La démence à corps de Lewy (DCL) et la maladie de Parkinson (MP) sont des maladies neurodégénératives touchant des milliers de Canadiens et leur prévalence croît avec l’âge. La MP et la DCL partagent la même pathophysiologie, mais se distinguent par l’ordre de manifestation des symptômes : la DCL se caractérise d’abord par l’apparition d’un trouble neurocognitif majeur (démence), tandis que la MP se manifeste initialement par un parkinsonisme. De plus, jusqu’à 80% des patients avec la MP développeront une démence (MPD). Il est désormais établi que le trouble comportemental en sommeil paradoxal idiopathique (TCSPi) constitue un puissant prédicteur de la DCL et la MP. En effet, cette parasomnie, marquée par des comportements indésirables durant le sommeil, est considérée comme un stade prodromal des synucléinopathies, telles que la MP, la DCL et l'atrophie multisystémique (AMS). Ainsi, la majorité des patients atteints d’un TCSPi développeront une synucléinopathie. Malgré les avancées scientifiques, les causes du TCSPi, de la MP et de la DCL demeurent inconnues et aucun traitement ne parvient à freiner ou à arrêter la neurodégénérescence. De plus, ces pathologies présentent une grande hétérogénéité dans l’apparition et la progression des divers symptômes. Face à ces défis, la recherche vise à mieux cerner les phases précoces/initiales et les trajectoires évolutives de ces maladies neurodégénératives afin d’intervenir le plus précocement possible dans leur développement. C’est pourquoi le TCSPi suscite un intérêt majeur en tant que fenêtre d'opportunités pour tester l’efficacité des thérapies neuroprotectrices contre les synucléinopathies, permettant d'agir avant que la perte neuronale ne devienne irréversible. Le TCSPi offre ainsi une occasion unique d'améliorer la détection de la démence et le suivi des individus à haut risque de déclin cognitif. D'où l'importance cruciale de pouvoir généraliser les résultats issus de la recherche sur de petites cohortes à l'ensemble de la population. Sur le plan de la cognition, les études longitudinales sur le TCSPi ont montré que les atteintes des fonctions exécutives, de la mémoire verbale et de l'attention sont les plus discriminantes pour différencier les individus qui développeront une démence de ceux qui resteront idiopathiques. De plus, un grand nombre de patients TCSPi souffrent d’un trouble neurocognitif mineur ou trouble cognitif léger (TCL), généralement considéré comme un stade précurseur de la démence. Les recherches actuelles sur les données cognitives chez cette population offrent des perspectives prometteuses, mais reposent sur des approches statistiques classiques qui limitent leur validation et généralisation. Bien qu'elles offrent une précision élevée (80 à 85%) pour détecter les patients à risque de déclin cognitif, une amélioration est nécessaire pour étendre l'utilisation de ces marqueurs à une plus large échelle. Depuis les années 2000, l'accroissement de la puissance de calcul et l'accès à davantage de ressources de mémoire ont suscité un intérêt accru pour les algorithmes d'apprentissage machine (AM). Ces derniers visent à généraliser les résultats à une population plus vaste en entraînant des modèles sur une partie des données et en les testant sur une autre, validant ainsi leur application clinique. Jusqu'à présent, aucune étude n'a évalué les apports de l'AM pour la prédiction de l'évolution des synucléinopathies en se penchant sur le potentiel de généralisation, et donc d'application clinique, à travers l'usage d'outils non invasifs et accessibles ainsi que de techniques de validation de modèles (model validation). De plus, aucune étude n'a exploré l'utilisation de l'AM associée à des méthodes de généralisation sur des données neuropsychologiques longitudinales pour élaborer un modèle prédictif de la progression des déficits cognitifs dans le TCSPi. L’objectif général de cette thèse est d’étudier l’apport de l’AM pour analyser l’évolution du profil cognitif de patients atteints d’un TCSPi. Le premier chapitre de cette thèse présente le cadre théorique qui a guidé l’élaboration des objectifs et hypothèses de recherche. Le deuxième chapitre est à deux volets (articles). Le premier vise à fournir une vue d'ensemble de la littérature des études ayant utilisé l'AM (avec des méthodes de généralisation) pour prédire l'évolution des synucléinopathies vers une démence, ainsi que les lacunes à combler. Le deuxième volet vise à explorer et utiliser pour la première fois l'AM sur des données cliniques et cognitifs pour prédire la progression vers la démence dans le TCSPi, dans un devis longitudinal. Enfin, le dernier chapitre de la thèse présente une discussion et une conclusion générale, comprenant un résumé des deux articles, ainsi que les implications théoriques, les forces, les limites et les orientations futures. / Lewy body dementia (LBD) and Parkinson's disease (PD) are neurodegenerative diseases affecting thousands of Canadians, and their prevalence increases with age. PD and DLB share the same pathophysiology, but differ in the order of symptom manifestation: DLB is characterized first by the onset of a major neurocognitive disorder (dementia), whereas PD initially manifests as parkinsonism. Moreover, up to 80% of PD patients will go on to develop dementia (PDD). It is established that idiopathic REM sleep behavior disorder (iRBD) is a powerful predictor of DLB and PD. Indeed, this parasomnia, marked by undesirable behaviors during sleep, is considered a prodromal stage of synucleinopathies, such as PD, DLB and multisystem atrophy (MSA). Therefore, the majority of patients with iRBD will develop synucleinopathy. Despite scientific advancements, the causes of iRBD, PD, and DLB remain unknown and no treatment has been able to slow or halt neurodegeneration. Furthermore, these pathologies display great heterogeneity in the onset and progression of various symptoms. Faced with these challenges, research aims to better understand the early/initial stages and the progressive trajectories of these neurodegenerative diseases in order to intervene as early as possible in their development. This is why iRBD garners major interest as a window of opportunities to test the effectiveness of neuroprotective therapies against synucleinopathies, enabling action to be taken before neuronal loss becomes irreversible. iRBD thus provides a unique opportunity to improve dementia detection and monitoring of individuals at high risk of cognitive decline. Hence the crucial importance of being able to generalize results of research on small cohorts to the entire population. In terms of cognition, longitudinal studies on iRBD have shown that impairments in executive functions, verbal memory, and attention are the most discriminating in differencing between individuals who will develop dementia from those who will remain idiopathic. In addition, many iRBD patients suffer from a mild neurocognitive disorder or mild cognitive impairment (MCI), generally considered as a precursor stage of dementia. Current research on cognitive data in this population offers promising prospects, but relies on traditional statistical approaches that limit their validation and generalizability. While they provide high accuracy (80 to 85%) for detecting patients at risk of cognitive decline, improvement is needed to extend the use of these markers to a larger scale. Since the 2000s, increased computational power and access to more memory resources have sparked growing interest in machine learning (ML) algorithms. These aim to generalize results to a broader population by training models on a subset of data and testing them on another, thus validating their clinical application. To date, no study has assessed the contributions of ML for predicting the progression of synucleinopathies, focusing on the potential for generalization, and hence clinical application, through the use of non-invasive, accessible tools and model validation techniques. Moreover, no study has explored the use of ML in conjunction with generalization methods on longitudinal neuropsychological data to develop a predictive model of cognitive deficit progression in iRBD. The general objective of this thesis is to study the contribution of ML in analyzing the evolution of the cognitive profile of patients with iRBD. The first chapter of this thesis presents the theoretical framework that guided the formulation of the research objectives and hypotheses. The second chapter is in two parts (articles). The first aims to provide an overview of the literature of studies that have used ML (with generalization methods) to predict the progression of synucleinopathies to dementia, as well as the gaps that need to be filled. The second part aims to explore and use for the first time ML on clinical and cognitive data to predict progression to dementia in iRBD, in a longitudinal design. Finally, the last chapter of the thesis presents a discussion and a general conclusion, including a summary of the two articles, as well as theoretical implications, strengths, limitations, and future directions.

Contexte : La détérioration de l’état nutritionnel liée à la perte d’autonomie qui accompagne l’évolution de la démence du type Alzheimer (DTA) peut être limitée par un proche aidant efficace. À long terme, le rôle soignant du proche aidant peut affecter sa propre santé physique et psychologique. Objectifs : (1) décrire les caractéristiques sociodémographiques des patients et de leurs proches aidants; (2) examiner l’évolution de la maladie et des variables à l’étude au cours de la période de suivi; (3) explorer la relation possible entre le fardeau perçu du proche aidant, l’état nutritionnel des patients et la stabilité du poids corporel du proche aidant. Hypothèses : L’absence du fardeau chez l’aidant est associée à un meilleur état nutritionnel chez le patient; la détérioration de la fonction cognitive chez le patient s’accompagne d’une augmentation du fardeau perçu par l’aidant; la dégradation du fardeau chez l’aidant conduit à sa perte de poids. Méthode : Les données analysées proviennent de l’étude « Nutrition-mémoire » menée entre 2003 et 2006 dans les trois cliniques de cognition situées dans des hôpitaux universitaires à Montréal. Quarante-deux patients avec une DTA probable vivant dans la communauté et leurs aidants ont été suivis en dyades pendant une période de dix-huit mois. Les analyses ont porté sur les données colligées du recrutement à douze mois plus tard en raison du nombre restreint des patients interviewés à la dernière mesure. La relation entre le fardeau de l’aidant et les variables caractérisant l’état nutritionnel chez les patients a été évaluée à l’aide des analyses de corrélations, du test khi-carré ou du test de Fisher. L’état cognitif des patients était évalué à l’aide du score au Mini-Mental State Examination, le fardeau de l’aidant était estimé par le score au « Zarit Burden Interview », l’état nutritionnel des patients était défini par la suffisance en énergie et en protéines, le score à l’outil de dépistage nutritionnel des aînés, le poids et l’indice de masse corporelle des patients. Résultats : Le fardeau perçu des aidants était associé à la suffisance en énergie chez les patients. Le nombre de patients ayant des apports insuffisants en énergie était plus important chez les dyades où les aidants percevaient un fardeau plus élevé. Toutefois, aucune association n’a été observée entre le fardeau des aidants et le risque nutritionnel ou la suffisance en protéines chez les patients. La détérioration de la fonction cognitive des patients ne semble pas avoir provoqué une augmentation du fardeau chez leurs aidants. De plus, l’augmentation du fardeau de l’aidant n’était pas accompagnée d’une perte de son poids corporel. Par ailleurs, un fardeau plus important a été observé chez les aidants des patients obèses ou présentant un embonpoint. Conclusion : La réduction du fardeau perçu des aidants permettrait d’améliorer les apports alimentaires des patients et ainsi de limiter ou minimiser le risque de détérioration de leur état nutritionnel et de perte de poids. / Background: The progressive decline in nutritional status related to the loss of autonomy commonly observed in Alzheimer’s disease (AD) may be limited by an effective caregiver. In the long term, the caregiver’s role may affect his own physical and psychological health. Objectives: (1) to describe the demographic characteristics of patients and their caregivers; (2) to examine the evolution of the disease and study variables during the follow-up period; (3) to explore the possible relationship between the caregiver’s perceived burden, the nutritional status of patients and the stability of caregiver’s body weight. Hypotheses: The absence of caregiver burden is associated with better nutritional status in patients; the decline of cognitive function in patients is accompanied by an increase in the caregiver’s perceived burden; and an increased caregiver burden leads to a loss of body weight. Methods: We analysed data from the “Nutrition-memory” study carried out between 2003 and 2006 in the three university hospital memory clinics in Montréal. Forty-two community dwelling patients with probable AD and their informal caregivers were followed as dyads for a period of eighteen months. Analyses focused on data collected from recruitment to twelve months later because of the limited number of patients interviewed at the last measurement. The relation between caregiver burden and the variables characterizing the nutritional status in patients was assessed using correlation analysis, chi-square test or Fisher’s exact test. The patient’s cognitive function was assessed using the Mini-Mental State Examination, caregiver burden was estimated by the Zarit Burden Interview, and the nutritional status of patients was defined by their adequacy in energy and proteins intake, the elderly nutrition screening score, weight and body mass index of patients. Results: The caregiver’s perceived burden was associated with the energy adequacy in patients. The number of patients with inadequate intake of energy was higher among dyads caregivers who perceived a higher burden. No association was found between the caregiver’s burden and the nutritional risk or protein adequacy in patients. The deterioration of patient’s cognitive function does not seem to have led to an increased caregiver burden. In addition, increased caregiver burden was not accompanied by weight loss. Moreover, a greater burden was observed among caregivers of patients who were overweight or obese. Conclusion: Reducing perceived caregiver burden could improve dietary intake of patients and thereby limit or minimize the risk of deterioration of their nutritional status and weight loss.

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Contexte : La détérioration de l’état nutritionnel liée à la perte d’autonomie qui accompagne l’évolution de la démence du type Alzheimer (DTA) peut être limitée par un proche aidant efficace. À long terme, le rôle soignant du proche aidant peut affecter sa propre santé physique et psychologique. Objectifs : (1) décrire les caractéristiques sociodémographiques des patients et de leurs proches aidants; (2) examiner l’évolution de la maladie et des variables à l’étude au cours de la période de suivi; (3) explorer la relation possible entre le fardeau perçu du proche aidant, l’état nutritionnel des patients et la stabilité du poids corporel du proche aidant. Hypothèses : L’absence du fardeau chez l’aidant est associée à un meilleur état nutritionnel chez le patient; la détérioration de la fonction cognitive chez le patient s’accompagne d’une augmentation du fardeau perçu par l’aidant; la dégradation du fardeau chez l’aidant conduit à sa perte de poids. Méthode : Les données analysées proviennent de l’étude « Nutrition-mémoire » menée entre 2003 et 2006 dans les trois cliniques de cognition situées dans des hôpitaux universitaires à Montréal. Quarante-deux patients avec une DTA probable vivant dans la communauté et leurs aidants ont été suivis en dyades pendant une période de dix-huit mois. Les analyses ont porté sur les données colligées du recrutement à douze mois plus tard en raison du nombre restreint des patients interviewés à la dernière mesure. La relation entre le fardeau de l’aidant et les variables caractérisant l’état nutritionnel chez les patients a été évaluée à l’aide des analyses de corrélations, du test khi-carré ou du test de Fisher. L’état cognitif des patients était évalué à l’aide du score au Mini-Mental State Examination, le fardeau de l’aidant était estimé par le score au « Zarit Burden Interview », l’état nutritionnel des patients était défini par la suffisance en énergie et en protéines, le score à l’outil de dépistage nutritionnel des aînés, le poids et l’indice de masse corporelle des patients. Résultats : Le fardeau perçu des aidants était associé à la suffisance en énergie chez les patients. Le nombre de patients ayant des apports insuffisants en énergie était plus important chez les dyades où les aidants percevaient un fardeau plus élevé. Toutefois, aucune association n’a été observée entre le fardeau des aidants et le risque nutritionnel ou la suffisance en protéines chez les patients. La détérioration de la fonction cognitive des patients ne semble pas avoir provoqué une augmentation du fardeau chez leurs aidants. De plus, l’augmentation du fardeau de l’aidant n’était pas accompagnée d’une perte de son poids corporel. Par ailleurs, un fardeau plus important a été observé chez les aidants des patients obèses ou présentant un embonpoint. Conclusion : La réduction du fardeau perçu des aidants permettrait d’améliorer les apports alimentaires des patients et ainsi de limiter ou minimiser le risque de détérioration de leur état nutritionnel et de perte de poids. / Background: The progressive decline in nutritional status related to the loss of autonomy commonly observed in Alzheimer’s disease (AD) may be limited by an effective caregiver. In the long term, the caregiver’s role may affect his own physical and psychological health. Objectives: (1) to describe the demographic characteristics of patients and their caregivers; (2) to examine the evolution of the disease and study variables during the follow-up period; (3) to explore the possible relationship between the caregiver’s perceived burden, the nutritional status of patients and the stability of caregiver’s body weight. Hypotheses: The absence of caregiver burden is associated with better nutritional status in patients; the decline of cognitive function in patients is accompanied by an increase in the caregiver’s perceived burden; and an increased caregiver burden leads to a loss of body weight. Methods: We analysed data from the “Nutrition-memory” study carried out between 2003 and 2006 in the three university hospital memory clinics in Montréal. Forty-two community dwelling patients with probable AD and their informal caregivers were followed as dyads for a period of eighteen months. Analyses focused on data collected from recruitment to twelve months later because of the limited number of patients interviewed at the last measurement. The relation between caregiver burden and the variables characterizing the nutritional status in patients was assessed using correlation analysis, chi-square test or Fisher’s exact test. The patient’s cognitive function was assessed using the Mini-Mental State Examination, caregiver burden was estimated by the Zarit Burden Interview, and the nutritional status of patients was defined by their adequacy in energy and proteins intake, the elderly nutrition screening score, weight and body mass index of patients. Results: The caregiver’s perceived burden was associated with the energy adequacy in patients. The number of patients with inadequate intake of energy was higher among dyads caregivers who perceived a higher burden. No association was found between the caregiver’s burden and the nutritional risk or protein adequacy in patients. The deterioration of patient’s cognitive function does not seem to have led to an increased caregiver burden. In addition, increased caregiver burden was not accompanied by weight loss. Moreover, a greater burden was observed among caregivers of patients who were overweight or obese. Conclusion: Reducing perceived caregiver burden could improve dietary intake of patients and thereby limit or minimize the risk of deterioration of their nutritional status and weight loss.

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Le rôle que pourrait jouer l’interaction des systèmes cholinergiques (ACh) et dopaminergiques (DA) semble crucial dans la physiopathologie de certaines maladies neurodégénératives, en particulier dans la démence à corps de Lewy (DCL). Ce travail de thèse se propose de valider un protocole d’imagerie moléculaire en tomographie d’émission monophotonique, consistant en un marquage de l’ACh et de la DA chez un même individu, afin de pouvoir étudier in vivo les interactions ACh/DA.Après avoir mis au point chez des sujets âgés et des patients atteints de maladie d’Alzheimer une méthode d’imagerie cérébrale quantitative des neurones ACh utilisant un radioligand sélectif du transporteur vésiculaire de l’ACh, le [123I]-IBVM, et basée sur une modélisation pharmacocinétique, nous avons montré le potentiel de cette méthode à mettre en évidence une atteinte différentielle des circuits ACh dans la Paralysie Supranucléaire Progressive et l’Atrophie Multisystématisée. Dans la dernière partie de ce travail de thèse, nous avons pour la première fois réalisé un double marquage des systèmes ACh et DA dans la DCL, en utilisant, en plus du [123I]-IBVM, un radioligand sélectif du transporteur de la dopamine et validé en routine clinique, le [123I]-FP-CIT. En parallèle, une étude comportementale évaluant la présence d’hallucinations, de fluctuations cognitives, d’altérations des rythmes circadiens ainsi qu’un bilan des performances neuropsychologiques, ont été menés. Cette étude est actuellement en cours de réalisation. Les tous premiers résultats montrent l’existence de liens cohérents entre les données d’imagerie moléculaire et les données cliniques. / The question of how acetylcholine (ACh) and dopamine (DA) could be involved together in the pathophysiology of some neurodegenerative disorders is essential, particularly in dementia with Lewy bodies (DLB). The present study aims at assessing an in vivo molecular imaging method of both ACh and DA brain systems using single photon emission computed tomography. In the first part of the present study, a method based on pharmacokinetic analysis making it possible to quantify ACh neurons in vivo, using [123I]-IBVM, a specific radioligand of vesicular acetylcholine transporter, was developed and validated in healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. Then, we showed the ability of our method to demonstrate a differential alteration of ACh pathways in Progressive Supranuclear Palsy and Multiple System Atrophy patients. In the last part of this study, we imaged for the first time both ACh and DA systems in DLB patients, using not only [123I]-IBVM, but also [123I]-FP-CIT, a specific radioligand of dopamine transporter. Concomitantly, a behavioral exploration of hallucinations, fluctuating cognition and disturbances of circadian rhythms was achieved in these patients, as well as a neuropsychological examination. This study is currently in progress. The first results show consistent links between imaging and clinical data.

À l’heure où le numérique s’est totalement imposé dans notre quotidien, nous pouvons nous demander comment évolue notre bien-être. La réalité virtuelle hautement immersive permet de développer des environnements propices à la relaxation qui peuvent améliorer les capacités cognitives et la qualité de vie de nombreuses personnes. Le premier objectif de cette étude est de réduire les émotions négatives et améliorer les capacités cognitives des personnes souffrant de déclin cognitif subjectif (DCS). À cette fin, nous avons développé un environnement de réalité virtuelle appelé Savannah VR, où les participants ont suivi un avatar à travers une savane. Nous avons recruté dix-neuf personnes atteintes de DCS pour participer à l’expérience virtuelle de la savane. Le casque Emotiv Epoc a capturé les émotions des participants pendant toute l’expérience virtuelle. Les résultats montrent que l’immersion dans la savane virtuelle a réduit les émotions négatives des participants et que les effets positifs ont continué par la suite. Les participants ont également amélioré leur performance cognitive. La confusion se manifeste souvent au cours de l’apprentissage lorsque les élèves ne comprennent pas de nouvelles connaissances. C’est un état qui est également très présent chez les personnes atteintes de démence à cause du déclin de leurs capacités cognitives. Détecter et surmonter la confusion pourrait ainsi améliorer le bien-être et les performances cognitives des personnes atteintes de troubles cognitifs. Le deuxième objectif de ce mémoire est donc de développer un outil pour détecter la confusion. Nous avons mené deux expérimentations et obtenu un modèle d’apprentissage automatique basé sur les signaux du cerveau pour reconnaître quatre niveaux de confusion (90% de précision). De plus, nous avons créé un autre modèle pour reconnaître la fonction cognitive liée à la confusion (82 % de précision). / At a time when digital technology has become an integral part of our daily lives, we can ask ourselves how our well-being is evolving. Highly immersive virtual reality allows the development of environments that promote relaxation and can improve the cognitive abilities and quality of life of many people. The first aim of this study is to reduce the negative emotions and improve the cognitive abilities of people suffering from subjective cognitive decline (SCD). To this end, we have developed a virtual reality environment called Savannah VR, where participants followed an avatar across a savannah. We recruited nineteen people with SCD to participate in the virtual savannah experience. The Emotiv Epoc headset captured their emotions for the entire virtual experience. The results show that immersion in the virtual savannah reduced the negative emotions of the participants and that the positive effects continued afterward. Participants also improved their cognitive performance. Confusion often occurs during learning when students do not understand new knowledge. It is a state that is also very present in people with dementia because of the decline in their cognitive abilities. Detecting and overcoming confusion could thus improve the well-being and cognitive performance of people with cognitive impairment. The second objective of this paper is, therefore, to develop a tool to detect confusion. We conducted two experiments and obtained a machine learning model based on brain signals to recognize four levels of confusion (90% accuracy). In addition, we created another model to recognize the cognitive function related to the confusion (82% accuracy).

Le deuil blanc est peu connu des professionnels de la santé, pourtant cette expérience peut affecter toutes personnes proches aidantes d’une personne vivant avec un trouble neurocognitif. Il consiste en une réponse émotionnelle et physique pouvant survenir lorsque des pertes sont constatées chez la personne vivant avec un trouble cognitif. Les connaissances sur les significations du deuil blanc sont limitées et insuffisantes pour le développement d’interventions efficaces. Le but de l’étude était de comprendre les significations de l’expérience du deuil blanc vécue par des personnes proches aidantes de personnes vivant avec un trouble cognitif et vivant en centre d’hébergement. Dans le cadre d’une phénoménologie descriptive, six personnes proches aidantes ont participé à une entrevue individuelle et celles-ci ont été analysées par la méthode de Giorgi. Les résultats décrivent que les personnes proches aidantes vivent des changements relationnels et des sentiments pénibles provoqués par les changements cognitifs qui progressent. Ceci les amène à ressentir des sentiments ambivalents concernant l’hébergement du proche et demande aux personnes proches aidantes de prendre soin d’eux-mêmes pour poursuivre leur implication. Ces résultats permettront de faciliter la compréhension des professionnels en centre d’hébergement sur le phénomène et d’améliorer la reconnaissance du deuil blanc pour mieux soutenir les personnes proches aidantes. Aussi, les résultats pourront soutenir d’autres études pour identifier des éléments conduisant à des interventions adaptées pour les personnes proches aidantes. / Pre-death grief is not well known to health professionals, yet this experience can affect all care partners of people living with a neurocognitive disorder. It is an emotional and physical response related to the losses observed in the affected person. Knowledge about the meanings of pre-death grief is limited and insufficient for the development of effective interventions. The purpose of this study was to understand the meanings of the pre-death grief experienced by care partners of a cognitively impaired person living in a long-term care home. Using a descriptive phenomenology, six care partners participated in an individual interview, and these were analyzed using Giorgi's method. The results describe that the care partners experience relational changes and distressing feelings caused by the advancing cognitive changes. This leads to ambivalent feelings regarding their relative living in a long-term care home and requires care partners to take care of themselves to continue their involvement. These results will facilitate the understanding of long-term care home professionals' regarding this phenomenon and improve recognition of pre-death grief to better support care partners. Also, the results may support other studies to identify elements leading to adapted interventions for care partners.

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal idiopathique (TCSPi) précède de plusieurs années le diagnostic d’une maladie synucléinopathique. Dans cette étude, nous cherchions à déterminer si la puissance spectrale relative, les composantes rythmiques et arythmiques des spectres de puissance, ainsi que la connectivité fonctionnelle permettaient d’identifier à un temps de base les patients ayant un TCSPi qui développerait une synucléinopathie lors des suivis cliniques annuels. Un enregistrement EEG au repos et une évaluation neuropsychologique ont été conduits auprès de quatre-vingt-un participants atteints d’un TCSPi (66.89 ± 6.91 ans, 20 femmes) et des évaluations neurologiques annuelles étaient menées afin de définir si les patients montraient des symptômes d’une maladie synucléinopathique. La puissance spectrale standard ainsi qu’une estimation spectrale des composantes rythmiques et arythmiques ont été calculées. Ensuite, la connectivité fonctionnelle globale et entre chaque paire d’électrodes ont été estimée par le weighted Phase Lag Index. Après une durée de suivi de 5.01 ± 2.76 ans, 34 participants ont été diagnostiqués avec une synucléinopathie et 47 sont restés exempts de maladie. Comparativement aux participants avec un TCSPi n’ayant pas converti, ceux ayant converti montraient, lors de l’évaluation de base, une puissance spectrale relative plus élevée dans la bande thêta, une pente de la composante arythmique plus abrupte ainsi qu'une puissance rythmique plus élevée en thêta dans les régions occipitales et temporales ainsi qu’en en bêta1 dans les régions frontales. De plus, les patients TCSPi ayant converti présentaient une hyperconnectivité globale dans la bande bêta, mais une hypoconnectivité dans la bande alpha entre les régions temporo-occipitales gauches lors de l’évaluation de base comparativement à ceux n’ayant pas converti. Les altérations mesurables en EEG au repos lors de l’évaluation de base chez les participants avec TCSPi ayant converti vers une maladie synucléinopathique suggèrent une perturbation des réseaux à grande échelle affectés par la neurodégénérescence précoce des structures sous-corticales. / Idiopathic REM sleep behavior disorder (iRBD) precedes the diagnosis of synucleinopathies by several years. In this study, we aimed to determine whether relative spectral power, rhythmic and arrhythmic components of power spectra, and functional connectivity at baseline could identify patients with iRBD who will develop a synucleinopathy at follow-up. Resting-state EEG recordings and neuropsychological evaluations were conducted on eighty-one participants with iRBD (66.89 ± 6.91 years; 20 women), and annual neurological assessments were performed to define the emergence of synucleinopathy symptoms. Standard spectral power and spectral estimates of rhythmic and arrhythmic components were calculated. Additionally, global and pairwise functional connectivity were estimated using the weighted Phase Lag Index. After a follow-up period of 5.01 ± 2.76 years, 34 participants were diagnosed with a synucleinopathic disorder, while 47 remained disease-free. Compared to patients who did not convert, patients who converted at follow-up exhibited higher relative spectral power in the theta band, steeper slopes of the arrhythmic component, and increased rhythmic power in theta in posterior regions and beta1 in frontal regions at baseline evaluation. Furthermore, participants who converted showed hyperconnectivity in the beta band and hypoconnectivity in the alpha band between left temporo-occipital regions at baseline compared to participants who did not convert. The measurable alterations in resting-state EEG at baseline in participants with iRBD who phenoconverted towards a synucleinopathy suggest disruption of large-scale networks affected by early neurodegeneration of subcortical structures.

Au cours du vieillissement, la rigidification des artères élastiques entraine une augmentation de l'amplitude de la pression pulsée centrale, qui se propage dans la microcirculation cérébrale. De façon chronique, l’élévation anormale de la pression pulsée endommage les fonctions vasculaires et cérébrales, pouvant être impliquée dans le développement d’une déficience cognitive d’origine vasculaire. Ceci est supporté par l’observation d’anomalies cérébrovasculaires chez les individus atteints de démence vasculaire et de la maladie d’Alzheimer. De plus, les individus exposés aux facteurs de risque vasculaires (hypertension, obésité, diabète, athérosclérose), démontrent une vascularisation fragilisée, une augmentation de la pression pulsée centrale et présentent un déclin cognitif. Il est donc probable qu’en association avec l’âge, les facteurs de risque vasculaires favorisent de façon mécanistique la propagation de la pression pulsée dans la circulation cérébrale et révèlent de façon prématurée le déclin cognitif. Le lien mécanistique entre l’augmentation de la pression pulsée cérébrale, les facteurs de risque vasculaires, les dommages cérébrovasculaires et l’incidence de la démence reste à être plus clairement investigué. La présente thèse vise ainsi à étudier l’hypothèse biomécanique du rôle délétère de la pression pulsée dans la détérioration des fonctions cérébrovasculaires et cognitives, avec l’âge et en association avec les facteurs de risque vasculaires, en élucidant la cascade des événements pathologiques depuis l’élévation de la pression pulsée centrale jusqu’à l’incidence de la démence. Afin de vérifier notre hypothèse, nous avons entrepris dans une première étude d’étudier chez la souris WT, l’impact de l’augmentation in vivo d’un stress mécanique pulsatile central (par chirurgie TAC) sur la vasculature cérébrale, le tissu cérébral et les fonctions cognitives. Ce stress a été induit en parallèle dans le modèle de souris transgénique APP/PS1 de la maladie d’Alzheimer. Nous avons pu démontrer que les vaisseaux cérébraux des souris WT et APP/PS1 sont vulnérables au stress mécanique de la pression pulsée, caractérisé par une diminution de la réponse vasodilatatrice des artères piales, une raréfaction des capillaires due à une apoptose, l’incidence de micro-hémorragies, une rupture de la barrière hémato-encéphalique et une hypoperfusion cérébrale. Ces dommages cumulatifs à la microcirculation cérébrale sont associés à une inflammation cérébrale et à une diminution des performances d’apprentissage et de mémoire de travail et spatiale des souris. De plus, le phénotype Alzheimer des souris APP/PS1 est exacerbé en présence du stress vasculaire, exprimé par l’augmentation des dépôts béta-amyloïdes, ainsi que la dysfonction endothéliale cérébrale et l’inflammation cérébrale déjà présentes dans ce modèle. Dans une deuxième étude, nous avons caractérisé les fonctions cérébrovasculaires et cognitives des souris transgéniques LDLR-/-;hApoB100+/+ avec l’ajout ou non d’un stress mécanique pulsatile central in vivo (par chirurgie TAC). Ces souris présentent des facteurs de risques des maladies cardiovasculaires (hypertension et dyslipidémie) menant au développement d’athérosclérose et miment un vieillissement artériel central accéléré (rigidité aortique et des carotides, dysfonction endothéliale, augmentation de la pression pulsée). Nous avons démontré que les souris LDLR-/-;hApoB100+/+ exhibent des anomalies cérébrovasculaires structurelles et fonctionnelles, dont une atrophie cérébrale, une dysfonction endothéliale cérébrale, une hypoperfusion cérébrale, une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, des micro-hémorragies corticales, la présence d’inflammation, de sénescence et de stress oxydant au niveau vasculaire et parenchymateux. L’ensemble de ces altérations majoritairement vasculaires, sont associées à une diminution des performances cognitives et sont exacerbées en présence d’un stress vasculaire additif. Nos deux études chez la souris démontrent qu’en présence d’une pression pulsée élevée, les dommages à la microvasculature cérébrale conduisent à une perte fonctionnelle de l’homéostasie cérébrale et à un déclin cognitif, dont l’incidence est accélérée soit dans un modèle de démence ou soit de vieillissement artériel central et en présence de facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Nos études fournissent la démonstration mécanistique d’un continuum entre une augmentation de pression pulsée et un déclin cognitif vasculaire. / With advancing age, the large elastic arteries undergo significant stiffening, resulting in increased central pulse pressure waves that penetrates deeper the cerebral microcirculation and may result in cerebrovascular and neuronal tissue damages, likely contributing to the development of cognitive impairment from vascular injury origin. This is compatible with strong evidence between impaired cerebrovascular structure and function in the brain of patients with vascular dementia or Alzheimer’s disease. In addition, elderly individuals are subjected in their lifetime to multiple vascular risk factors (hypertension, obesity, diabetes, atherosclerosis), all of which are known to be deleterious to the vascular function, are associated with an increase in central pulse pressure and with cognitive decline. Therefore, it is likely that with age, risk factors for vascular diseases may mechanistically promote the propagation of pulse pressure into the cerebrovascular system and reveal prematurely the brain susceptibility to cognitive decline. The present thesis was conducted to study the biomechanical hypothesis of the deleterious role of the pulse pressure in the deterioration of cerebrovascular and cognitive functions, with age and in association with vascular risk factors, by elucidating the cascade of pathological events linking the increase in central pulse pressure to the expression of dementia. To validate our hypothesis, we first studied in mice the impact of the in vivo increase of central pulsatile mechanical stress (achieved by trans-aortic constriction surgery) on the cerebral vasculature, brain tissue and cognitive functions. This stress was also induced in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease. We have shown that cerebral vessels of WT and APP/PS1 mice are vulnerable to the mechanical stress of the increased pulse pressure, which is characterized by a decrease in the vasodilatory response of the pial arteries, a rarefaction of the capillaries due to apoptosis, the incidence of micro-hemorrhages, a rupture of the blood-brain barrier and cerebral hypoperfusion. These cumulative damages to the cerebral microcirculation are associated with brain inflammation and poorer learning and working and spatial memory performances in mice. The Alzheimer's phenotype of APP/PS1 mice was exacerbated in the presence of elevated pulse pressure, as shown by the increase in beta-amyloid deposits, the decreased in endothelial cerebral vasodilatory responses and brain inflammation, which are already present in this model. In a second study, we sought to characterize the cerebrovascular and cognitive functions in the transgenic mouse model LDLR-/-;hApoB100+/+, subjected or not in vivo to a central pulsatile mechanical stress (by trans-aortic constriction surgery). These mice exhibit risk factors for cardiovascular diseases (hypertension and dyslipidemia), develop atherosclerosis and mimic premature central arterial aging (aortic and carotid stiffness, endothelial dysfunction, increased pulse pressure). We reported that LDLR-/-;hApoB100+/+ mice were characterized by structural and functional brain vascular abnormalities, including cerebral hypoperfusion, increased permeability of the blood-brain barrier, endothelial cerebral dysfunction, microhemorrhages, but also cerebral atrophy and the presence of inflammation, senescence and high oxidative stress at the vascular and parenchymal level. In addition, all these alterations, which are mainly vascular, were associated with a decrease in the cognitive performance of mice. Also, these vascular, parenchymal and cognitive changes were exacerbated in the presence of the vascular stress induced by transverse aortic constriction. Altogether, our two studies in mice demonstrated that, in the presence of an increase in pulse pressure, the damages to the micro-cerebrovascular system lead to loss of cerebral homeostasis and to cognitive decline, which are accelerated in a model of dementia or a model of central vascular aging and in presence or vascular risk factors. Our studies highlight the mechanistic demonstration of a continuum between an increase in pulse pressure and vascular cognitive decline.