Les nanoMOFs – nanoparticles poreuses hybrides ont récemment été introduites dans le domaine de la vectorisation des médicaments afin de combiner les avantages de systèmes purement organiques ou inorganiques. Les nanoMOFs biodégradables et biocompatibles à base de trimesate de fer (MIL-100) ont été étudiées. Une méthode de synthèse «verte» a été développée et validée, ouvrant la voie à la production à grande échelle et à l’utilisation de ces matériaux pour des applications biologiques. Par la suite, les MIL-100 nanoMOFs ont été proposées comme potentiels vecteurs pour l’administration de médicaments hydrophiles antirétroviraux et anti-cancéreux, tels que les analogues nucléosidiques azydothimidines mono et triphosphates ou encore le Topotécan. Finalement, une nouvelle stratégie de modification de surface des nanoMOFs par leur recouvrement avec une couronne à base de dérivés de la β cyclodextrine, a été developpée. / Hybrid porous materials, as Metal Organic Frameworks (MOF) have been recently introduced in the drug delivery field in the attempt to combine advantages of the conventional “purely organic” or “purely inorganic” nanocarriers, such as important loading capability and controlled release.In this work the potential of biodegradable and biocompatible MOF nanoparticles made of iron trimesate (MIL-100 nanoMOF) has been investigated. A “green” synthetic procedure has been developed and validated, opening the way to the scale up synthesis of these materials for biological applications. MIL-100 nanoMOFs have been further applied to the delivery of hydrophilic drugs such as antiretroviral nucleoside analogues mono and triphosphate (azydothimidine mono and triphosphate) and the anticancer drug topotecan. Finally a new method of nanoMOFs surface modification, based on the nanoparticles coating with a β cyclodextrin-based extrenall shell, has been developed

Depuis les années 1990, les nanotechnologies connaissent un essor important. En catalyse notamment, les nanoparticules métalliques suscitent un intérêt croissant en raison de leurs propriétés à l’interface entre catalyse homogène et hétérogène. Durant cette même période, un intérêt accru a été porté sur l’utilisation de procédés catalytiques respectueux de l’environnement en vue de l’obtention de produits à hautes valeurs ajoutés. Afin de répondre à ces considérations environnementales, des nanoparticules métalliques (ruthénium et rhodium) synthétisées en phase aqueuse ont été utilisées, dans des conditions de température et de pression relativement douces, pour l’hydrogénation de dérivés biosourcés hydrosolubles (furfural, 5-hydroxyméthylfurfural) ou non (3-(2-furyl)acroléine). Parmi les différents stabilisants existants, l’utilisation de cyclodextrines associées à des polymères hydrosolubles a été particulièrement étudiée. Ces cyclodextrines ont pu être utilisées dans des mélanges polymère/cyclodextrine, ainsi que dans des polymères de cyclodextrines linéaires ou réticulés pour la stabilisation de nanoparticles. Durant cette thèse, les différents rôles de la cyclodextrine dans ces systèmes ont ainsi pu être mis en évidence : molécules fonctionnelles de polymères, agent de stabilisation, de dispersion ou de nucléation des nanoparticules mais également agent de transfert de phase lors de catalyse biphasique. / Since the beginning of the 90s, nanotechnology has experienced a significant development. In catalysis, in particular, metallic nanoparticles have attracted a growing interest due to their properties at the interface between homogeneous and heterogeneous catalysis. At the same time, chemical reactions regarding the environment were the focus of a growing interest. To answer these environmental considerations, metallic nanoparticles (ruthenium and rhodium) synthesized in aqueous media were used, under mild conditions (temperature and pressure) for the hydrogenation of water-soluble biomass derivatives (furfural or 5-hydroxymethylfurfural) or insoluble (3-(2-furyl)acrolein). Among the different stabilizing agents, the use of cyclodextrins associated with water-soluble polymers was particularly studied. Cyclodextrins could be used in mixtures polymer/cyclodextrin, or in cyclodextrins polymers in two and three dimensions for the nanoparticles synthesis. Throughout this thesis, the various roles of cyclodextrine in these systems will be shown (crosslinking agent of polymers, stabilizing, dispersing or growth controlling agent of the nanoparticles and also phase transfer agent in biphasic catalysis).

L'objectif de cette thèse est de préparer et de caractériser les particules cationiquesbiodégradables à base de cyclodextrine. Ces microparticules doivent également presenter unestructure et morphologie éponge et multifonctionnelle. L'encapsulation simultanée deplusieurs actifs cosmétiques (bien etre) et thérapeutiques (anti-inflammatoire) dans cesmicroparticules peut ouvrir de nouvelles applications une fois appliquées sur un textilespécifiquement sélectionnés pour leur fonctionnalisation. Pour atteindre cet objectif, desmicroparticules à base de polyméthacrylate cationique ont été préparés en utilisant le procédéémulsion double et diffusion de solvant suivi de l'évaporation du solvant. Des étudessystématiques ont été effectuées pour l'optimisation des paramètres du procédé ce qui apermis de contrôler la taille des particules et leur stabilité colloïdale. Une fois la taille désiréedes particules de type éponge a été obtenu, la surface d'un textile model de polyamide a étéfonctionnalisé via l'adsorption de ces particules tout en consacrent une attention particulièreaux propriétés électrocinétiques du textile avant et après fonctionnalisation en fonction d'ungrand nombre de paramètres physico-chimiques tels que; le pH, la salinité, la quantité initialede particules présente lors de l'adsorption. Enfin, l'encapsulation de la vitamine E, LIB(Lauryl Isoquinolinium Bromide), IMC (indomethacin) ainsi que l'encapsulation decomplexes de vitamine E-HPBCD, LIB-HPBCD et IMC-HPBCD dans microparticules a étéeffectuée séparément. Ces particules ont été caractérisées et la pénétration cutanée en utilisantune peau humaine a été examinée / The objective of this thesis was to prepare and characterize cyclodextrin based biodegradable,cationic and sponge like multifunctional microparticles that not only can be used for thedelivery of cosmetic and therapeutic agent (anti-inflammatory) but also can be potentiallyapplied onto specifically selected textile for their functionalization. For achieving these goals,polymethylmethacrylate based microparticles were prepared using double emulsion-diffusionsolvent evaporation technique. Systematic studies were performed for optimization of processcontrol parameters. Once desired size of sponge like particles was obtained from thesystematic study, the polyamide textile surface was functionalized with these particles whilededicating special attention to electrokinetic properties of textile as a function of variousparameters such as; particles amount present during adsorption process. Finally, encapsulationof pure vitamin E, Lauryl Isoquinolinium Bromide (LIB), Indomethacin (IMC) as well asencapsulation of complexes of vit E-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD), LIBHPBCDand IMC-HPBCD into microparticles was done separately. These particles werecharacterized for skin penetration and encapsulation efficiency

La complexation des ions lanthanides(III) par de nouveaux ligands dont la sphère de coordination oxygénée est montée sur une plateforme à base d'unités sucres ou acides aminés est étudiée. Malgré des masses moléculaires relativement faibles, ces complexes induisent des relaxivités élevées inattendues, en particulier à haut champ.<br />Les ligands ACX et BCX, dérivés acides d'Α- et Β-cyclodextrines modifiées, forment des complexes mono et bimétalliques avec les Ln(III). Les complexes LnACX ou LnBCX ont des affinités similaires à celle de ligands triacides. La structure à l'état solide du complexe bimétallique Lu2ACX montre un enfouissement important des cations à l'intérieur de la cavité. En solution, pour le complexe LnBCX, une seule molécule d'eau est coordonnée au cation, ce qui nous a permis de mettre en évidence une importante contribution de seconde sphère à la relaxivité.<br />L'étude RMN du ligand peptidique issu de la famille des RAFT a montré qu'il coordonne les Ln(III), avec une affinité similaire à celle de ligands naturels dérivés de la calmoduline.Une étude relaxométrique a également mis en évidence une importante contribution de seconde sphère à la relaxivité.<br />Pour mieux comprendre les facteurs moléculaires compliqués affectant la relaxivité, nous avons développé de nouvelles méthodes relaxométriques, basées sur des solutés sondes. Ces méthodes permettent d'obtenir la charge d'un complexe, de faibles constantes de formation, des constantes de transmétallation, ainsi que la vitesse de relaxation électronique.

L'objectif de cette étude consiste à développer des bio-architectures à base de nanotubes de carbone mono-feuillet à visées électroanalytiques. Pour ce faire, différentes méthodes de fonctionnalisation de nanotubes de carbone ont été proposées à savoir la fonctionnalisation en solution, par trempage et par électropolymérisation en se servant des interactions π entre les nanotubes de carbone et des molécules π-conjugués (le pyrrole-biotine, le pyrène-biotine et le pyrèneadamantane). Les matrices utilisées pour la conception des biocapteurs sont basées sur les systèmes d'affinité entre l'avidine et la biotine, et entre l'adamantane et la β- cyclodextrine. La comparaison des performances des différents biocapteurs a permis de déterminer la méthode la plus adéquate pour la fonctionnalisation des nanotubes de carbone. Cette dernière consiste à former une monocouche de monomères par simple trempage puis de la renforcer par électropolymérisation oxydative dans une solution exempte de monomère. Cette stabilisation de la couche adsorbée préserve une excellente accessibilité à la surface de l'électrode sous-jacente. Les surfaces fonctionnelles qui en résultent ont été caractérisées par des méthodes physico-chimiques d'analyse.

Les propriétés des liquides ioniques telles que leur bas point de fusion, leur non-volatilité, leur stabilité thermique, et surtout leur faculté à solubiliser des composés organiques et inorganiques, en ont fait des composés d'intérêt en électrophorèse capillaire dans la recherche de nouveaux milieux de séparation. Au cours de ces travaux, deux principaux axes de recherche ont été suivis. Dans le but de pallier le manque de données sur ces nouveaux milieux, la détermination des paramètres physico-chimiques (absorbance, viscosité, conductivité) et thermodynamiques (constantes apparentes d'inclusion, seuil d'agrégation) a été réalisée en mettant en oeuvre l'instrumentation de l'électrophorèse capillaire et deux techniques électrophorétiques (électrophorèse capillaire d'affinité, analyse frontale), montrant bien l'intérêt de l'électrophorèse capillaire pour caractériser les liquides ioniques. La deuxième partie de ce travail a été dédiée à l'étude d'une application des liquides ioniques en électrophorèse capillaire, qui a porté sur l'évaluation de deux nouveaux liquides ioniques chiraux à base de cation dérivé de choline, en tant que sélecteurs chiraux pour des séparations énantiomériques.

Au cours de la dernière décennie, quelques (rares) exemples de copolymères à blocs présentant des liens supramoléculaires entre les blocs constitutifs ont été décrits. En raison du caractère réversible de l'association des blocs macromoléculaires, de tels polymères sont d'un grand intérêt pour le développement de matériaux nanostructurés, ayant des propriétés auto-cicatrisantes ou à processabilité améliorée. L'objectif principal de cette thèse est d'élaborer de nouvelles architectures supramoléculaires, en combinant la polymérisation RAFT et l'association spécifique par liaisons H des groupements thymine et diaminopyridine. La stratégie employée a consisté dans un premier temps en la synthèse d'agents de transfert et d'un amorceur radicalaire fonctionnalisés par des unités complémentaires thymine et diaminopyridine. Ces précurseurs ont permis de générer, par polymérisation RAFT, des polymères α- ou α,ω-fonctionnalisés de manière quantitative par ces motifs à liaisons H. L'auto-assemblage des blocs polymères ainsi obtenus a été mis en évidence par RMN 1H, AFM et par des mesures rhéologiques. Cette démarche a été adaptée dans un second temps à l'élaboration de copolymères greffés supramoléculaires hydrophiles, basés sur le complexe d'inclusion β-cyclodextrine/adamantane.

Ce projet de thèse concerne les 2 principales complications rencontrées en pratique clinique dans les suites de l'angioplastie-stenting artériel : la resténose et la thrombose aigüe. Pour remédier à ce problème, des stents enrobés d'agents antiprolifératifs sont déjà sur le marché, mais leurs résultats restent décevants en raison de l'augmentation du taux de thrombose tardive intrastent (RR 1,2 vs stent nu) à l'origine d'une surmortalité (RR 1,32 vs stent nu) [Lagerqvist Bo et al., N Eng J Med 2007]. Dans ce travail, nous proposons d'immobiliser sur le stent une ancre spécifique au substrat métallique soit pour immobiliser i) la molécule thérapeutique, soit pour immobiliser ii) une matrice polymère sur laquelle sera adsorbée une molécule thérapeutique dans le cas d'un système à libération prolongée; cette dernière ciblant la resténose et la thrombose. Cette ancre, issue des protéines permettant l'accroche des moules marinières à tout type de substrat [Waite JH et al., Science 1981], est la base commune pour une immobilisation par liaisons covalentes de la molécule thérapeutique ou du système polymère. La première partie du projet concernait la mise au point de l'ancre chimique spécifique dans le cadre d'une immobilisation de surface. Avec cette technique d'immobilisation, l'ancre dopamine inclue un ester activé, permettant de générer un polymère de longueur de chaine contrôlé et capable d'adsorber une quantité contrôlée et définie de molécule thérapeutique [C Zobrist et al., Macromolecules 2011]. Ce polymère de N-(Acryloyloxy)succinimide a pu être caractérisé et couplé à une molécule de glucosamine, protéoglycane aux caractéristiques pertinentes dans la problématique développée. Ce modèle a été validé sur le plan chimique et biologique. Les résultats restaient décevants concernant la prolifération des cellules musculaires lisses qui sont les cellules cibles dans la resténose.L'ancre dopamine a par la suite était modifiée dans le but de permettre le greffage d'autres fonctions chimiques, notamment amines et acides. Elle a finalement été utilisée en conditions basiques (pH 8,5) permettant d'obtenir une polydopamine [Lee et al., Science 2007].Cette polydopamine a permis l'interaction sur notre surface d'un polymère bien connu au sein de notre unité et déjà employé pour la fonctionnalisation des tissus dans le domaine biomédical, le polymère de cyclodextrine (CD) [Martel B et al., European Polymer Journal 1995]. Les CD sont des oligosaccharides cycliques sous forme de cône tronqué possédant une cavité hydrophobe interne et des groupements hydroxyles à l'extérieur engendrant un caractère hydrophile. Cette structure cyclique leur confère la capacité de former des complexes d'inclusion réversibles avec un grand nombre de molécules hydrophobes. Elles peuvent donc stocker une molécule thérapeutique en grande quantité et ont la capacité de la libérer dans le temps.L'ensemble des paramètres du procédé de fonctionnalisation permettant l'adsorption de ces 2 couches successives : polydopamine et polymère de CD a pu être optimisé. La complexation de deux molécules thérapeutiques d'intérêt à notre plateforme fonctionnalisée a pu être réalisée: la simvastatine et le paclitaxel. La simvastatine, de la famille des statines, est une molécule pléïotrope, régulatrice de la dysfonction endothéliale ; elle limite la réaction inflammatoire locale impliquée à la fois dans les phénomènes de resténose et de thrombose [Balk EM et al., Am J Med. 2004]. Le paclitaxel est un agent immunosuppresseur et antiprolifératif limitant la prolifération de la néointima [Creel CJ et al., Circ Res 2000]. Nous avons comparé notre plateforme avec un système actuellement sur le marché, le système PTX " polymer-free " mise au point par Dake et al. [Dake et al., JVIR 2011]. [...]

Universiẗat, Diss., 2001--Mainz.

Augmenter l’activité cytotoxique d’un principe actif, tout en diminuant les effets secondaires pendant le traitement anticancéreux est l’un des plus grands sujets médicaux d’aujourd’hui. Dans ce travail, deux principes actifs, la tanshinone IIA et l’α-mangostine, qui possèdent une forte activité anticancéreuse, ont été extrait à partir de produit naturels. Afin d’améliorer leur solubilité dans les milieux biologiques, nous avons réalisé une série de synthèses pour élaborer un nouveau système de vectorisation. Ce système consiste à utiliser les nanoparticules d’or comme véhicule et qui vont se concentrer spécifiquement dans le tissu tumoral par l’effet EPR. Ce ciblage passif évite de toucher les cellules saines par le principe actif, et diminue ainsi les effets secondaires. Ces complexes synthétisés sont constitués d’un cœur d’or recouvert de PEI sur laquelle sont fixées des cyclodextrines capable d’encapsuler les principes actifs. Ils ont été caractérisés par IR, UV-Visible, ATG, MET, DLS et Potentiel zêta. Des évaluations biologiques « in vitro » sont réalisées sur deux lignées de cancer prostatique PC-3, DU-145 et deux lignées de cancer colorectal HT29, HCT116. Les résultats montrent une augmentation de la cytotoxicité lorsque les produits sont fixés sur les nanoparticules. Le même système est utilisé pour vectoriser un photosensibilisateur issu de chlorophylle a. La chlorine ainsi obtenue a été fixée sur la PEI1200 à la surface des nanoparticules d’or sphériques (ou triangulaires). Les caractérisations par IR, UV-Visible, MET, DLS et potentiel zêta sont réalisés sur ce complexe. Les tests biologiques pour l’application en PDT réalisés sur les cellules HT29, montrent une amélioration de l’effet photocytotoxique lorsque les nanoparticules sont utilisées comme vecteur. / Today, in the anti-cancerous treatment, the increase of the cytotoxic activity of natural active compounds and the decrease of side-effects during the treatment remain one of the greatest medical problems. In this work, two natural active compounds, which have great interest in anticancer-applications, are extracted from plants. To increase their water-solubility, a new drug delivery nanovector based on gold nanoparticles has been synthesized with several steps. The nano-drug-delivery-vector, between 30 and 200 nm, can be concentrated to the tumor tissue only, by EPR effect. The nanovector is built on a core of gold nanoparticles covered by PEI, bearing anchored cyclodextrin, in which the drug is encapsulated. Accidental killing of healthy cells by the drug is avoided by this way. The system is characterized by IR, UV-Visible, GTA, TEM, DLS and zeta potential. “in vitro” tests are realized on two prostate cancer cell-lines PC-3, DU-145 and two colon cancer lines HT29, HCT116. The results show an improvement of the activity of the natural compound by using gold nanovector. The same system is used to deliver a photosensitizer. A chlorin obtained from chlorophyll a is fixed onto the surface of spherical or triangular nanoparticles. The same characterizations are used as the former delivery nanosystem. Their photocytotoxic effet is tested on HT29 cancer line. An improvement of the activity by using nanoparticles is also observed.