Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Croton sonderianus,locally know as âmarmeleiro-pretoâ is a reputed popular remedy for the treatment of stomach ache, uterine bleeding, and in the control of vomitions and diarrhoea. The present study evaluated the essential oil obtained from leaves of Croton sonderianus (EOCS) in murine models of acute inflammation, nociception and against gastric lesions induced by ethanol and indomethacin, all of the experiments were accomplished in male mice. In models of acute inflammation, EOCS failed to inhibit carrageenan-induced paw edema in a manner similar to indomethacin; however, EOCS (200 mg/Kg, p.o.) was effective against dextran-induced paw edema, similar to cyproheptadine, an H1 and 5-HT receptor antagonist. Also, EOCS (100 and 200 mg/Kg, p.o.) could effectively suppress the ear edema induced by topical application of Croton oil. These results suggest that the anti-inflammatory activity of EOCS may be related mostly to the inhibition of histamine and serotonin than to inhibition of synthesis/liberation of prostaglandins. Similar to acetylsalicylic acid, EOCS demonstrated antinociceptive activity against acetic acid-induced writhing at the oral doses of 50, 100 and 200 mg/Kg. In formalin test, EOCS (100 and 200 mg/Kg, p.o.) similar to morphine (7,5 mg/Kg, i.p.) showed significant (p<0,01) antinociceptive activity at both neurogenic and inflammatory phases. The antinociception induced by EOCS (100 mg/Kg, p.o.) was found to be effectively antagonized by glibenclamide (2 mg/Kg, i.p.), a blocker of KATP-channels but not by Naloxone (1mg/Kg, s.c.), a mi-opioid receptor antagonist. In addition, EOCS (50, 100 and 200 mg/kg, p.o.) significantly suppressed the capsaicin- induced nociception, which was also significantly blocked by glibenclamide and not by naloxone. These results suggest the participation of the orphan receptors like 1 (ORL1) in the effect of EOCS. These receptors posses 60% of homology with opioid receptors, they are associated to channels of KATP and are sensitive to the glibenclamide but insensitive to the naloxone. Besides, EOCS seems to exercise only a peripheral and or spinal level of action since it failed to produced antinociceptive activity in hot-plate test that detects the supraspinal nociception. In the tests of locomotion (open-field) and sedation (pentobarbital-sleep time) EOCS did not show any significant influence indicating that the observed antinociception is unrelated to sedative or CNS depressant effects of EOCS. Against gastric lesions induced by ethanol, EOCS offered gastroprotection at oral doses of 50 and 200 mg/Kg in a manner similar to capsaicin (5 mg/Kg, p.o.), a compound that stimulates gastric mucus, and N-acetylcysteine, a cellular antioxidant. At 50 mg/Kg, EOCS suppressed the gastric lesions induced by indomethacin (20 mg/Kg, p.o.) in a way similar to cimetidine (100 mg/Kg, p.o.), an antagonist H2. EOCS failed to influence the gastrointestinal transit in a significant manner and is free from overt toxicity. Oral administration up to 3 g/Kg did not cause any behavioral alteration or mortality in mice in the model of acute toxicity. In conclusion, EOCS possesses anti-inflammatory, antinocieptive and gastroprotective properties; the data obtained on the present study, associated to the literature ones, have suggested that guaiazulene, beta-caryophyllene and 1,8-cineole can contribute to the Pharmacological effects observed for EOCS. / O Croton sonderianus, conhecido como marmeleiro-preto, à popularmente empregado no tratamento de hemorragia uterina, dores de estÃmago, vÃmitos e diarrÃia. No presente estudo, o Ãleo essencial (OECS), extraÃdo das folhas de Croton sonderianus, foi avaliado em modelos animais de inflamaÃÃo aguda, nocicepÃÃo e nos testes de lesÃes gÃstricas induzidas por etanol e indometacina; todos os experimentos foram realizados em camundongos machos. Em modelos de inflamaÃÃo aguda, OECS nÃo foi eficaz em inibir o edema de pata induzido por carragenina, no entanto, indometacina inibiu significativamente o edema. O OECS 200 mg/Kg (v.o.) foi capaz de reduzir o edema de pata, induzido por dextrana, de maneira similar a ciproeptadina, um antagonista H1 e 5-HT. Em adiÃÃo, OECS 100 e 200 mg/Kg (v.o.) foi capaz de reduzir o edema de orelha induzido pela aplicaÃÃo tÃpica de Ãleo de Croton. Estes resultados sugerem que a atividade antiinflamatÃria de OECS pode estar relacionada a inibiÃÃo da liberaÃÃo de mediadores inflamatÃrios, tais como histamina e serotonina, mais do que a inibiÃÃo da sÃntese e/ou liberaÃÃo de PGs. O OECS mostrou efeito antinociceptivo no teste de contorÃÃes abdominais induzidas por Ãcido acÃtico, nas doses de 50, 100 e 200 mg/Kg (v.o.), de maneira similar ao AAS. No teste da formalina, OECS (100 e 200 mg/Kg, v.o.) exerceu significativa (p<0,01) atividade antinociceptiva nas duas fases do teste; morfina 7,5 mg/Kg (i.p.) exibiu um significativo (p<0,01) efeito antinociceptivo em ambas as fases. A naloxona 1 mg/Kg (s.c.), um antagonista opiÃide, nÃo foi capaz de reverter a antinocicepÃÃo induzida por OECS 100 mg/Kg (v.o.); contudo, a glibenclamida 2 mg/Kg (i.p.), um antagonista dos canais KATP, reverteu significativamente (p<0,05) a antinocicepÃÃo induzida por OECS 100 mg/Kg (v.o.) nas duas fases do teste. Em adiÃÃo, OECS 50, 100 e 200 mg/Kg (v.o.) exibiu um significativo efeito antinociceptivo no teste da nocicepÃÃo induzida por capsaicina; um modelo semelhante a 1 fase do teste da formalina. Naloxona nÃo reverteu a antinocicepÃÃo induzida por OECS 100 mg/Kg (v.o.); no entanto, glibenclamida reverteu significativamente este efeito no teste da capsaicina. Estes resultados sugerem a participaÃÃo dos receptores ÃrfÃos do tipo (ORL1) no efeito do OECS; estes receptores possuem 60% de homologia com receptores opiÃides, sÃo associados à canais de KATP e sÃo sensÃveis a glibenclamida, mas insensÃveis a naloxona. OECS parece exercer aÃÃo analgÃsica perifÃrica e/ou espinhal mais do que supraespinal, jà que OECS nÃo aumentou o tempo de latÃncia à placa quente (51 +/- 0,5  C). No teste do tempo de sono induzido por pentobarbital, OECS falhou em prolongar o perÃodo de sono; OECS, tambÃm, nÃo alterou a frequÃncia de locomoÃÃo dos animais, sugerindo que OECS nÃo exerce atividade antinociceptiva por aÃÃo sedativa/depressora do SNC. Nas lesÃes gÃstricas induzidas por etanol, OECS 50 e 200 mg/Kg (v.o.) inibiu as lesÃes de maneira similar a capsaicina 5 mg/Kg (v.o.), um estimulante da produÃÃo de muco, e a NAC 750 mg/Kg (v.o.), um antioxidante celular. O OECS 50 mg/Kg (v.o.) reduziu lesÃes gÃstricas, induzidas por indometacina 20 mg/Kg, v.o., de maneira similar a cimetidina 100 mg/Kg (v.o.), um antagonista H2. O OECS nÃo alterou o trÃnsito intestinal e, tambÃm, nÃo alterou padrÃes fisiolÃgicos ou comportamentais e nÃo induziu mortalidade, aos animais, no modelo de toxicidade aguda. Em conclusÃo, OECS exerceu atividade antiinflamatÃria, antinociceptiva e gastroprotetora; os dados obtidos no presente estudo, adicionados aos dados da literatura, sugerem que guaiazuleno, beta-cariofileno e 1,8-cineol possam estar contribuindo para os efeitos farmacolÃgicos observados com o OECS.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O lÃtex vermelho (Sangre de Grado) extraÃdo de algumas espÃcies de Croton à utilizado na medicina popular no tratamento de cÃncer, reumatismo, feridas, Ãlceras, diarrÃia, cÃlicas intestinais e no combate Ãs infecÃÃes. O presente trabalho teve por objetivo investigar uma possÃvel atividade antimicrobiana do lÃtex do Croton urucurana Baill. (LCU) e seu potencial antiinflamatÃrio intestinal e antinociceptivo visceral. Foram utilizados os modelos de colite induzida por Ãcido acÃtico e lesÃo intestinal induzida por isquemia-reperfusÃo mesentÃrica em ratos; contorÃÃes abdominais induzidas por Ãcido acÃtico, cistite induzida por ciclofosfamida e dor visceral induzida por capsaicina em camundongos; alÃm de modelos, in vitro, avaliando as atividades antibacteriana e antifÃngica do LCU. No modelo de colite induzida por Ãcido acÃtico, o prÃ-tratamento com LCU (200 e 400 mg/kg, v.r.) reduziu (p<0,05) a relaÃÃo peso Ãmido/comprimento do cÃlon, a atividade das enzimas mieloperoxidase e catalase e a produÃÃo de nitrito em relaÃÃo ao controle. No modelo de isquemia-reperfusÃo mesentÃrica o prÃ-tratamento com o LCU (200 e 400 mg/kg, v.o.) preveniu (p<0,01) o aumento das atividades da mieloperoxidase e catalase e o aumento dos nÃveis de nitrito associados à isquemia-reperfusÃo. O LCU (200 mg/kg) tambÃm preveniu (p<0,001) a reduÃÃo no nÃvel de glutationa reduzida neste modelo. Ambas as doses reduziram (p<0,05) o nÃmero de contorÃÃes induzidas por Ãcido acÃtico, o nÃmero de comportamentos nociceptivos induzidos pela capsaicina e o tempo de comportamentos relacionados a dor visceral na cistite induzida por ciclofosfamida. O prÃ-tratamento com naloxona (5 mg/kg, i.p.) reverteu a atividade antinociceptiva do LCU (200 mg/kg, v.o.) no modelo de dor visceral induzida por capsaicina, contudo, a ioimbina (2 mg/kg, i.p.) nÃo foi capaz de reverter tal efeito. A atividade antinociceptiva do LCU, neste modelo, nÃo foi potencializada pela administraÃÃo de L-nitro arginina metil Ãster (20 mg/kg, i.p.) ou vermelho de rutÃnio (3 mg/kg, s.c.). O LCU nÃo demonstrou atividade contra Staphylococcus aureus e Escherichia coli e as leveduras Candida sp., Trichosporon sp. e Malassezia sp., no entanto, apresentou atividade contra os dermatÃfitos Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton rubrum, Microsporum canis e Epidermophyton floccosum no mÃtodo de difusÃo em discos e demonstrou concentraÃÃo inibitÃria mÃnima de 1,25 mg/mL para o Trichophyton tonsurans e 2,5 mg/mL para as demais espÃcies. Os resultados sugerem que o LCU apresenta atividade antiinflamatÃria intestinal, possivelmente por sua aÃÃo antioxidante, alÃm de atividades antinociceptiva visceral e antifÃngica. Sua atividade antinociceptiva nÃo depende de mecanismo &#945;2-adrenÃrgico, contudo parece haver envolvimento de mecanismo nitriÃrgico e opiÃide, assim como de receptores vanilÃides. Estes resultados confirmam o uso popular do LCU e este pode ser explorado como alternativa para o tratamento das dermatofitoses, das doenÃas inflamatÃrias intestinais e dos distÃrbios da funÃÃo gastrointestinal / The red sap (Sangre de Grado) extracted from some Croton species is used in folk medicine for the treatment of cancer, rheumatism, wounds, ulcers, diarrhoea, intestinal colics and to combat infections. The aim of this study was to evaluate a possible antimicrobian activity of the sap extracted from Croton urucurana Baill. (SCU) and its intestinal antiinflammatory and visceral antinociceptive potential. The experimental models used were acetic acid-induced colitis and mesenteric ischemia/reperfusion-induced intestinal injury in rats; acetic acid-induced writhing, cyclophosphamide-induced cystitis and capsaicin-induced visceral pain in mice; and in vitro models to evaluate the antibacterian and antifungal activities of SCU. In the acetic acid-induced colitis, the pretreatment with SCU (200 and 400 mg/kg, r.r.) reducted (p<0,05) the wet weight/length ratio of colonic tissue, the myeloperoxidase and catalase activities and the nitrite production in comparison to control animals. In mesenteric ischemia/reperfusion model the pretreatment with SCU (200 and 400 mg/kg, p.o.) prevented (p<0,01) the increase in the myeloperoxidase and catalase activities and the ischemia/reperfusion-associated increase in nitrite level. The SCU (200 mg/kg, p.o.) also prevented (p<0,001) the depletion in reduced glutathione level in this model. Both doses reduced (p<0,05) the number of acetic acid-induced writhing, the number of capsaicin-induced nociceptive behaviour and the time of visceral pain-related behaviour in cyclophosphamide-induced cystitis in mice. The pretreatment with naloxone (5 mg/kg, i.p.) reverted the SCU (200 mg/kg, p.o.) antinociceptive activity in capsaicin-induced visceral pain model, however, ioimbine (2 mg/kg, i.p.) failed to mitigate in a significant manner, this antinociceptive effect. The SCU antinociceptive activity, in this model, was not potentiated by L-nitro-arginine-methyl esther (20 mg/kg, i.p.) or rutheniun red (3 mg/kg, s.c.). SCU failed to show activity against the bacterias (Staphylococus aureus and Escherichia coli) and yeasts tested (CÃndida sp., Trichosporon sp. and Malassezia sp.), although, presented activity against the dermatophytes Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton rubrum, Microsporum canis and Epidermophyton floccosum in paper disk diffusion method and showed minimal inhibitory concentration of 1,25 mg/mL for Trichophyton tonsurans and 2,5 mg/mL for the others species. In conclusion, the results of this study suggest that the SCU presents intestinal antiinflammatory activity, possible because of its antioxidant action, visceral antinociceptive activity and antifungal activity against dermatophytes. Its antinociceptive effect is probable dependent of opioid and nitriergic mechanism, with a possible participation of vaniloid receptors without involvement of &#945;2-adrenergic receptors. This results confirm its popular use, and it can be explored as an alternative treatment for dermatophytosis, inflammatory intestinal diseases and functional gastrointestinal disorders

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Este trabalho descreve a investigaÃÃo fitoquÃmica de Croton regelianus (Euphorbiaceae), visando o isolamento e caracterizaÃÃo estrutural de novos constituintes quÃmicos com potencial farmacolÃgico, bem como a investigaÃÃo da composiÃÃo quÃmica dos Ãleos essenciais e avaliaÃÃo de seu potencial biolÃgico. O estudo dos Ãleos essenciais das folhas de C. regelianus resultou na identificaÃÃo de 20 constituintes, correspondendo a mais de 98% da composiÃÃo de cada Ãleo, ambos constituÃdos exclusivamente por monoterpenos. O Ãleo essencial e o ascaridol, componente majoritÃrio, mostraram significante atividade frente Ãs larvas do Aedes aegypti e Artemia sp, e moderada atividade nematostÃtica contra ao fitonematÃide Meloidogyne incognita. Ambos, Ãleo essencial e ascaridol, tambÃm exibiram potente atividade anticancer. A investigaÃÃo quÃmica realizada com os extratos hexÃnico e etanÃlico das folhas e talos da referida espÃcie resultou no isolamento e caracterizaÃÃo de dez substÃncias. Do extrato hexÃnico das folhas foram isolados o triacontanol, fitol, -sitosterol, (3R, 4R, 6S)-3,6-dihidroxi-1-menteno, enquanto do extrato etanÃlico foi isolado o glicosÃdeo do -sitosterol. Do extrato hexÃnico dos talos isolou-se uma mistura dos esterÃides 6b-hidroxi-campest-4-en-3-ona e 6b-hidroxiestigmast-4-en-3-ona, alÃm de (4aS,8aS,)-4,4a,8a,9,10,10a-hexahidro-8a-hydroxi-1,1,4a,7-tetrametilfenantreno-2,6(1H,3H,)-diona. Do extrato etanÃlico obteve-se o sesquiterpeno 1a-hidroximetil-6b-hidroxi-4a-metil-7b-(1-metiletil)-4b,11b-epoxi-decahidroazuleno e a cumarina cleomiscosina A. A determinaÃÃo estrutural das substÃncias foi realizada atravÃs do uso de tÃcnicas espectromÃtricas como: infravermelho (IV), espectrometria de massa (EM e EM-IES) e ressonÃncia magnÃtica nuclear de hidrogÃnio (RMN 1H) e carbono-13 (RMN 13C), incluindo tÃcnicas bidimensionais (COSY, HSQC, HMBC, NOESY) e comparaÃÃo com dados descritos na literatura, enquanto a composiÃÃo quÃmica dos Ãleos essenciais estudados foi determinada por CG-EM e CG-DIC. O potencial citotÃxico das substancias isoladas foi avaliado frente Ãs linhagens de cÃlulas tumorais humanas: cÃlon (HCT8), mana (MDA-MB-435), leucemia (HL60) e cÃrebro (SF295), porÃm nÃo apresentaram atividade citotÃxica. / This work describes the phytochemical investigation of Croton regelianus (Euphorbiaceae), with the purpose to isolate and characterize new bioactive secondary metabolites, as well as, to investigate the chemical composition of the leaf essential oils and to evaluate its biological potential. The study of the leaf essential oils from samples collected at two different geographical sites resulted in the identification of 20 components. More than 98% of the chemical composition, exclusively monoterpenes, of each oil was determined. The essential oil and its major component, ascaridole, showed potent activity against the Aedes aegypti and Artemia sp larvae and moderate activity against the nematode Meloidogyne incognita. Both, the essential oil and ascaridole also exhibited potent anticancer activity. The phytochemical investigation of hexane and ethanol extracts from leaves and branch of C. regelianus conducted to the isolation and characterization of ten substances. From the hexane extract of the leaves were isolated triacontanol, phytol, b-sitosterol and (3R, 4R, 6S)-3,6-dihydroxy-1-menthene, while from ethanol extract were isolated the b-sitosterol glycoside. From the hexane extract of branch were isolated the steroidal mixture 6b-hydroxy-campest-4-en-3-one and 6b-hydroxyestigmast-4-en-3-one, and the (4aS,8aS,)-4,4a,8a,9,10,10a-hexahydro-8a-hydroxy-1,1,4a,7-tetramethylphenanthrene-2,6(1H,3H,)-dione. From the ethanol extract was obtained the sesquiterpene 1a-hydroxymethyl-6b-hydroxy-4a-methyl-7b-(1-methylethyl)-4b,11b-epoxy-decahydroazulene and the coumarin cleomiscosine A. The structure of all compounds were elucidated by spectroscopic methods, such as IR, LREIMS, HRESIMS, 1H and 13C NMR, and by comparison with published data for closely related compounds. Even though the cytotoxic properties of all compounds have been tested no one showed any activity.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) Ã o principal composto diterpenÃide presente no extrato da casca do caule de Croton cajucara (Euphorbiaceae). Este diterpeno possui um amplo espectro de atividades farmacolÃgicas que inclui antiinflamatÃria, antinociceptiva, e efeitos hipoglicemiante e hipolipidÃmico. SubstÃncias com esse perfil farmacolÃgico sÃo comumente associadas a efeitos deletÃrios sobre o fÃgado. Tendo em vista que estudos in vitro e in vivo mostraram uma hepatotoxicidade da t-DCTN, o presente estudo objetivou analisar em maior profundidade o seu potencial em causar dano hepÃtico e, entÃo, buscar estratÃgias farmacolÃgicas para mitigar tal toxicidade. Desta forma, os experimentos iniciais foram direcionados para observaÃÃo do dano hepÃtico em camundongos que receberam, por gavagem, uma Ãnica (aguda) ou repetidas administraÃÃes de t-DCTN, em doses que variam de 10 a 300 mg/kg. A segunda sÃrie de experiÃncias foi projetada para avaliar os efeitos do (i) prÃ-condicionamento com a menor dose de t-DCTN (10 mg/kg) ou etanol (1 g/kg), e do (ii) prÃ-tratamento com Vitamina E ou N-acetilcisteÃna (NAC) no dano hepÃtico associado a altas doses de t-DCTN em camundongos. Um possÃvel envolvimento de NO tambÃm foi verificado no efeito prÃ-condicionante de t-DCTN e/ou Etanol. t-DCTN em doses mais altas (100 e 300 mg/kg, v.o.) causou dano hepÃtico severo, comprovado por aumentos significativos (p <0,001) nos nÃveis sÃricos de ALT e AST e por alteraÃÃes histopatolÃgicas, quando administrada isolada ou repetidamente. Em contraste, as doses de 10 e 30 mg/kg nÃo promoveram alteraÃÃes significantes, sugerindo que a toxicidade da t-DCTN Ã dose dependente. O prÃ-condicionamento farmacolÃgico com t-DCTN (10 mg/kg, v.o.) e Etanol (1 g/kg, v.o.) atenuaram significativamente (p <0,001) a hepatotoxicidade associada a alta dose (100 mg/kg) de t-DCTN, como comprovado pela reduÃÃo na atividade das transaminases sÃricas, como tambÃm nas lesÃes hepÃticas. A suplementaÃÃo em camundongos com L-arginina, um substrato para geraÃÃo de NO, preveniu parcialmente o efeito hepatotÃxico da t-DCTN, possivelmente devido a um aumento na microcirculaÃÃo hepÃtica. Adicionalmente, o prÃ-tratamento com Vitamina E, mas nÃo com NAC, reduziu efetivamente os efeitos hepatotÃxicos de t-DCTN, comprovado pela diminuiÃÃo dos nÃveis sÃricos de ALT e AST, de TBARS hepÃtico e das alteraÃÃes histolÃgicas. Isto sugere que Vitamina E protege contra o aumento da peroxidaÃÃo lipÃdica hepÃtica promovido por alta dose de t-DCTN. Paradoxalmente, comparada a outros hepatotoxicantes relatados na literatura, a t-DCTN aumenta os nÃveis de glutationa hepÃtica que pode ser uma conseqÃÃncia do estresse oxidativo prolongado. Em conjunto, estes resultados confirmam as observaÃÃes anteriores sobre o potencial hepatotÃxico da t-DCTN e sugerem que um aumento no estresse oxidativo e na peroxidaÃÃo lipÃdica das membranas dos hepatÃcitos contribui para o dano hepÃtico desse diterpeno. A suplementaÃÃo com Vitamina E, um antioxidante lipossolÃvel, ou o prÃ-condicionamento com doses menores de t-DCTN ou etanol poderiam ser profilaticamente Ãtil para superar os efeitos hepatotÃxicos de t-DCTN / The trans-dehydrocrotonin (t-DCTN) is a major diterpenoid compound present in bark extracts of Croton cajucara (Euphorbiaceae) stem. This diterpene possesses a wide spectrum of pharmacological activity that include anti-inflammatory, antinociceptive, hypoglycemic and antihyperlipidemic effects. Deleterious effects on liver are not uncommon with substances having this pharmacological profile. Keeping in view the reported hepatotoxicity of t-DCTN in vitro and in vivo, the present study was carried out to analyse in greater depth its potential to cause hepatic damage and then to seek pharmacological strategies to mitigate such a toxicity. Accordingly, our initial experiments were aimed to observe the hepatic damage in mice that received the single (acute) or repeated administrations of t-DCTN by oral gavage, at doses ranging from 10 to 300 mg/kg. The second series of experiments were designed to evaluate the effects of (i) pre-conditioning with a smaller dose t-DCTN or ethanol, and (ii) pre-treatments with Vitamin E or NAC on high-dose -associated hepatic injury in mice. A possible involvement of NO was also verified on the pre-conditioning effects of t-DCTN and or Ethanol. t-DCTN at higher doses (100 e 300 mg/kg, v.o.) caused severe hepatic damage as evidenced by significant (p<0,001) increases in the serum levels of ALT and AST and histopathological alterations, whether administered singly or repeatedly. In contrast, at the doses of 10 e 30 mg/kg, there were no significant alterations suggesting that the toxicity is a dose-related one. Pharmacological pre-conditioning with t-DCTN (10 mg/kg, p.o.) e Ethanol (1 g/kg, p.o.) significantly (p<0,001) attenuated the high-dose t-DCTN (100 mg/kg) -associated hepatotoxicity, as evidenced by reductions in serum enzyme activities as well as the hepatic lesions. In mice supplemented with L-arginine, the substrate for NO generation only partially prevented the hepatotoxic effect of t-DCTN most possibly due to an improved hepatic microcirculation. Additionally, pre-treatment with Vitamin E but not the NAC effectively reduced hepatotoxic effect of t-DCTN, evidenced by diminished serum levels of ALT, AST and hepatic TBARS and histological alterations. This suggests that Vitamine E protects against the increased hepatic lipid peroxidation promoted by high-dose t-DCTN. Paradoxically, compared to other hepatotoxicants reported in literature, t-DCTN enhanced the hepatic glutathione levels, which may be a consequence of prolonged oxidative stress. Taken together, these results confirm the earlier observations on the hepatotoxic potential of t-DCTN and suggest that an increased oxidative stress and lipid peroxidation of hepatocyte membranes contributes to hepatic damage. Supplementation with liposoluble antioxidant Vitamina E, or prÃ-conditioning with smaller doses of t-DCTN or ethanol might be useful prophylactically to overcome hepatotoxic effects of t-DCTN

Croton é um gênero gigante de Euphorbiaceae com cerca de 1.300 espécies distribuídas em regiões tropicais e subtropicais da América, África, Ásia e Austrália. O Brasil é um importante centro de diversificação da espécie, com mais de 350 espécies descritas, sendo muitas endêmicas. Muitas espécies são utilizadas como plantas medicinais pelas populações locais, para o tratamento de diversos males, como câncer, diabetes, febre, hipercolesterolemia, hipertensão, entre outros. Mesmo assim, a maioria das espécies não apresenta estudo fitoquímico para determinação de atividades biológicas. Na bibliografia consultada terpenóides se apresentaram como compostos predominantes em Croton. O presente estudo foi realizado com a análise de óleos voláteis e de extratos metanólicos de folhas e caules de 10 amostras de Croton seção Lamprocroton Todas as espécies do estudo têm descrição química inédita. Foram identificados 44 compostos de óleos voláteis por CG/EM, sendo 14 monoterpenos e 30 sesquiterpenos. Alguns compostos oxigenados, importantes do ponto de vista de atividade biológica, ocorreram em altas concentrações, como 1,8-cineol (C. ericoides: 24,1%; C.linearifolius: 26,9%; C. muellerianus: 23,9%), linalol (C. dusenii: 18,2%), bisabolol (C. ceanothifolius: 49,9%), 1-isopropil-7-metil-4-metileno-1,3,4,6,8-hexa-hidro-2H-naftalen-4-ol (C. linearifolius: 25,2%; C. pallidulus var. pallidulus: 23,6%). Já no extrato metanólico foram identificados por CG/EM 15 diterpenos, 9 triterpenos e 13 esteróides. Grupo de metabólito secundário mais caracteristico de Croton, foram detectados 3 diterpenos de cadeia aberta (fitol, hexadecatetraenol e furanona), um diterpeno alcoólico (retinol), além de diterpenos com esqueleto tipo labdano, caurano, clerodano e podocarpano. Os dois clerodanos foram identificados com estrutura similar à trans-desidrocrotonina, composto com alto potencial farmacológico. Os podocarpanos até então registrados em apenas duas espécies de Croton foram comuns à Croton seção Lamprocroton, sendo identificados podocarp-7-en-3-ona 13&beta;-metil-13-vinil, podocarp-7,8-diien-3-ona-13-acetoxi, ácido podocarpa-7,13-dien-15-óico e metil-13(2-metoxi-2-oxoetildeno)-14-metil-7-oxopodocarpan-15-oato, distribuídos em 5 espécies. Os triterpenos e esteróides apresentaram alta diversidade e foram detectados para todas as espécies do estudo, com especial atenção para os triterpenos &alpha;-amirina, lupeol e lupenona; e os esteróides &beta; e &gamma;-sitosterol, pelas altas concentrações e pelo potencial farmacológico. Os dados obtidos possibilitaram listagem de compostos e atividades com sugestões de direcionamento para futuros testes e desenvolvimentos farmacológicos. / Croton is a large genus of Euphorbiaceae comprising around 1.300 species, widespread in tropical and subtropical regions of America, Africa, Asia and Australia. Brazil is one of the main hot spot in the world, with more than 350 species described, many of them endemic. Although several species are used in tradicional medicine for the treatement of diseases like cancer, diabetes, fever, high cholesterol and high blood pressure. Most species have no phytochemical studies concerning their biological activities. Literature shows terpenoids as predominant secondary metabolite constituents in Croton. The present study was carried outwith the analysis of essential oils and crude methanolic extracts obtained from leaves and bark of 10 samples of Croton sect. Lamprocroton. All species used on this study were submitted to their first chemical description. Forty four compounds were identified on essential oil by GC/MS, 14 monoterpenes and 30 sesquiterpenes. Some oxygenated compounds with important biological activity were detectaed in high concentrations: 1,8-cineol (C. ericoides: 24.1%; C.linearifolius: 26.9%; C. muellerianus: 23.9%), linalol (C. dusenii: 18.2%), bisabolol (C. ceanothifolius: 49.9%), 1-isopropil-7-metil-4-metileno-1,3,4,6,8-hexa-hidro-2H-naftalen-4-ol (C. linearifolius: 25.2%; C. pallidulus var. pallidulus: 23.6%). The metanolic extract analysis reveled by GC/MS15 diterpenes, 9 triterpenes e 13 steroids. Diterpenes are describe as the main secondary metabolite in Croton. Besides diterpenes with labdan, cauran, clerodan and podocarpan skeletal types, three opened ring diterpenes (fitol, hexadecatetraenol e furanona) and one alcoholic diterpene (retinol) were detected. Two clerodans were identified with trans-desidrocrotonin estructure-like, a compound with high pharmacological use. Podocarpans that have only been registered for two Croton species, were commonly found on Croton sect. Lamprocroton (podocarp-7-en-3-one 13&beta;-metil-13-vinil; podocarp-7,8-diien-3-one-13-acetoxi; podocarpa-7,13-dien-15-oic acid; and metil-13(2-metoxi-2-oxoetildeno)-14-metil-7-oxopodocarpan-15-oate). Triterpenes and steroids shown high diversity and were detected at all studied species, with a highlight for compounds with high pharmacological potencial like triterpens &alpha;-amirine, lupeol and lupenone; and the steroids beta and gamma-sitosterol. The results obtained led to a list of compounds and suggestions for future pharmacological tests and developments.

O projeto abordou a detecção de polimorfismos genéticos num Complexo formado por algumas espécies de ampla ocorrência no Sudeste-Sul do Brasil, cuja delimitação ainda não está muito bem estabelecida, por apresentar grande polimorfismo morfológico que suscita dúvidas quanto a se tratar de uma única ou de várias espécies. Foram estudadas as seguintes espécies: C. ceanothifolius, C. dichrous, C. erythroxyloides, C. aff. erythroxyloides, C. myrianthus, C. pallidulus var. pallidulus, C. pallidulus var. glabrus e C. splendidus. A proposta do presente trabalho foi avaliar a consistência das espécies estudadas, por meio de análise filogenética baseada em sequências de ITS e duas regiões do DNA do cloroplasto (trnL-F e rps16), e por meio de marcadores AFLP (Amplified Fragment Length Polymorphism). Como grupo externo foi utilizado C. urucurana. Como objetivo adicional procurou-se estudar filogeograficamente as espécies do Complexo, por meio de análises de populações disjuntas, distribuídas desde o Sudeste até o Sul do país. Inferências filogenéticas foram realizadas a partir das seqüências de DNA, realizadas através dos critérios de máxima parcimônia e probabilidades posteriores (análise bayesiana). Os resultados foram uma grande união da maioria das espécies do Complexo em uma politomia; as populações de C. Dichrous e C. aff. Erythroxyloides surgiu separadamente em um clado, assim como duas populações de C. Pallidulus var. glabrus com C. Myrianthus, além de três populações de C. Pallidulus var. pallidulus e outras espécies do Complexo emergirem em outro clado. Pela técnica de AFLP, obtiveram-se fragmentos polimórficos, utilizados como caracteres nas relações de afinidade genética através da análise Neighbor-Joining (realizada no programa PAUP). Observou-se que as duas variedades de C. pallidulus emergem em clados diferentes, enquanto as duas populações de C. pallidulus var. glabrus emergem em um mesmo clado. C. pallidulus var. pallidulus apresentou-se como táxon parafilético, na medida em que aparece agrupada com diferentes espécies, resultado este que confirma a natureza distinta destas duas variedades. C. erythroxyloides e C. aff. erythroxyloides mostraram, através dos dois métodos de análises moleculares, ser espécies distintas. C. splendidus, C. ceanothifolius e C. myrianthus não estão bem resolvidas, misturando-se, muitas vezes com C. pallidulus var. pallidulus. Por fim, foi verificada a congruência entre as topologias obtidas com a análise baseada na combinação dos dados de sequenciamento com aquela obtida por AFLP. O estudo de biogeografia indicou que a área de distribuição ancestral do grupo provavelmente é ampla, localizando-se entre Minas Gerais e Santa Catarina, uma vez que a distribuição das espécies do complexo se dá preferencialmente nestes estados / The project addressed the detection of genetic polymorphisms in a Complex formed by some species of widespread occurrence in southeast of Brazil, whose limits are not yet well established, by presenting great morphological polymorphism that raises doubts as to whether it is a single or various species. The following species were studied: C. ceanothifolius, C. dichrous, C. erythroxyloides, C. aff. erythroxyloides, C. myrianthus, C. pallidulus var. pallidulus, C. pallidulus var. glabrus and C. splendidus. The purpose of this study was to evaluate the consistency of the species studied by means of phylogenetic analysis based on sequences of ITS and two chloroplast DNA regions (trnL-F and rps16), and by AFLP markers (Amplified Fragment Length Polymorphism). Was used as outgroup C. urucurana. As additional objectives, we tried to study the phylogeography of the species complex, through analysis of disjunct populations distributed from the Southeast to the South. Phylogenetic inferences were made from DNA sequences, performed by the criteria of maximum parsimony and posterior probabilities (Bayesian analysis). The results were a great union of most species of the Complex in a polytomy; the populations of C. dichrous and C. aff. erythroxyloides emerged separately in a clade, apart from two populations of C. pallidulus var. glabrus with C. myrianthus, besides the three populations of C. pallidulus var. pallidulus and other species of Complex emerging in another clade. For the AFLP technique, we obtained polymorphic fragments used as characters in the genetic affinity relationships through the neighbor-joining analysis (performed using the PAUP). It was observed that the two varieties of C. pallidulus emerge in different clades, while the two populations of C. pallidulus var. glabrus emerge in the same clade, C. pallidulus var. pallidulus appeared as a paraphyletic taxon, as it appears grouped with different species, a result that confirms the distinct nature of these two varieties. C. erythroxyloides and C. aff. erythroxyloides shown by the two methods of molecular analysis, to be distinct species. C. splendidus, C. ceanothifolius and C. myrianthus are not well resolved, blending, often with C. pallidulus var. pallidulus. Finally, there was congruence between the topologies obtained with the analysis based on combined sequencing data with that obtained by AFLP. The study of biogeography indicated that the distribution area of the ancestral group is probably wide, situated between Minas Gerais and Santa Catarina, since the distribution of species of the complex occurs preferentially in those states

O projeto abordou a detecção de polimorfismos genéticos num Complexo formado por algumas espécies de ampla ocorrência no Sudeste-Sul do Brasil, cuja delimitação ainda não está muito bem estabelecida, por apresentar grande polimorfismo morfológico que suscita dúvidas quanto a se tratar de uma única ou de várias espécies. Foram estudadas as seguintes espécies: C. ceanothifolius, C. dichrous, C. erythroxyloides, C. aff. erythroxyloides, C. myrianthus, C. pallidulus var. pallidulus, C. pallidulus var. glabrus e C. splendidus. A proposta do presente trabalho foi avaliar a consistência das espécies estudadas, por meio de análise filogenética baseada em sequências de ITS e duas regiões do DNA do cloroplasto (trnL-F e rps16), e por meio de marcadores AFLP (Amplified Fragment Length Polymorphism). Como grupo externo foi utilizado C. urucurana. Como objetivo adicional procurou-se estudar filogeograficamente as espécies do Complexo, por meio de análises de populações disjuntas, distribuídas desde o Sudeste até o Sul do país. Inferências filogenéticas foram realizadas a partir das seqüências de DNA, realizadas através dos critérios de máxima parcimônia e probabilidades posteriores (análise bayesiana). Os resultados foram uma grande união da maioria das espécies do Complexo em uma politomia; as populações de C. Dichrous e C. aff. Erythroxyloides surgiu separadamente em um clado, assim como duas populações de C. Pallidulus var. glabrus com C. Myrianthus, além de três populações de C. Pallidulus var. pallidulus e outras espécies do Complexo emergirem em outro clado. Pela técnica de AFLP, obtiveram-se fragmentos polimórficos, utilizados como caracteres nas relações de afinidade genética através da análise Neighbor-Joining (realizada no programa PAUP). Observou-se que as duas variedades de C. pallidulus emergem em clados diferentes, enquanto as duas populações de C. pallidulus var. glabrus emergem em um mesmo clado. C. pallidulus var. pallidulus apresentou-se como táxon parafilético, na medida em que aparece agrupada com diferentes espécies, resultado este que confirma a natureza distinta destas duas variedades. C. erythroxyloides e C. aff. erythroxyloides mostraram, através dos dois métodos de análises moleculares, ser espécies distintas. C. splendidus, C. ceanothifolius e C. myrianthus não estão bem resolvidas, misturando-se, muitas vezes com C. pallidulus var. pallidulus. Por fim, foi verificada a congruência entre as topologias obtidas com a análise baseada na combinação dos dados de sequenciamento com aquela obtida por AFLP. O estudo de biogeografia indicou que a área de distribuição ancestral do grupo provavelmente é ampla, localizando-se entre Minas Gerais e Santa Catarina, uma vez que a distribuição das espécies do complexo se dá preferencialmente nestes estados / The project addressed the detection of genetic polymorphisms in a Complex formed by some species of widespread occurrence in southeast of Brazil, whose limits are not yet well established, by presenting great morphological polymorphism that raises doubts as to whether it is a single or various species. The following species were studied: C. ceanothifolius, C. dichrous, C. erythroxyloides, C. aff. erythroxyloides, C. myrianthus, C. pallidulus var. pallidulus, C. pallidulus var. glabrus and C. splendidus. The purpose of this study was to evaluate the consistency of the species studied by means of phylogenetic analysis based on sequences of ITS and two chloroplast DNA regions (trnL-F and rps16), and by AFLP markers (Amplified Fragment Length Polymorphism). Was used as outgroup C. urucurana. As additional objectives, we tried to study the phylogeography of the species complex, through analysis of disjunct populations distributed from the Southeast to the South. Phylogenetic inferences were made from DNA sequences, performed by the criteria of maximum parsimony and posterior probabilities (Bayesian analysis). The results were a great union of most species of the Complex in a polytomy; the populations of C. dichrous and C. aff. erythroxyloides emerged separately in a clade, apart from two populations of C. pallidulus var. glabrus with C. myrianthus, besides the three populations of C. pallidulus var. pallidulus and other species of Complex emerging in another clade. For the AFLP technique, we obtained polymorphic fragments used as characters in the genetic affinity relationships through the neighbor-joining analysis (performed using the PAUP). It was observed that the two varieties of C. pallidulus emerge in different clades, while the two populations of C. pallidulus var. glabrus emerge in the same clade, C. pallidulus var. pallidulus appeared as a paraphyletic taxon, as it appears grouped with different species, a result that confirms the distinct nature of these two varieties. C. erythroxyloides and C. aff. erythroxyloides shown by the two methods of molecular analysis, to be distinct species. C. splendidus, C. ceanothifolius and C. myrianthus are not well resolved, blending, often with C. pallidulus var. pallidulus. Finally, there was congruence between the topologies obtained with the analysis based on combined sequencing data with that obtained by AFLP. The study of biogeography indicated that the distribution area of the ancestral group is probably wide, situated between Minas Gerais and Santa Catarina, since the distribution of species of the complex occurs preferentially in those states

El presente trabajo tuvo como objetivo, realizar el estudio de los alcaloides del látex de la especie Croton draconoides “sangre de grado”, y la elaboración de una forma farmacéutica (crema) de acción cicatrizante. La parte experimental se desarrolló en tres etapas: obtención, caracterización y liofilización del látex de la especie Croton draconoides, e incorporación y evaluación de la actividad cicatrizante del látex liofilizado en una forma farmaceútica de aplicación tópica. Se obtuvo el látex mediante el método de incisión sobre la corteza del árbol, recolectado en el departamento de Ucayali, provincia de Coronel Portillo, distrito de Yarinacocha. Se le realizó el liofilizado del látex y se desarrolló técnicas fisicoquímicas, cromatográficas y análisis fitoquìmicos. Se evaluó el efecto cicatrizante utilizando el método de incisión en la piel de ratones previamente anestesiados, empleándose concentraciones de 0.5%, 1.0 %, 1.5% y 2.0% del látex liofilizado incorporado en la forma farmaceútica, junto a un grupo placebo y control. Se determinó que la mayor actividad cicatrizante, después de las 96 horas de tratamiento, ocurrió cuando se le aplicó la crema al 1.5%. / This study had as objective the study of alkaloids species Croton draconoides latex "sangre de grado" and the development of a pharmaceutical formulation (cream) of healing action. The experimental part was developed in three stages: collection, characterization and lyophilization of the latex of the species Croton draconoides, incorporation and evaluation of the healing activity of the freeze dried latex in a topical dosage form. The latex was obtained by cuts on the bark collected in the department of Ucayali province of Coronel Portillo, Yarinacocha area tree. He underwent the lyophilized latex and physicochemical techniques, chromatographic and phytochemical march took place. The healing effect using the method skin incision previously anesthetized mice, using concentrations of 0.5%, 1.0%, 1.5% and 2.0% of lyophilized latex incorporated into the dosage form, and with a placebo control group was evaluated. It was determined that the greatest healing activity after 96 hours of treatment, occurred when the cream was applied to 1.5%. Keyword: Croton draconoides, alkaloids, healing action, lyoplhilization, cream, latex.

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A seiva de C. lechleri, extraída da planta conhecida como Sangue de Dragão, tem demonstrado um grande potencial para o tratamento de feridas devido à sua ação cicatrizante, além de apresentar propriedades anti-inflamatórias, antitumorais, antimicrobianas, entre outras. O objetivo deste estudo foi acompanhar a evolução de úlceras crônicas nos membros inferiores de pessoas com diabetes, cadastradas no SIAB de Lajeado – RS e submetidas a tratamento de três meses com pomada à base de seiva de C. lechleri. Trata-se de um estudo de campo, experimental com abordagem quantitativa, cuja amostra foi composta por quatro pessoas com úlcera crônica de membro inferior devido ao diabetes que não responderam adequadamente aos tratamentos empregados até o início do experimento. Os dados foram coletados por meio de registro fotográfico, exames laboratoriais e um instrumento semiestruturado, no qual foi realizada a caracterização da amostra, avaliação dos pés e da ferida. Foram realizados curativos diários, precedidos de limpeza com SF morno em jato. Para a análise dos dados foi utilizado estatística descritiva e os resultados descritos apresentados utilizando média (desvio padrão). As quatro participantes tinham agravantes para a cicatrização de suas feridas: diabetes, obesidade, uso de medicações, contaminação, tratamentos inadequados. Duas participantes apresentavam perda de sensibilidade nos pés. Observou-se uma redução do tamanho médio das feridas de 123,86 (127,69) cm² para 99,74 (99,33) cm², no entanto esta diminuição não foi estatisticamente significativa (t= 1.5573; p=0.2172). A pomada, com 10% de seiva de C. lechleri não apresentou efeito antimicrobiano. São necessários mais estudos com esta seiva para determinar qual a melhor formulação a ser utilizada no tratamento de feridas. / Diabetes mellitus (DM) is a chronic disease of high worldwide prevalence with worrying increase of estimates incidence. The complications of the disease are often disabling due to amputations, and require a high cost to health services by the recurrence and the need for prolonged hospitalization. Chronic lower-limb ulcers are one of the main complications and require appropriate treatment in the primary health care. Medicinal plants and phytotherapics are alternatives of treatment. The sap of Croton lechleri, known as Dragon’s Blood, has shown a great potential in the treatment of wounds due to its healing action, besides to show anti-inflammatory, antitumor, antimicrobial and others properties. The aim of this study was to follow up the evolution of chronic lower-limb ulcers in people with diabetes, registered in SIAB Lajeado/RS/Brazil and subjected to a treatment of three months with ointment based on Croton lechleri sap. Field studies, experimental, with a quantitative approach, whose sample was composed of four people with chronic lower-limb ulcers due diabetes that did not adequately responsive to treatments employees up to the beginning of the experiment. The data were collected by photographic record, laboratory exams and a semi-structured instrument, where was held the sample characterization and the evaluation of the feet and the wound. Daily dressings were performed , preceded by cleaning with warm saline solution in a jet. For data analysis, descriptive statistics was used, and the described results presented using mean (standard deviation). The four participants had aggravating factors for the cicatrization of their wounds: diabetes, obesity, medication use, contamination, inadequate treatment. Two participants had loss of sensation in the feet. It was observed a reduction in the average size of the wounds of 123.86 (127.69) to 99.74 cm² (99, 33) cm², however this decrease was not statistically significant (t= 1.5573; p=0.2172). The ointment with 10% of C. lechleri sap did not show antimicrobial effect. Further studies on this sap to determine the best formulation for use in treatment of wounds are required.

Five ancient shipwrecks have been found in the sea off Croton, in southern Italy, each carrying a marble cargo composed of massive blocks, column shafts, and smaller artifacts. Three of them were located while surveying the seafloor with a multibeam sonar, and the remaining two with the help of divers, in the summers of 2005 and 2006. Two of the marble carriers are located in the bay of Punta Scifo and, therefore, are identified as the Punta Scifo A and Punta Scifo B shipwrecks, the remaining three take their names from the closest promontories: Punta Cicala, Capo Cimiti, and Capo Bianco. The Punta Scifo A shipwreck was chosen as the main focus of this work because it contains a unique assemblage of marble artifacts; including 13 basins, 15 stands decorated with lions’ paws, 16 column shafts, 14 blocks, 6 statue pedestals, and one statuette of Eros and Psyche. Moreover, because the original discovery dates back to 1908, and in 1915 salvors raised 150 tons of marble artifacts, much information was in danger of being lost. Consular inscriptions on the Punta Scifo A’s marble blocks and column shafts date the shipwreck to the early third century A.D. The merchantman was ca. 30 m long and 10 m wide, with a cargo of marble items weighting ca. 200 tons. The merchantman was loaded with its marble cargo in Asia Minor: all the items carried on board came from the quarries of Proconnesus and Docimium. The most likely point of departure was either Epheus or Miletus. While sailing toward the Strait of Messina, it is likely that a Grecale or Levante storm broke, and the helmsman was forced to look for shelter in the protected bay of Punta Scifo. Due to a change in wind direction a southerly Scirocco storm caused the ship to sink. Since the entire coastline south of Croton is totally unprotected to the south, there was no way for the crew to save their ship. Where the Punta Scifo A merchantman was destined remains unknown, although Rome appears to be a likely candidate.