la différenciation et le maintien des dérivés des CCN dans le système nerveux périphérique. J'ai également mis en évidence l’acétylation de LKB1 sur la lysine 48 par l'acétyltransférase GCN5 et son rôle dans l'ontogenèse des CCN céphaliques et la formation de la tête. De plus, j'ai découvert que Lkb1 contrôle la différenciation des cellules gliales en réprimant un programme de biosynthèse d’acides aminés couplé à la transamination du pyruvate en alanine, en amont de la voie de signalisation mTOR.Les phénotypes dus à la perte de Lkb1 dans les CCN récapitulent les caractéristiques cliniques de maladies humaines appelées neurocristopathies. L’activation anormale du suppresseur de tumeur p53 est également associée à certaines neurocristopathies et l’ablation de p53 sauve le phénotype pathologique. Ainsi, j'ai montré que Lkb1 dans les cellules gliales contrôle p53 en limitant les dommages à l’ADN. Lkb1 est aussi essentiel pour maintenir l’homéostasie lysosomale et le recyclage des protéines et ainsi empêcher la formation de granules nommés lipofuscine, chargés en protéines et lipides oxydés. De façon intéressante, les voies mTOR et LKB1/AMPK sont activées à la surface des lysosomes de façon dépendante des niveaux d’acides aminés. Des données récentes de la littérature suggèrent que les lysosomes constitueraient une plateforme de signalisation pour contrôler la protéolyse et le devenir cellulaire. Ainsi, nos données proposent que les signalisations Lkb1 et p53 pourraient réguler l'homéostasie lysosomale et en conséquence le vieillissement cellulaire.De façon intéressante, les cellules de Sertoli, des cellules somatiques épithéliales, localisées dans les tubes séminifères des testicules, et qui régissent la maturation des cellules germinales et l'homéostasie testiculaire, partagent des fonctions métaboliques similaires avec les cellules gliales. En effet, ces cellules sécrètent le lactate et l'alanine qui alimentent les mitochondries des cellules voisines (cellules germinales ou neurones respectivement) contrôlant ainsi leur survie et leur maturation. Au cours de ma thèse, nous avons observé que Lkb1 est requis pour l'homéostasie testiculaire et la spermatogenèse en régulant la polarité des cellules de Sertoli et leur métabolisme énergétique par le cycle pyruvate-alanine. Ces résultats suggèrent une conservation des régulations métaboliques par Lkb1 dans divers tissus.Dans leur ensemble, mes travaux de thèse ont apporté une meilleure connaissance des mécanismes sous-jacents des régulations métaboliques lors du devenir cellulaire. Ces résultats fournissent de nouvelles perspectives sur le développement des CCN et élargissent notre compréhension du contrôle métabolique exercé par LKB1. Enfin, mes projets de doctorat ont mis en évidence l'existence d'une communication entre les voie de signalisation Lkb1 et p53 et suggèrent l’importance de cette communication dans les pathologies humaines dues à des défauts des CCN. / The tumor suppressor LKB1 codes for a serine/threonine kinase. It acts as a key regulator of cell polarity and energy metabolism partly through the activation of the AMP-activated protein kinase (AMPK), a sensor that adapts energy supply to the nutrient demands of cells facing situations of metabolic stress. To achieve metabolic adaptations, AMPK phosphorylates numerous substrates which inhibit anabolic processes while activating catabolic reactions. In particular, AMPK inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR).During my PhD, based on genetically engineered mouse models, I uncovered that Lkb1 signaling is essential for neural crest cells (NCC) formation. NCC are multipotent cells that originate from the neural tube and give rise to various derivatives including bones and cartilage of the face, pigmented cells in the skin and glial and neural cells in peripheral nerves and the enteric nervous system. I demonstrated that Lkb1 is essential for vertebrate head formation and for the differentiation and maintenance of NCC-derivatives in the peripheral nervous system. I also emphasized that LKB1 is acetylated on lysine 48 by the acetyltransferase GCN5 and that this acetylation could regulates cranial NCC ontogeny and head formation. Furthermore, I discovered that Lkb1 controls NCC-derived glial differentiation through metabolic regulations involving amino acid biosynthesis coupled to pyruvate-alanine cycling upstream of mTOR signaling.Phenotypes due to Lkb1 loss in NCC recapitulate clinical features of human disorders called neurocristopathies and therefore suggest that aberrant Lkb1 metabolic signaling underlies the etiology of these pathologies. Abnormal activation of the tumor suppressor p53 has been described in some NCC disorders and p53 inactivation in neurocristopathy mouse models rescues the pathological phenotype. By using a NCC line that can be cultivated as progenitors or differentiated in glial cells in vitro, I demonstrated that Lkb1 expression in NCC-derivatives controls p53 activation by limiting oxidative DNA damage and prevents the formation of lysosomes filled with oxidized proteins and lipids called lipofuscin granules. Interestingly, activation of mTOR and LKB1/AMPK pathways is governed by amino acid sensors and takes place at the lysosome surface. Lysosomes have been proposed as a signaling hub controlling proteolysis and aging. Thus Lkb1 and p53 signaling could converge especially through lysosome homeostasis thereby potentially impacting cellular aging.Strikingly, Sertoli cells, that are epithelial somatic cells, located in seminiferous tubules in testes, and which govern germ cells maturation and whole testis homeostasis, share similar metabolic functions with glial cells. For example, they secrete lactate and alanine to fuel mitochondria of neighboring cells (germ cells or neurons respectively) to control their survival and maturation. During my PhD, we highlighted that Lkb1 is essential for testis homeostasis and spermatogenesis by regulating Sertoli cell polarity and, as observed in glial cells, energy metabolism through pyruvate-alanine cycling. These data suggest that this particular Lkb1 metabolic regulation is conserved in tissues with similar function.Taken together, these studies reveal the underlying molecular mechanisms that coordinately regulate energy metabolism and cell fate. They provide new insights into NCC development and expand our understanding of the role of LKB1 as an energy metabolic regulator. Finally, my PhD projects uncover the existence of a crosstalk between Lkb1 and p53 and underline its importance in NCC disorders.

Cette thèse a deux objectifs principaux: (i) la reconstruction de l'évolution des plaines côtières autour des baies de Chabahar et de Pozm et (ii) L'évaluation des risques côtiers (tsunamis et tempêtes extrêmes) par l'étude des dépôts de haute énergie. Vastes plaines côtières et paleo-rivages protégées par des terrasses marines soulevées sont présents autour des baies de Chabahar et Pozm. Nous avons mise en évidence des changements du niveau marin relatif le long de quatre profils. L'architecture interne des paleo-rivages a été imagée en utilisant le géoradar (GPR). Des analyses sédimentologiques et stratigraphiques des séquences côtières ont été examinées par carottages et tranchées. Les paleo-rivages sont datées entre 4800 et 270 ans BP à des distances respectives de 5 km et de 670 m du rivage actuel. La position spatiale des paléo-rivages montre une chute du niveau relatif de la mer de 15 m au cours des 4800 derniers années. Nous insistons aussi sur le rôle de contrôle des structures géologiques. Les dépôts d'événements (tsunami et tempêtes) ont été étudiés en contexte de côte meuble par Les sédiments sableux et coquilliers d'origine marine, et sur les côtes rocheuses par les dépôt des blocs déplacés. Nous avons appliqué des modèles hydrologiques pour évaluer et comparer la hauteur des vagues et la distance d'inondation. Nos résultats montrent qu'aucun événement de tempête, connu ou potentiel, n'est capable de transporter les blocs observés. Des vagues de tsunamis de l'ordre de 4 m de hauteur sont suffisantes pour transporter les blocs. La côte de Makran a enregistré des indices de paléo-tsunamis probablement générés par de grands séismes dans la zone de subduction. / In this thesis we have two main goals: (i) to reconstruct the Holocene coastal evolution and relative sea-level changes using strandplains around the Chabahar and Pozm bays; and (ii) to evaluate coastal hazards (tsunami and extreme storms) along the Iranian coast of Makran using high-energy deposits. Since the mid-Holocene, the shoreline rimming the bays of Chabahar and Pozm has prograded ~5 km and formed extensive strandplains. We documented relative sea-level changes along four coast-normal profiles. Internal architecture of strandplain imaged using Ground Penetrating Radar (GPR). The sedimentology and stratigraphy of the coastal sequence were studied by coring and trenching. The highest paleo-coastline is located about 5 km inland and stands approximately 15 m above present sea level. Paleo-shorelines date back between 4800 and 270 years BP at respective distances of 5 km to 670 m from the active shoreline. The spatial position of the palaeo-coastlines demonstrates a fall in local sea level of around 15 m during the last ~4800 years. Event deposits attesting to high-energy waves have been studied in low-lying coast by study of Over-washed sandy and shelly marine sediment and on the rocky shore by study of displaced boulder deposits. We applied hydrologic models to estimate the height and inundation distance of exceptional waves. Our results demonstrate that no known or probable storm is capable of detaching and transporting the boulders. Tsunami waves 4 m in height are enough to transport the boulders. We conclude the Makran coast has archived evidence of palaeo-tsunami events generated in the Makran subduction zone.