Wir fanden konservierte molekulare Signaturen der Regulation durch Δ7-DA und Ascarosid bei Dauer- und infektiösen Larven. Danach wurde die hohe Konservierung durch unsere Analyse in Dauer- und Postdauer-Stadium zwischen den zwei nah verwandten freilebenden Arten C. elegans und C. briggsae identifiziert. Das heißt, dass die relative Veränderung auf mRNA- oder Protein- Ebene zwischen zwei Arten stark korreliert ist. Aber die relative Veränderung innerhalb derselben Art zeigt keine hochgradige Korrelation zwischen mRNA- und Protein-Ebene. Unsere Ergebnisse zeigen in C. elegans Dauerlarven die signifikante Reduzierung der RNA-Mengen in 20 Stoffwechselwegen. Im Gegensatz dazu speicherten Dauerlarven reichlich RNA-Mengen in GO Termen wie Ribosome und Aminoacyl-tRNA biosynthesis. Auf Protein-Ebene sind die Stoffwechselwege von Proteinsynthese und Proteinverarbeitung im endoplasmatischen Retikulum in Dauerlarven herunterreguliert und GO Terme wie Lysosome sind hochreguliert. Durch die Zeitreihenanalyse der Proteom-Remodellierung der molekularen Signaturen beim Austritt aus dem Dauer-Stadium fand wir, dass GO Terme wie metal ion binding signifikant herunterreguliert sind und der Proteinabbau hochreguliert ist. Unsere Ergebnisse vom pSILAC Experiment deuten an, dass die Proteine für Energieerzeugung und Chaperone/Proteinfaltung beim Daueraustritt schnell verbraucht sind und wieder hergestellt werden. Zum Schluss haben wir als Erste den popomR-Assay in C. elegans etabliert und ein Screening der vermeintlichen Proteinbindestellen auf poly-A-RNA durchgeführt, um in der Zukunft die konservierten Mechanismen der post-transkriptionellen Regulation durch RBPs im Dauer-Stadium zu analysieren. / We found the conservation of molecular signatures by regulating with Δ7-DA and Ascarosid in dauer larvae and infective larvae. Then by our comparative analysis, the high degree of conservation between two closely related free-living species C. elegans and C. briggsae was identified in dauer and post-dauer stages. This means that the relative changes are strongly correlated on the mRNA or the protein level between two species. But the relative changes in the same species don’t show any strong correlation between the mRNA and the protein levels. Our results showed a significantly reduced amount of RNA in 20 metabolic pathways in C. elegans dauer larvae. In contrast, dauer larvae stored a large amount of RNA in GO terms such as ribosome and aminoacyl-tRNA biosynthesis. On the protein level, the metabolic pathways of protein synthesis and protein processing in endoplasmic reticulum were downregulated in dauer larvae and the term of lysosome was up-regulated. Due to time course analysis for proteome remodeling of molecular signatures during exit process from dauer stage, we found that GO terms such as metal ion binding were significantly downregulated during dauer exit and at the same time the protein degradation was up-regulated. Our results of pSILAC experiment suggest that the proteins for energy generation and chaperone/protein folding are quickly spent and rebuilded during dauer exit. Finally, we were the first to establish the popomR assay in C. elegans and performed a screening of the putative protein binding sites on poly-A RNA to analyze the conserved mechanisms of post-transcriptional regulation by RBPs in dauer larvae in the future.

I am working with software in academia for more than an decade and I had the "Moment" quite often. Palladio appeared just like an ordinary tool to solve my problem. Then, I changed a single parameter of my simulation---some hours later we hunted for a bug in the depths of Palladio. Based on the open source development model of Palladio and a very elegant structure of the source code, we were able to find the root cause of the problem very fast. To start fixing the problem, we "just" had to know when---in simulation time---a measurement of the SimuLizar simulator is valid. This paper summarizes our technical and philosophical discussions that ware needed to make Palladio deliver correct results and not to get lost in the depths of time and duration.

A stereoselective synthesis of (25S)-Δ1-, (25S)-Δ1,4-, (25S)-Δ1,7-, (25S)-Δ8(14)-, (25S)-Δ4,6,8(14)-dafachronic acid, methyl (25S)-Δ1,4-dafachronate and (25S)-5α-hydroxy-3,6-dioxocholest-7-en-26-oic acid is described. (25S)-Δ1,4-Dafachronic acid and its methyl ester are natural products isolated from corals and have been obtained by synthesis for the first time. (25S)-5α-Hydroxy-3,6-dioxocholest-7-en-26-oic acid represents a promising synthetic precursor for cytotoxic marine steroids. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

L’autophagie est une voie catabolique durant laquelle des constituants cytoplasmiques sont engloutis dans des vésicules à double membrane nommées autophagosomes. Elle sert à éliminer les protéines mal repliées ou les agrégats protéiques, à détruire les organites défectueux comme les mitochondries, le réticulum endoplasmique et les peroxysomes mais aussi des pathogènes intracellulaires. Le matériel séquestré dans les autophagosomes est ensuite envoyé, pour dégradation, vers le lysosome. La dégradation du matériel séquestré génère des nucléotides, des acides aminés et des acides gras qui seront recyclés en vue de la synthèse de macromolécules et de la génération d’ATP.Dans cette étude nous explorons l’aspect cellulaire et fonctionnel de la voie de l’autophagie chez Caenorhabditis elegans. Nous montrons que le génome du nématode contient deux homologues du gène autophagique de levure Atg8. Ces homologues codent pour les protéines LGG-1 et LGG-2 qui sont des protéines des membranes des autophagosomes. Ces protéines agissent de façon synergique dans les processus physiologiques impliquant l’autophagie, en l’occurrence, la longévité et la formation des larves dauer.Nous montrons également que l’autophagie est impliquée dans le maintien de l’homéostasie cellulaire chez les mutants ESCRT. Les complexes ESCRT sont impliqués dans l’adressage des protéines ubiquitinées vers les corps multi vésiculaires pour les dégrader. Les mutants ESCRT se caractérisent par des altérations cellulaires et développementales. Nos résultats indiquent que l’inactivation des ESCRT cause une augmentation du flux autophagique. L’inactivation de l’autophagie dans ces mutants exacerbe les défauts cellulaires alors que son induction protège de la dégradation. / Macroautophgagy is a catabolic process involved in the clearance of cellular components in the lysosome when cells face starvation conditions. This eukaryotic process requires the formation of double membrane vesicles named autophagosomes. Autophagy is implicated in the elimination of misfolded proteins, protein aggregates and long-lived or damaged organelles such as mitochondria, endoplasmic reticulum and peroxysomes. It is alos required for the clearance of intracellular pathogens. The material enclosed inside autophagososmes in degraded in the lysosome: nucleotides, amino-acids and fatty-acids are generated and reused for neosynthesis of macromolecules and ATP.In the present study, we are exploring the cellular and functional aspects of the autophagic pathway in Caenorhabditis elegans. We show that the genome of the worm contain two homologues of the Yeast autophagic gene, Atg8. These homlogues encode for two proteins namely, LGG-1 and LGG-2, which localize to the autophagosomal membranes. We have shown that this two proteins act synergistically in dauer formation and longevity.We have also shown that autophagy play an important role in maintaining cell homeostasis in endosomal maturation mutans. These latter mutants show defects in the ESCRT coplexes (Endosomal Sorting Complex Required for Transport). ESCRT complexes are required the recycling of cell surface receptors and for the sorting of ubiquitinated prtoteins into the multivesicular bodies. Mutations in the ESCRTs cause cellular et developmental defects. In our study, we show that autophagy is induced in these mutants and play a beneficial role in correcting cellular defects.

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I am working with software in academia for more than an decade and I had the "Moment" quite often. Palladio appeared just like an ordinary tool to solve my problem. Then, I changed a single parameter of my simulation---some hours later we hunted for a bug in the depths of Palladio. Based on the open source development model of Palladio and a very elegant structure of the source code, we were able to find the root cause of the problem very fast. To start fixing the problem, we "just" had to know when---in simulation time---a measurement of the SimuLizar simulator is valid. This paper summarizes our technical and philosophical discussions that ware needed to make Palladio deliver correct results and not to get lost in the depths of time and duration.

A stereoselective synthesis of (25S)-Δ1-, (25S)-Δ1,4-, (25S)-Δ1,7-, (25S)-Δ8(14)-, (25S)-Δ4,6,8(14)-dafachronic acid, methyl (25S)-Δ1,4-dafachronate and (25S)-5α-hydroxy-3,6-dioxocholest-7-en-26-oic acid is described. (25S)-Δ1,4-Dafachronic acid and its methyl ester are natural products isolated from corals and have been obtained by synthesis for the first time. (25S)-5α-Hydroxy-3,6-dioxocholest-7-en-26-oic acid represents a promising synthetic precursor for cytotoxic marine steroids. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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Die Entwicklung der Musik im 20. Jahrhundert hat das Fach Gehörbildung vor neue Herausforderungen gestellt. Durch einen neuen Umgang mit den musikalischen Parametern (Tonhöhe, Klangfarbe, Dauer und Lautstärke) drohte die übliche Form des Gehörbildungsunterrichts und dessen traditioneller Gegenstand (Melodie, Harmonie, Rhythmus) als überholt betrachtet zu werden. Diese Situation hat ein neues Fach hervorgebracht, das an der Grenze zwischen Gehörbildung und Analyse angesiedelt ist. Angesichts der Komplexität der im 20. Jahrhundert stark individuell geprägten Tonsprache eines jeden Komponisten, die das unmittelbare Verständnis eines Werkes erschweren kann, scheint es absolut notwendig, den Studierenden mehr abzuverlangen als das Erarbeiten technischer Hörreflexe und das Beherrschen handwerklicher Mittel. Sie sollten über die Oberfläche eines ersten Höreindruckes hinausgeführt werden und mit rhythmischen und formalen Strukturen, Klangphänomenen sowie mit Aspekten der Zeitbehandlung oder der Zeitwahrnehmung konfrontiert werden. Ihre Hörfähigkeit sollte hinsichtlich dieser Parameter entwickelt und ihr Bewusstsein für die Problematik der Rezeption des zeitgenössischen Repertoires geschärft werden. Die Gleichbedeutung des Gelesenen und des Gehörten sollte für einen Berufsmusiker die technische Basis bilden und das innere Hören der gelesenen Partituren sowie das unmittelbare Sehen eines Schriftbildes des Gehörten sollten automatisch erfolgen können. Darüber hinaus scheint es wichtig, mit dem Unterschied zwischen dem ›Hörbaren‹ (die wahrnehmbaren musikalischen Strukturen) und dem ›Unhörbaren‹ (dem Intentionalen sowie dem Handwerklichen) konfrontiert zu sein. Am Beispiel der ersten Offrande von Edgar Varèse wird eine höranalytische Arbeit präsentiert, die diese Herausforderung entspricht: Ziel war es, die reine Beschreibung des Ablaufs und der verschiedenen musikalischen Ereignissen des Stückes für eine tiefgreifendere Analyse zu nutzen, die sich nicht auf der Oberfläche der instinktiven Wahrnehmung der Musik beschränkt, sondern versucht, die Homogenität des scheinbar zerstreuten musikalischen Materials und die Interaktion dessen einzelnen Elementen zu erfassen, um die tatsächlich sehr kompakte und dichte Einheitlichkeit des Stückes ans Licht zu bringen. Erst mit einem klaren und präzisen Verständnis dieser engen Verknüpfungen kann ein globales Hören des Stückes zu einem richtigen Hör-Erlebnis werden, das eine tiefere Bedeutungsebene der Musik erreicht. / The development of music in the 20th century has presented new challenges for the subject of ear training. Due to new approaches to musical parameters (pitch, timbre, duration and volume), the usual form of ear training and its traditional object (melody, harmony, rhythm) is threatened with obsolescence. This situation has created a new subject located on the boundary between ear training and analysis. Given the complexity of each composer’s highly individual language in the 20th century, which can obscure the comprehension of these works, it seems necessary to demand more from students than the development of technical listening reflexes and the mastery of craftsmanship. They should be carried beyond the surface of a first impression to be confronted with rhythmic and formal structures, sound phenomena as well as aspects of time treatment or perception of time. Their hearing ability should be developed in consideration of these parameters as well as their awareness of the problem of reception of the contemporary repertoire. Bringing into equivalence that which is read with what is heard should form the technical basis for a professional musician. Thus, the inner hearing of the score as well as the formation of a clear picture of what is sounding should automatically take place. In addition, it seems important to be confronted with the difference between the “audible” (the perceptible musical structures) and the “inaudible” (the musical thinking and craftsmanship). Using the example of the first of Edgar Varèse’s Offrandes, a hearing-analytical work is presented that meets this challenge: the aim was to use a pure description of the piece’s various musical events for a deeper analysis, one which is not limited to the surface of the instinctive perception of the music but tries instead to grasp the homogeneity of the seemingly scattered musical material and illuminate the piece’s compact unity through the interaction of its individual elements. Only with a clear and precise understanding of these close connections can exposure to the piece become a real listening experience that reaches the music’s deeper levels.