Objetivo: Determinar la asociación entre el IMC pre gestacional y alteraciones en el desarrollo y crecimiento fetal-neonatal. Materiales y métodos: El estudio realizado fue cohorte retrospectivo. Los datos fueron obtenidos del Sistema Informativo Perinatal (SIP 2000). El total de la población fue de 183926 gestantes pertenecientes al Hospital Nacional Docente Madre-Niño San Bartolomé (HONADOMANISB) y Hospital Nacional Dos de Mayo (HNDM). Se realizó un censo a las gestantes de los hospitales nacionales de Lima-Perú que dieron a luz durante el periodo de años 2000-2015. La variable independiente fue IMC pre gestacional y las variables dependientes fueron Restricción de Crecimiento Intrauterino (RCIU) y prematuridad. Resultados: El bajo peso, sobrepeso y obesidad grado 1 pre gestacional representaron el 2,64% (2786), 27,79% (29297) y 6,88% (7247) respectivamente. El RCIU se presentó en el 0,66% (691) de los recién nacidos. La prematuridad representó el 1,75% (1944). El bajo peso pre gestacional tiene 2,27 veces más riesgo de presentar RCIU (RR 2,27 IC95%: 1,69-3,05). El sobrepeso pre gestacional tiene 30% menos riesgo de presentar RCIU (RR: 0,70 IC95%: 0,58-0,84). La obesidad grado 1 pre gestacional tiene 38% menos riesgo de presentar RCIU (RR: 0,62 IC95%: 0,43-0,89). El bajo peso pre gestacional mostró 1,28 veces más riesgo de presentar prematuridad (RR: 1,28 IC95%: 0,99-1,65). El riesgo de presentar prematuridad fue de 1,15 veces más en gestantes con obesidad grado 2 y 3 pre gestacional (RR: 1,15 IC95%: 0,82-1,59). Conclusiones: el bajo peso pre gestacional fue factor de riesgo para RCIU. El bajo peso, obesidad grado 2 y 3 pre gestacional mostraron asociación débil no significativa a prematuridad. / Objective: To determine the association between pregestational BMI and alterations in fetal-neonatal development and growth. Materials and methods: Retrospective cohort study. The data was obtained from the Perinatal Information System (SIP 2000). The total population studied was 183926 of the hospitals: Hospital Nacional Docente Madre Niño San Bartolomé (HONADOMANISB) and Hospital Nacional Dos de Mayo (HNDM). A census was taken of the pregnant women of two national hospitals in Lima-Peru who gave birth during the period of 2000-2015. The independent variable was pregestational BMI and the dependent variables were Intrauterine Growth Restriction (IUGR) and prematurity. Results: BMI underweight, overweight, pregestational grade 1 obesity accounted for 2.64% (2786), 27.79% (29297) and 6.88% (7247), respectively. The IUGR was presented in 0.66% (691) of the newborns. Prematurity represented 1.75% (1944). The low pre-pregnancy weight has 2.27 times the risk of presenting IUGR (RR 2.27 IC95%: 1.69-3.05). Pre-pregnancy overweight has a 30% lower risk of presenting IUGR (RR: 0.70 IC95%: 0.58-0.84). Pregestational grade 1 obesity has a 38% lower risk of developing IUGR (RR: 0.62 IC95%: 0.43-0.89). Low pre-pregnancy weight showed 1.28 times more risk of prematurity (RR: 1.28 IC95%: 0.99-1.65). The risk of prematurity was 1.15 times higher in pregnant women with obesity grade 2 and 3 pre-pregnancy (RR: 1.15 IC95%: 0.82-1.59). Conclusions: low pre-pregnancy weight was a risk factor for IUGR. Low weight, obesity grade 2 and 3 pregestational showed weak association, not significant to prematurity. / Tesis

BACKGROUND: Fetal growth is a complex process which depends on nutrient and oxygen availability and transport from the mother to the fetus across the placenta. This involves hormones and growth factors as well as maternal and fetal genes. The failure of the fetus to reach his or her full potential for growth is called Intrauterine Growth Restriction (IUGR) and implies risks for adverse short‐ and long‐ term outcomes. Imprinted genes are a specific subset of genes that display, in mammals and flowering plants, monoallelic expression depending on the parental origin of the allele. The regulation of imprinted expression depends on epigenetic mechanisms, a subset of heritable marks that have the ability to regulate DNA functions without altering its sequence. Imprinted genes tend to cluster in the genome due to coordinated regulation through Imprinting Control Centers, usually in the form of Differentially Methylated Regions between the paternally and maternally inherited alleles. Studies in both animals and humans as well as imprinting syndromes have uncovered a role for this group of genes in prenatal growth. Two imprinted genes (PLAGL1 and HYMAI) have been described in the 6q24 locus. Genetic and epigenetic defects in this region relate to the Transient Neonatal Diabetes Mellitus 1 phenotype, including severe growth restriction. We aimed to study the involvement of this region in non‐syndromic IUGR. PARTICIPANTS AND METHODS: One hundred placental samples from a cohort of healthy term singletons, fetal tissues from fifty‐four first trimester terminations and one hundred placental samples from healthy and complicated pregnancies of different gestational ages were used to analyze the role of the 6q24 region in normal fetal growth and IUGR, respectively. Relevant clinical data was obtained after informed consent. The methylation status of the 6q24 CpG islands was studied by array technology and bisulfite sequencing in normal term placenta and in first trimester fetal tissues. Methylation levels in the PLAGL1 DMR in healthy and IUGR placentas were compared by pyrosequencing. Allelic origin of expression was assessed by heterozygous DNA/cDNA SNP analysis. Levels of expression of imprinted transcripts were analyzed by qRT‐PCR. RESULTS: PLAGL1 P1, HYMAI and two newly described PLAGL1 isoforms (P3 and P4) were the only transcripts subjected to genomic imprinting in the investigated 6q24 region. Correspondingly, the CpG island associated to the P1 promoter was the only differentially methylated region. There was no correlation between PLAGL1 expression in the placenta and fetal size in uneventful pregnancies. In placentas from IUGR gestations, expression of HYMAI was significantly higher than in those from normally grown fetuses. Levels of expression of PLAGL1 were lower in IUGR and correlated positively and significantly with the presence of IUGR in placentas from girls, but not boys. These changes in expression were not mediated by Loss of Imprinting or abnormalities in the levels of methylation of the promoter‐associated DMR, but possibly by a change in regulatory posttranscriptional mechanisms, as suggested by the loss of correlation of PLAGL1 P1 and HYMAI expression in IUGR. CONCLUSIONS: Imprinted expression in the 6q24 region is limited to the PLAGL1/HYMAI locus, maybe due to demarcation of this region by CTCF boundaries. Intrauterine Growth Restriction is associated to abnormalities in expression of PLAGL1 and HYMAI in the placenta, which are not due to LOI or methylation changes.

Los estudios publicados hasta la fecha no llegan a conclusiones claras sobre el impacto de determinadas exposiciones ocupacionales en el desarrollo fetal y la antropometría al nacimiento, exigiendo más estudios de calidad, basados en información obtenida de cohortes prospectivas. Con el objetivo de evaluar el efecto de la exposición laboral y doméstica durante el embarazo en la duración de la gestación y en el desarrollo fetal, de 2506 mujeres de 4 cohortes INMA (Asturias, Gipuzkoa, Sabadell y Valencia) se han estudiado los partos pretérmino (PPT) (<37 semanas), los recién nacidos con bajo peso a término (BPT) (<2500g) y los pequeños para su edad gestacional (PEG) (<P10) en peso, talla y perímetro cefálico, al igual que las variables antropométricas peso, talla y perímetro cefálico. Se calculó un índice de carga doméstica (ausencia/baja carga, media o elevada) según si la madre realiza las tareas del hogar, la ayuda familiar y/o profesional para realizarlas y los niños o ancianos dependientes que conviven con ella. Del trabajo remunerado se han considerado los días trabajados hasta la semana 32 de gestación, tipo de ocupación (manual/no manual), tipo de contrato, turno y jornada laboral. Se calcularon las Odds Ratio crudas y ajustadas por covariables de los resultados del embarazo entre las participantes mediante análisis multivariante. El 84% de las mujeres estudiadas trabajó durante el embarazo, no encontrando una asociación entre la situación de empleo y los resultados de embarazo; las mujeres con un empleo remunerado durante el periodo de embarazo no tuvieron un riesgo mayor de PPT o restricción del crecimiento intrauterino. A mayor tiempo de trabajo durante el embarazo, menor riesgo de PPT (OR=0,97; IC95%: 0,95 a 0,97). Cuando esta situación de empleo se combina con una carga doméstica media, las mujeres presentan mejores resultados de embarazo, con menos PPT (OR=0,32; IC95%: 0,14 a 0,73) y recién nacidos PEG en talla (OR=0,50; IC95%:0,26 a 0,96) que aquellas mujeres con carga baja. En el presente estudio, para prácticamente todos los resultados estudiados (salvo BPT), la carga doméstica media o alta muestra un efecto protector, comparado con la ausencia de carga doméstica. Los contratos temporales se asociaron con menor peso al nacer (Beta = -49,30; IC95%: -93,54 a -5,22), mientras que el trabajo a turnos y el trabajo nocturno se asociaron con un aumento de la duración del parto (Beta=0,34; IC95%: 0,07 a 0,62). Las mujeres con un trabajo manual durante el embarazo tenían mayor riesgo de tener un PPT (OR=1,63; IC95%: 1,01 a 2,63) y niños PEG en peso (OR=1,48; IC95%: 1,09 a 1,99) que las mujeres con trabajos no manuales, aunque esta asociación no es estadísticamente significativa. Este estudio ofrece un enfoque inusual; hasta ahora, la mayoría de los estudios han comparado a las mujeres con trabajo remunerado con las que no lo tienen, utilizando las amas de casa como categoría de referencia, entendiendo que las trabajadoras no están expuestas a carga doméstica. En nuestro caso, se han evaluado conjuntamente cargas domésticas y laborales de las mujeres, mostrando que el empleo remunerado no estuvo asociado con PPT ni con restricción de crecimiento intrauterino, ni horarios de trabajo, turnos o trabajo nocturno, ni tipos de contrato u ocupación. Por el contrario, las mujeres trabajadoras con carga doméstica media tenían menos PPT y recién nacidos PEG. Las futuras investigaciones deben dirigirse a la búsqueda de maneras más precisas de medir y evaluar la carga doméstica en las mujeres.

Antecedentes y objetivo: Un creciente número de estudios epidemiológicos han asociado la exposición prenatal a contaminación atmosférica urbana con un menor crecimiento fetal, pero pocos están basados en cohortes prospectivas con modelos de exposición que capten la variabilidad espacial a pequeña escala de la contaminación dentro de una misma ciudad. Métodos: A partir de modelos basados en medidas de contaminación con captadores pasivos y variables geográficas, se estimó la exposición prenatal a dióxido de nitrógeno (NO2) y compuestos orgánicos volátiles (COVs) en una cohorte de 611 embarazadas de Sabadell. El crecimiento fetal se midió como peso al nacer y también longitudinalmente mediante ecografías obstétricas.Resultados: Tras estratificar por determinados patrones de tiempo-actividad, se halló un efecto negativo de la exposición prenatal a COVs por incremento en el rango intercuartílico sobre el peso al nacer (-77 gr, p<0.05). Al evaluar el crecimiento fetal mediante ecografías se halló una asociación entre exposición a NO2 y COVs desde el inicio del embarazo y un menor crecimiento de varios parámetros fetales a partir de la semana 20 de gestación. Conclusiones: La variabilidad en la exposición a contaminación atmosférica asociada al tráfico dentro de una misma ciudad tiene un efecto negativo sobre el crecimiento fetal. Este efecto comienza a manifestarse hacia la mitad del embarazo y parece persisitir hasta el nacimiento. / Background and objective: A growing number of studies have found an association between prenatal exposure to urban air pollution and fetal growth, but few of them are based on prospective cohorts with exposure models developed to capture the small-scale spatial variability in air pollution levels within a city.Methods: We developed models based on air pollution measurements with passive samplers and geographic variables. They were applied to estimate prenatal exposure to nitrogen dioxide (NO2) and volatile organic compounds (VOCs) in a cohort of 611 pregnant women from Sabadell. Fetal growth was assessed as birth weight and also through obstetric ultrasounds.Results: After stratifying by some specific time-activity patterns, a negative effect of prenatal exposure to VOCs was found on birth weight (-77 gr, p<0.05 for an interquartilic range increase in VOCs levels). When fetal growth was longitudinally assessed through ultrasound examinations, an association was found between exposure to NO2 and VOCs from early pregnancy and impaired growth in several fetal parameters from week 20 onwards. Conclusiones: Within-city variations in exposure to traffic-related air pollution have an effect on fetal growth. This effect already manifests during mid-pregnancy and seems to persist until birth.

Tesis por compendio / [ES] Para evaluar los efectos del proceso de selección en una línea paterna de conejos, se compararon los rasgos de crecimiento y rendimiento reproductivo de la descendencia actual (generación R36) en similar ambiente con una población control rederivada de embriones de una generación anterior (R18). Para reducir/evitar el efecto del proceso de criopreservación sobre los rasgos fenotípicos se rederivaron embriones de la generación actual (R36) y obtener una 3ra población (R37V). Capítulo 1, se compara la R37V y la descendencia de la R36 nacida por inseminación artificial (R37). Hubo diferencias en rasgos de crecimiento postnatal en las 3 generaciones evaluadas, pero no en el crecimiento fetal, componentes del tamaño de la camada y rasgos reproductivos. Así, los procesos de criopreservación y transferencia de embriones causan cambios en rasgos de crecimiento de poblaciones reconstituidas que influyen en las siguientes generaciones, sin producir cambios en los reproductivos. En los siguientes capítulos, para reducir/evitar los efectos del proceso de rederivación, la deriva genética y factores ambientales sobre los rasgos fenotípicos, se usó sólo poblaciones rederivadas para comparar los rendimientos reproductivos y de crecimiento. Capítulo 2, al ser los machos usados para producir dosis seminales en centros de inseminación y granjas, se evaluó si el programa de selección modificaba los rasgos seminales, el proteoma del plasma seminal y de espermatozoides, y la fertilidad del semen al usarla en inseminación artificial. Se analizó el proteoma del plasma seminal y espermatozoides de machos maduros de c/grupo y se prepararon dosis seminales para inseminación. Sólo el porcentaje de espermatozoides anormales mostró diferencias, presentando los R21 menos espermatozoides anormales que los R39. El análisis discriminante (DA-PLS) mostró efecto de la generación para el proteoma plasmático y espermático. En plasma seminal, se reportaron 64 proteínas diferencialmente expresadas y 56 sobreexpresadas en R39 (87,5%). Del proteoma de espermatozoides 132 diferencialmente abundantes y 89 sobreexpresadas en R39 (67,4%). A pesar de las diferencias en importantes proteínas relacionadas con la capacitación, la motilidad, la inmunoprotección de espermatozoides y la fecundación, no hubo diferencias en fertilidad y prolificidad con las dosis seminales para inseminación. Capítulo 3, se analizó el efecto de la selección por ganancia media diaria de peso (GMD) post-destete después de 37 generaciones. Tras 2 generaciones post rederivación (R21 vs. R39), todos los caracteres evaluados mostraron progreso resultado de la selección, y no afecta a los parámetros estimados de la curva de crecimiento de Gompertz. Los resultados demuestran que el programa de selección mejoró la GMD sin variar el peso corporal adulto, pero tras 37 generaciones de selección, este carácter parece agotado. Capítulo 4, comparamos los parámetros reproductivos de conejas entre las poblaciones rederivadas y control. Los rasgos de desarrollo prenatal y los componentes del tamaño de camada se midieron en la 2da generación post rederivación (R20 y R38). Así la selección por GMD no tiene efectos adversos sobre los componentes del tamaño de la camada, y el área del saco fetal al día 12 de gestación, área de la placenta fetal y la longitud cráneo-rabadilla del feto al 19 de gestación fueron mayores en R38. Resultados muestran que la selección por GMD no afecta negativamente el rendimiento reproductivo. Conclusión, el estudio demuestra que los efectos de la criopreservación sobre los rasgos de crecimiento persisten dos generaciones post rederivación. Además, la línea muestra signos de agotamiento del progreso genético quizás por el bajo rendimiento reproductivo y elevada mortalidad postnatal. La selección por GMD influyó en cambios del crecimiento fetal y del proteoma del eyaculado, sin afectar al rendimiento reproductivo de hembras ni la fertilidad y prolificidad de las dosis seminales de machos. / [CA] Per avaluar els efectes del procés de selección en una línia paterna de conills, es van comparar els trets de creixement i el rendiment reproductiu de la descendència de la generació actual (R36) sota el mateix entorn amb una població control derivada dels embrions emmagatzemats d'una generació anterior (R18). Per reduir/evitar l'efecte del procés de criopreservació embrions de la generació actual (R36) es van criopreservar i transferir (rederivar) per obtenir una 3a població (R37V). Capítol 1, es compara la generació R37V i la descendència de la 36a generació nascuda per inseminació artificial (R37). Hi ha diferències en els trets de creixement postnatal a les tres generacions avaluades. Tot i que el creixement fetal, els components de la mida de la ventrada i els trets reproductius no van mostrar diferències. La rederivació provoquen canvis en els trets de creixement de les poblacions reconstituïdes que influeixen en les generacions següents, sense canvis en els trets reproductius. En els capítols següents, per reduir/evitar els efectes del procés de rederivació, la deriva genètica i els factors ambientals sobre els trets fenotípics, es van utilitzar les poblacions rederivades per comparar els rendiments reproductius i de creixement. Capítol 2, ja que els mascles s'utilitzaven per produir dosis de semen en centres d'inseminació i granges, es va estudiar si un programa de selecció per guany mitja de pes diari pot canviar els trets seminals, el proteoma del plasma i dels espermatozoides i la fertilitat del semen en la inseminació artificial. Només el percentatge d'espermatozoides anormals mostra diferències significatives, R21 presentant menys espermatozoides anormals que R39. L'anàlisi discriminant (DA-PLS) mostra efecte de la generació al proteoma del plasma i dels espermatozoides. En plasma seminal, 64 proteïnes es van expressar de manera diferent, 56 sobre-expressades en R39 (87,5%). El proteoma de l'esperma 132 proteïnes diferencialment abundants, 89 sobre-expressades en R39 (67,4%). Tot i observar diferències en proteïnes importants relacionades amb la capacitat, la motilitat o la immunoprotecció dels espermatozoides i la fecundació, La fertilitat i la prolificitat es van detectar quan es van utilitzar dosis seminals comercials per a la inseminació. Capítol 3, vam avaluar l'efecte d'una selecció a llarg termini per a l'augment de pes mitjà diari (ADG). Després de dues generacions d'ambdues poblacions rederivades (R21 vs. R39), tots els trets avaluats mostra algun progrés. Aquesta resposta no sembla afectar els paràmetres estimats de la corba de creixement de Gompertz. Resultats demostra que el programa de selecció havia millorat l'ADG sense variacions en pes corporal adult, però després de 37 generacions de selecció, aquest tret sembla esgotat. Capítol 4, compara els trets reproductius entre poblacions femenins entre ambdues poblacions (rederivades i control). El desenvolupament fetal i els components de la mida de la ventrada es mesura els trets a la segona generació després de la rederivació (R20 i R38). Resultats suggereix que la selecció per ADG no té cap efecte advers sobre els components de la mida de la ventrada i la zona del sac fetal el dia 12 de gestació i la zona de la placenta fetal i la longitud de la corona-gropa del fetus el dia 19 de gestació eren més grans a la R38. La selecció per ADG no afecta negativament els components de la mida de la ventrada, el creixement fetal i el rendiment reproductiu. Nostre estudi proporciona més proves dels efectes de la criopreservació sobre els trets de creixement que persisteixen dues generacions després de la rederivació. La línia va mostrar signes d'esgotament del progrés genètic per baix rendiment reproductiu i l'alta mortalitat postnatal. La selecció per ADG va influir en els canvis en el creixement fetal i en el proteoma ejaculat, però no va afectar el rendiment reproductiu de les femelles ni la fertilitat i la prolificitat de les dosis seminals dels mascles. / [EN] To evaluate the effects of the selection process in a paternal line of rabbits, growth traits and reproductive performance from the offspring of the current generation (R36) were compared under the same environment with a control population rederived from embryos stored of a previous generation (R18). To reduce or avoid the effect of the cryopreservation process on phenotypic traits embryos of current generation (R36) were cryopreserved and transferred to obtain a third population (R37V). In chapter 1, R37V generation and offspring of 36th generation born by artificial insemination (generation R37) were compared. Differences in postnatal growth traits were observed in the three generations assessed. Although foetal growth, litter size components and reproductive traits did not show significant differences. In conclusion, cryopreservation and embryo transfer processes cause changes in growth traits of reconstituted populations that influence the following generations, without changes in reproductive traits. In the following chapters, to reduce or avoid the effects of the rederivation process, genetic drift and environmental factors on phenotypic traits, only the rederived populations were used to compare reproductive and growth performances. In chapter 2, considering that males were used to produce semen doses at insemination centres and farms, we studied whether a programme of selection by daily gain changed the seminal traits, plasma and sperm proteome and the fertility of semen when used in artificial insemination. Seminal plasma and sperm proteome from mature males of each group were analysed and semen doses were used to inseminate females. Only the percentage of abnormal sperm showed significant differences, R21 presented fewer abnormal sperm than R39. The discriminant analysis (DA-PLS) showed an effect of the generation for plasma and sperm proteome. In seminal plasma, 64 proteins were differentially expressed, 56 were overexpressed in R39 (87.5%). Sperm proteome reported 132 differentially abundant proteins, 89 were overexpressed in R39 (67.4%). Despite differences in important proteins related to capacitation, sperm motility or immunoprotection and to the fertilization process, no differences in fertility and prolificacy were detected when commercial seminal doses were used for insemination. In chapter 3, we evaluated the effect of a long-term selection for post-weaning average daily weight gain (ADG) over 37 generations. After two generations of both rederived populations (R21 vs. R39 generations), all evaluated traits showed some progress as a result of the selection. This response does not seem to affect the estimated Gompertz growth curve parameters. Results demonstrated that the selection programme had improved ADG without variations in adult body weight but, after 37 generations of selection, this trait seems exhausted. In chapter 4, we compared female reproductive traits between both rabbit populations (rederived and control). Foetal growth and litter size traits were measured in the second generation after rederivation (R20 and R38 generations). Our study suggests that selection for growth rate has no adverse effect on litter size components and the foetal sac area at day 12 of gestation, and foetal placenta area and crown-rump length of the foetus at day 19 of gestation were higher in the R38 generation. These results show that selection for growth rate does not adversely affect on reproductive performance. In conclusion, our study provides further evidence of the effects of cryopreservation on growth traits persisting two generations after rederivation. Moreover, the paternal line showed signs of genetic progress exhaustion due to low reproductive performance and high postnatal mortality. Selection by daily weight gain influenced changes in foetal growth and ejaculate proteome, but did not affect the reproductive performance of females or the fertility of seminal doses of males. / This research was supported by AGL2017-85162-C2-1-R research project funded by Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MICINN, Spain). Funding for open access charge: CRUE- Universitat Politècnica de València. / Juárez Moreno, JD. (2022). Embryo cryopreservation and transfer to rederive a paternal rabbit line after 18 generations. Evaluation of growth and reproductive traits [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/185071 / TESIS / Compendio