Gas6 est une protéine sécrétée gamma-carboxylée de façon dépendante à la vitamine K et fonctionne comme un ligand pour les récepteurs tyrosine kinase de la famille TAM : TYRO3, AXL et MERTK. Plusieurs études chez l’humain suggèrent un rôle potentiel de Gas6 dans la résistance à l’insuline et l’obésité. Cependant, le mécanisme par lequel Gas6 influence la sensibilité à l’insuline est toujours inconnu. Selon nos résultats préliminaires, nous avons posé l’hypothèse que GAS6 régule la sensibilité à l’insuline dans le muscle et le tissu adipeux via son interaction avec ses récepteurs à la surface des cellules. Méthodes et résultats : Nous avons observé qu’Axl est le récepteur de Gas6 le plus exprimé dans les adipocytes et les myocytes. De plus, nous avons déterminé qu’AXL et sa cible AKT sont phosphorylés dans les C2C12 différenciées suivant une stimulation avec la protéine Gas6 recombinante. Également, ces événements de phosphorylation sont inhibés par la molécule LDC1267, un inhibiteur des récepteurs TAM. Ensuite, les souris Gas6-/- montrent une augmentation de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline. En contraste, les souris transgéniques surexprimant Gas6 présentent une résistance à l’insuline en comparaison avec les souris de type sauvages. Pour investiguer en profondeur les événements moléculaires en aval de Gas6 et ses récepteurs, nous avons caractérisé le transcriptome dépendant de la signalisation Gas6-récepteurs TAM dans les myotubes en utilisant une expérience de séquençage d’ARN. De façon intéressante, nous avons identifié que plusieurs molécules cibles de la signalisation de l’insuline sont modifiées par Gas6. Ensemble, ces résultats supportent la notion que Gas6 est impliqué dans la régulation de la sensibilité à l’insuline in vivo. Cette fonction se produit lors de son interaction avec au moins un de ses récepteurs, soit Axl, à la surface des myotubes. / Introduction: Gas6 is a secreted protein which is gamma-carboxylated in a vitamin K dependent manner and functions as ligand for the TAM family of receptor tyrosine kinases: TYRO3, AXL and MERTK. A few studies in humans suggest a potential role for Gas6 in insulin resistance and obesity. Nevertheless, the mechanisms by which Gas6 influences insulin resistance remain unknown. Based on our preliminary data, we hypothesized that Gas6 regulates insulin sensitivity in muscle and adipose tissue through its interaction with its receptors. Methods and Results: We observed that Axl is the most highly expressed Gas6 receptor in adipocytes and myocytes. Moreover, we found that Axl and its downstream target AKT are phosphorylated in C2C12 myotubes following stimulation with recombinant Gas6. Importantly, these phosphorylation events are abrogated when cells where pre-treated with LDC1267, a TAM pharmacological inhibitors. In addition, Gas6-/- mice display an improved glucose tolerance, associated with increased insulin sensitivity when compared to wild-type mice. In contrast, Gas6 transgenic mice characterized by increased circulating Gas6 levels (ApoE-Gas6 Tg) have reduced insulin sensitivity. To further investigate the molecular events downstream of Gas6 and of its receptor in muscle cells, we characterized the Gas6/Axl-dependent transcriptome in myotubes using RNAseq. Interestingly, we found that key regulators of the insulin signaling pathway were modulated by Gas6 and Axl. Conclusion and Relevance: Together, these results support the notion that Gas6 is implicated in the regulation of insulin sensitivity in vivo. This function of Gas6 occurs through its interaction with Axl at the surface of myocytes.

Le Ketosis-Prone Diabetes (KPD) est un phénotype de diabète intermédiaire entre le diabète de type 1 et le diabète de type 2, fréquemment rencontré chez le sujet d’origine noire africaine. Cette forme de diabète suscite un intérêt certain de par son évolution clinique marquée notamment par la restauration de l’insulinosécrétion initialement altérée. Sobngwi et coll. en 2008 ont établi une association entre le virus HHV8 et le KPD chez des sujets Africains vivant en France. Nulle part ailleurs l’étude n’a été reproduite. L’objectif de cette thèse était de rechercher la potentielle association entre l’infection à HHV8 et le KPD ; puis d’évaluer l’impact de l’infection à HHV8 sur le profil inflammatoire des phénotypes du diabète de type 2. L’étude s’appuie sur une population de patients Africains vivant en Afrique admis consécutivement pour une décompensation hyperglycémique (glycémie à jeun≥2,5g/l) au Centre National d’Obésité de l’Hôpital Central de Yaoundé. Plus spécifiquement, il était question de :• étudier la fréquence du diabète non auto-immun à tendance cétosique (KPD); • étudier l’association entre le virus HHV8 et le KPD;• rechercher si l’infection à HHV8 est associée à un profil inflammatoire pouvant participer aux phénotypes de diabète. Etait inclus dans l’étude tout patient diabétique âgé de plus de 18 ans présentant un diabète aigu avec syndrome cardinal et cétonurie (KPD1), ceux ayant présenté un diabète inaugural aigu avec syndrome cardinal et cétonurie et en rémission depuis plus de trois mois et sans cétonurie à l’inclusion (KPD2), et ceux présentant un diabète de type 2 connu sans cétonurie (DT2). Etait exclu de l’étude tout patient présentant des stigmates d’auto-immunité du diabète de type 1 A, un diabète « MODY », une endocrinopathie, une maladie du pancréas, ou un diabète de type auto-immun. Chez l’ensemble des participants admis, nous avons collecté les données cliniques (le poids, la taille, l’IMC, le rapport tour de taille sur tour de hanche, la pression artérielle, et le pourcentage de graisse) et des prélèvements à jeun ont été effectués (sérum et cellules mononuclées du sang périphérique) pour les analyses biologiques : la glycémie par glucose oxydase, l’HbA1c par HPLC, les paramètres du profil lipidique par des methodes enzymatiques, les concentrations d’insuline et de peptide-C par électrochimiluminescence, les anticorps anti-HHV8 par immunofluorescence, l’ADN viral HHV8 par PCR en temps réel, et les marqueurs de l’inflammation par le Luminex. Les indices HOMA-β et HOMA-IR ont été utilisés pour évaluer l’insulinosécrétion et la sensibilité à l’insuline respectivement. Les marqueurs sérologiques de l’inflammation recherchés étaient : TNF-α, MCP-1, IL-8, MIP-1β, VEGF et MIP-1α... / Ketosis-Prone Diabetes (KPD) is a diabetes phenotype intermediate between type 1 and type 2 diabetes, frequently encountered in populations of African origin. This form of diabetes arouses some interest because of its clinical course marked in particular by restoring the initial impaired insulin secretion. Sobngwi et al. in 2008 established an association between HHV-8 virus and KPD in African population living in France. Nowhere else has the study been replicated. The objective of this thesis was to investigate the potential association between HHV-8 infection and KPD; then evaluate the impact of HHV-8 infection on the inflammatory profile of type 2 diabetes phenotypes. The study is based on African patients living in Africa consecutively admitted for hyperglycemic decompensation (Fasting blood glucose≥2,5g/l) at the National Obesity Centre of the Yaounde Central Hospital. More specifically, the issue was:• study the frequency of non-immune ketosis-prone diabetes (KPD);• investigate the association between HHV8 and KPD;• investigate whether HHV-8 infection is associated with an inflammatory profile that may participate in diabetes phenotypes.Was included in this study all diabetic patients old more than 18 years with acute diabetes with syndrome cardinal and ketonuria (KPD1), those who presented with an acute inaugural cardinal syndrome and diabetes ketonuria and in remission for more than three months and without ketonuria at baseline (KPD2), and those with type 2 diabetes experienced without ketonuria (T2D). Was excluded from the study all patient with stigmata of autoimmunity of type 1 A diabetes, diabetes "MODY", endocrinopathy, pancreatic disease or an autoimmune diabetes.Among all participants admitted, we collected clinical data (weight, height, BMI, waist to hip ratio, blood pressure, and the percentage of fat) and levies fasting were made (serum and peripheral blood mononuclear cells) for biological testing: glyceamia by glucose oxidase, HbA1c by HPLC, lipid profile by enzymatic methods, the insulin and C-peptide concentrations by electrochemiluminescence, anti-HHV8 antibodies by immunofluorescence, HHV8 viral DNA by real-time PCR, and markers of inflammation by Luminex. HOMA-β and HOMA-IR indices were used to assess insulinsecretion and insulinsensitivity respectively. Serological markers of inflammation investigated were : TNF-α, MCP-1, IL-8, MIP-1β, MIP-1α and VEGF...

Résumé: Comparées aux classiques insulines humaines régulières (IHR), les insulines analogues ultrarapides (IAUR) ont été conçues pour mieux synchroniser le pic insulinémique avec l’absorption du repas. Le progrès a été démontré chez les patients diabétiques de type 1, mais le contrôle glycémique s’est peu ou pas amélioré chez les patients diabétiques de type 2 (DT2), qu’ils soient sous IAUR ou IHR. Or ces patients constituent 75 % des utilisateurs d’insuline. L’utilité des IAUR est donc toujours débattue. La dose (donc le volume) injectée et le flot sanguin dans le tissu adipeux sous-cutané (FSTA) sont les facteurs majeurs de l’absorption de l’insuline. Les patients DT2, résistants à l’insuline, s’injectent des doses importantes et leur FSTA est de 50 à 70 % plus faible que celui des sujets sains de poids normal (PN). Nous avons montré que l’absorption sous-cutanée des IAUR est diminuée chez les sujets obèses et DT2 (ODT2) par rapport aux sujets PN, que le volume injecté avait un effet délétère additionnel et que le FSTA peut être augmenté de façon pharmacologique avec un agent vasoactif (AV) chez des sujets résistants à l’insuline. Nous suggérons que l’ajout d’un AV à une IAUR va augmenter le FSTA au site d’injection et donc améliorer sa pharmacocinétique (PK) et sa pharmacodynamie (PD). Pour vérifier cette hypothèse, nous avons 1) évalué la réponse du FSTA à 4 AV chez des sujets PN, obèses non-diabétiques et ODT2; 2) évalué la PK/PD et la biodisponibilité de l’IAUR lispro ± AV chez des sujets ODT2; et 3) caractérisé l’expression des cibles des AV dans le tissu adipeux sous-cutané chez les sujets énumérés en 1). Les 4 AV ont augmenté le FSTA des sujets ODT2, mais moins que celui des autres sujets. L’occurrence de la raréfaction et/ou dysfonction microvasculaire chez les sujets ODT2 pourrait expliquer l’hyporéactivité vasculaire aux AV testés. Le plus actif des AV chez les sujets ODT2 a été ajouté à l’IAUR lispro pour améliorer sont absorption sc. Les PK/PD ont été améliorées seulement chez les sujets ODT2 avec une hémoglobine glycosylée A1c ≥ 8 %; c’est-à-dire 4 sujets sur 8. Chez ces derniers, l’absorption de 30 U + AV a été plus rapide de 14 et 71 min à 20 et 80 % de l’aire sous la courbe totale de la lispro plasmatique, respectivement. Chez les 4 autres sujets ODT2, l’absorption de la lispro semble s’être détériorée avec l’AV. Une interaction chimique a peut-être eu lieu entre l’AV et la lispro, ce qui aurait perturbé son absorption. Selon nos résultats, le niveau de contrôle du diabète, le volume d’injection et les caractéristiques chimiques de l’AV seraient des modulateurs de l’efficacité du concept IAUR + AV. Il nous faut maintenant déterminer l’impact de ces facteurs sur la capacité d’un AV à améliorer l’absorption sc de l’IAUR chez les sujets ODT2. / Abstract: Compared to classic regular human insulin (RHI), short-acting insulin analogues were designed to better synchronize plasma insulin increase to food absorption. Although improvements were noted in subjects with type 1 diabetes, slight to no improvement in glycemic control were observed in subjects with type 2 diabetes (T2D) using SAIA instead of RHI. Nevertheless, they represent 75 % of all insulin users. Consequently, the relative useful-ness of SAIA in T2D patients is currently hotly debated. Injected volume and subcutaneous (sc) adipose tissue blood flow (ATBF) are two main factors involved in insulin absorption. In fact, T2D patients use large doses of insulin because of their resistance to insulin and have an ATBF 50 to 70 % lower than lean healthy subjects. We already showed that SAIA absorption is decreased in obese T2D (OT2D) subjects compared to normal weight healthy subjects and that volume has additional detrimental effects. We also showed that ATBF can be increased pharmacologically with vasoactive agents (VA) in healthy and insulin-resistant subjects. Then we suggest that in OT2D subjects, addition of VA to SAIA preparations will locally increase ATBF, improve insulin sc absorption (Pharmacokinetic - PK) and bioavailability, thus insulin hypoglycemic effect (Pharmacodynamic - PD). To test this hypothesis, we 1) assessed ATBF response of 4 selected VA within three experimental groups (normal weight, obese non-diabetic and OT2D subjects); 2) evaluated insulin PK/PD and bioavailability improvement in OT2D subjects after the addition of the best VA to SAIA lispro and 3) characterized expression of selected VA targets in sc adipose tissue biopsies, within equivalent experimental groups, and compared results with ATBF responses. All 4 VA were able to increase ATBF of OT2D subjects but in a less extend than other subjects. The occurrence of microvascular rarefaction and/or dysfunction in OT2D subjects can explain the hyporeactivity to tested VA. Nevertheless, one VA among others was shown more effective to increase ATBF in OT2D subjects and was then tested (mixed) with SAIA lispro. With the AV, PK/PD were improved only in OT2D subjects with A1c glycated hemoglobin ≥ 8 %; 4 subjects on 8. The sc absorption of 30 U + VA was faster by 14 and 71 min for respectively 20 and 80 % of the total area under the lispro plasmatic curve. But the sc absorption with VA appeared blunted with the other subjects. Maybe detrimental chemical interactions occurred between the VA and lispro, which could impede absorption. Our results suggest that diabetes control state, injection volume, and VA chemical characteristics influence the efficacy of our SAIA + VA concept. Further tests are needed to seize the impact of these factors on VA effectiveness in sc absorption improvement of SAIA in OT2D subjects.

La mitochondrie et le réticulum endoplasmique (RE) forment un réseau dans les cellules qui contrôle la fonction et le destin cellulaire. La mitochondrie de la cellule ß pancréatique joue un rôle central dans la sécrétion d’insuline en réponse au glucose de par sa capacité à produire de l’ATP. Le RE lui prend en charge la mise en conformation de l’insuline et joue le rôle de stock calcique. Ces 2 organites se rejoignent au niveau de points de contact appelés Mitochondria Associated endoplasmic reticulum Membranes (MAMs,). Les MAMs sont le siège d’échanges calciques et lipidiques entre les 2 organites. Les altérations de la mitochondrie et du RE ont été montrées comme des facteurs contribuant au développement du diabète de type 2. L’implication des MAMs n’a cependant jamais été étudiée dans la cellule ß.La glucotoxicité provoquée par une exposition chronique à des concentrations élevées de glucose, est un facteur clé de la dysfonction ß pancréatique au cours du diabète de type 2. J’ai pu démontrer que la glucotoxicité augmentait la fission mitochondriale et le nombre de MAMs dans les cellules bêta humaines et INS-1E mais que ces MAMs présentaient des défauts d’échanges calciques, pouvant ainsi contribuer au défaut de la sécrétion d’insuline. J’ai ensuite modulé les MAMs soit via une stimulation aigue au glucose soit par l’utilisation d’un siRNA qui rompt partiellement les contacts entre le RE et la mitochondrie ou par l’utilisation d’un linker qui artificiellement force ces contacts. La stimulation aigue au glucose augmente les MAMs et le transfert de calcium du RE vers la mitochondrie alors que la rupture des contacts diminue la secretion d’insuline. Enfin le linker en forçant les rapprochements RE-mitochondrie mime les effets de la glucotoxicité.Ce travail, constitue la première étude structurelle et fonctionnelle des MAMs dans la cellule ß pancréatique, éclairant leur rôle dans la dysfonction ß pancréatique lors du développement du diabète de type 2 / Mitochondria and endoplasmic reticulum (ER) form a network in cells that control cellular function and fate. Mitochondria play a central role in insulin secretion in ß cell by its ability to product ATP. ER takes in charge of insulin folding and is the major cell calcium store. Both organelles interact at contact sites, defined as mitochondria-associated membranes (MAMs), a multiprotein complex implicated in calcium transfer and lipid exchange . Alterations of mitochondria and ER have been shown to contribute to metabolic disorder such as type 2 diabetes. MAMS were recently implicated in the regulation of glucose homeostasis But the role of MAMs in ß cells is still largely unknown and their implication in glucotoxicity-associated ß cell dysfunction remains to be defined.Here, I report that acute glucose stimulation stimulated ER-mitochondria interactions and calcium (Ca2+) exchange in INS-1E cells, whereas disruption of MAMs altered glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). Conversely, chronic incubations with high glucose of either INS-1E cells or human pancreatic islets altered GSIS, and concomitantly reduced ER Ca2+ store, increased mitochondrial Ca2+ and reduced ATP-stimulated ER-mitochondria Ca2+ exchanges, despite an increase of organelle interactions. Furthermore, glucotoxicity-induced perturbations of Ca2+ signalling are associated with ER stress, altered mitochondrial respiration and mitochondria fragmentation, and these organelle stresses may participate to increased organelle tethering, as a protective mechanism. Lastly, sustained induction of ER-mitochondria interactions using a linker induced mitochondrial fission and altered GSIS.Therefore, dynamic organelle coupling participates to GSIS in ? cells and over-time disruption of organelle Ca2+ exchange might be a novel mechanism contributing to glucotoxicity-induced ß cell dysfunction in type 2 diabetes

Contexte : Le diabète de type 2 (DT2) constitue une pathologie majeure, au lourd fardeau, associ ée à de nombreuses complications, comme la rétinopathie diabétique (RD). Des facteurs modifiables, comme l’alimentation, ont déjà été identifiés pour le DT2 et la RD mais certains aspects de leurs rôles restent à préciser. Objectifs : Les objectifs de cette thèse étaient d’examiner le rôle de l’alimentation, en particulier la consommation d’acides gras (AGs), et des autres facteurs modifiables liés au mode de vie sur le risque de DT2 et de synthétiser, interpréter et analyser la relation entre l’alimentation et la RD. Résultats : Les résultats suggèrent que le rôle des AGs sur le risque de DT2 et de la RD pourrait être différent selon leur type, et même varier au sein d’un groupe comme les AG polyinsaturés (AGPI). Les résultats suggèrent aussi qu’une forte adhésion aux recommandations alimentaires n’est pas associée avec le développement d’un DT2, mais en revanche une forte adhérence aux autres recommandations de santé (concernant le tour de taille, l’activité physique et le statut tabagique) est fortement associée avec un moindre risque de DT2. On a montré qu’avoir un mode de vie sain aurait pu empêcher la survenue de plus de la moitié des cas de DT2. Conclusions : Cette thèse a permis de préciser l’importance et la complexité du rôle de l’alimentation dans le développement du DT2 et de la RD. Elle montre aussi l’impact des comportements sains dans la pathologie de DT2 et confirme que le DT2 est en grande partie, une maladie évitable. Les efforts devraient se focaliser sur la modification des comportements de santé à la fois dans la population générale et atteinte de DT2 et notamment encourager une alimentation modérée et variée. / Background : Type 2 diabetes (T2D) presents a significant health burden that is associated with many complications, such as diabetic retinopathy (DR), that further burden people with diabetes. Modifiable risk factors, such as the diet, have been identified for both T2D and DR; yet certain aspects of the role of the diet remain unclear. Objectives : The main objectives of this thesis were therefore to examine the role and impact of the diet, and in particular, the consumption of fatty acids (FAs), and other modifiable behaviours on the risk of T2D and to summarize, interpret and analyze the relationship between the diet and DR using data from both the E3N and AusDiab cohort studies. Results : The results suggest that the role of FAs on the risk of T2D and DR may differ between and within subgroups, and by individual polyunsaturated fatty acids (PUFAs). The findings also suggest that strongly adhering to national dietary guidelines is not associated with the development of T2D, but strongly adhering to other recommendations for healthy behaviours (for waist circumference, physical activity and smoking) is strongly inversely associated with T2D. Modifiable behaviour could have prevented more than half of the cases of T2D. Conclusions : This work underlines the importance and the complexity of the role of the diet in the development of T2D and DR. It also illustrates the impact of healthy behaviour in the etiology of T2D and confirms that T2D is largely preventable. Efforts should focus on the modification of multiple healthy behaviours in populations, and promote diets that are moderate and widely varied.

Le diabète est en progression au Bénin et sa prévalence est passée de 2,9% en 2008 à 12,4% en 2015. Or, il existe peu de données sur les facteurs favorisant ou aggravant la gestion de cette maladie. Cette recherche vise à évaluer les pratiques alimentaires des diabétiques et leur prise en charge nutritionnelle au Bénin. Une étude transversale auprès de 252 diabétiques âgés de 18 ans et plus suivis au Centre National Hospitalier Universitaire (CNHU) et à la banque d’insuline de Cotonou a été réalisée. Des rappels de 24h, des questionnaires et des mesures d’hémoglobine glyquée ont été colligés auprès des diabétiques et des entrevues ont été réalisées auprès de 18 professionnels de santé. Des analyse statistiques ont permis de rechercher les associations entre les pratiques alimentaires et la gestion du diabète et une grille d’analyse a permis de qualifier leur prise en charge nutritionnelle. Dans l’ensemble, les individus suivis au CNHU gèrent mieux leur diabète que ceux de la banque d’insuline. Il existe une différence significative dans la gestion du diabète selon l’âge et la profession. Les pratiques alimentaires sont surtout basées sur la cuisine maison mais les plats cuisinés souffrent de diversité. Peu de diabétiques ont une bonne gestion de leur diabète et ceux-ci reçoivent une prise en charge nutritionnelle déficiente variant d’un centre de diabétologie à l’autre. Il est important de mieux étudier les pratiques alimentaires des diabétiques, de standardiser la prise en charge nutritionnelle et de recruter des nutritionnistes dans les services de diabétologie au Bénin. / Diabetes is on the rise in Benin and its prevalence increased from 2.9% in 2008 to 12.4% in 2015. There is little information on the factors promoting or aggravating diabetes management. This research aims to evaluate the dietary practices of diabetics and their nutritional management by health professionals in Benin. We conducted a cross-sectional study of 252 diabetics aged 18 years and older followed at the Centre National Hospitalier Universitaire (CNHU) and the Cotonou insulin bank. Questionnaires, 24-hour recalls and glycated hemoglobin measurements were collected among the diabetics. Semi-directed interviews were also conducted with 18 health professionals. Statistical analyses were used to test for associations between dietary practices and diabetes management, and an analytical grid was used to qualify their nutritional management by health professionals. Overall, individuals monitored at the CNHU managed their diabetes better than those at the insulin bank. There is a significant difference in diabetes management by age and occupation. Dietary practices are mainly based on home-cooking, but dishes suffer from diversity. Few diabetics have good management of their diabetes and they receive poor nutritional management that varies from one diabetes centre to another. This study highlights the need to better study the dietary practices of diabetics, to standardize nutritional care and to recruit nutritionists in the diabetes services in Benin.

La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une altération hépatique fréquente dans le diabète de type 2 (DT2) et est associée à diverses complications telles que la mortalité. L’établissement d’outils de prédiction non-invasifs de NAFLD est primordial. Mon projet de maîtrise avait pour objectif d’établir des marqueurs génétiques de NAFLD dans le DT2 via deux stratégies : 1) une sélection non-ciblée des marqueurs génétiques (SNPs) via la méthode LASSO et 2) une sélection ciblée de SNPs rapportés comme liés à la maladie ou à des altérations associées. Une population de 4098 patients avec DT2 d’origine caucasienne (ADVANCE) a été utilisée. Des données statistiques sommaires d’études pangénomiques ont été exploitées pour sélectionner, via LASSO, les marqueurs génétiques (SNPs) à inclure dans le score de risque polygénique (PRS). J’ai également développé un modèle de 3210 SNPs ajusté par des covariables capable de prédire les taux élevés de ALT (AUC=0,69) et la mortalité non-cardiovasculaire (AUC=0,66). Le criblage du locus candidat PNPLA3-SAMM50 a mis en avant une diversité des associations génétiques aux différentes altérations métaboliques comme les taux de ALT (substitut du diagnostic de NAFLD) (rs2294915, P = 1,83x10-7), à la mortalité non-cardiovasculaire (rs2294917, P = 3,9x10-4) et à l’efficacité de la thérapie intensive antidiabétique chez certains patients de la population (porteurs GG de rs16991236, P=0,007). Mes travaux ont permis de mieux comprendre le fond génétique de NAFLD dans le DT2 et laissent envisager l’établissement d’outils de diagnostic et de suivi de la maladie plus adéquats. / Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a liver disorder more frequent in type 2 diabetes (T2D) and is associated with complications such as mortality. For this reason, establishing non-invasive tools for predicting NAFLD is crucial. My master’s project aimed to establish genetic markers for NAFLD in T2D using two strategies: 1) a non-targeted selection of genetic markers (SNPs) by the LASSO method and 2) a targeted selection of SNPs reported as associated with the disease or its related abnormalities. A population involving 4098 patients with T2D and Caucasian ancestry was used. Summary statistics data of pangenomic studies were exploited for the selection of SNPs to be involved in the polygenic risk score (PRS). I also designed a model of 3210 SNPs adjusted by covariates and able to predict the high rates of ALT (AUC=0.69) and non-cardiovascular death (AUC=0.66). Mapping of the candidate locus PNPLA3-SAMM50 allowed the observation of diversity in terms of genetic association with the metabolic abnormalities such as ALT (surrogate of NAFLD) (rs2294915, P = 1.83x10-7), non-cardiovascular death (rs2294917, P = 3.9x10-4) and the efficiency of the intensive antidiabetic therapy within a subgroup in the population (individuals with GG of rs16991236, P = 0.007). My studies allowed for a better understanding of the genetic background of NAFLD in T2D and open perspectives for establishing more adequate tools for diagnosis and follow-up of the disease.

Problématique. La prévalence du diabète de type 2 (DT2) est plus de trois fois plus élevée chez les Premières Nations que chez la population générale au Canada. La qualité de l'alimentation des Premières Nations vivant sur-réserve est sous-optimale, dans un contexte où de multiples politiques coloniales ont forcé une transition alimentaire et rendu les aliments sains plus difficiles d'accès. Une alimentation de faible qualité s'accompagne généralement d'un risque accru de DT2. Objectifs. 1) Comparer la qualité de l’alimentation selon le statut diabétique autodéclaré chez les Premières Nations vivant sur-réserve au Canada. 2) Évaluer les associations entre la qualité de l’alimentation et le DT2 chez cette population. Méthodologie. Les données transversales ont été collectées entre 2009–2016 lors de l’« Étude sur l’alimentation, la nutrition et l’environnement chez les Premières Nations ». Des données de rappels de 24h ont été examinées pour 5 823 adultes (âgés de 19+ ans) membres de 84 communautés dans sept régions situées au sud du 60e parallèle au Canada. Les apports absolus en nutriments, la contribution énergétique des aliments traditionnels, l’indice canadien de saine alimentation (C-HEI) et la contribution énergétique des aliments ultra-transformés selon la classification NOVA ont été calculés pour chaque participant. Des statistiques descriptives et des modèles de régression logistique multiple ont permis d'évaluer les relations entre les mesures de la qualité de l'alimentation et le statut diabétique. Résultats. La prévalence du DT2 s’élevait à 17,9% chez les adultes des Premières Nations. Les individus diabétiques avaient une alimentation de qualité sous-optimale, mais tout de même légèrement supérieure à celle des non-diabétiques selon les apports en plusieurs nutriments clés et les trois indices globaux. Les personnes diabétiques consommaient également moins de boissons sucrées et de sucreries. Par rapport à ceux du tertile le plus bas, les adultes du tertile le plus élevé de l'indice C-HEI avaient un risque 53% plus élevé de présenter un DT2 (RC = 1,53, IC à 95 % : 1,09–2,15), après ajustement pour une gamme de variables. Conclusion. Chez les adultes des Premières Nations atteints du DT2, nos résultats suggèrent une amélioration des habitudes alimentaires après le diagnostic qui reflète les recommandations nutritionnelles pour les personnes atteintes de diabète. Cette étude est utile pour le co-développement de programmes d'intervention communautaires ciblant la prévention et la gestion du diabète d'une manière culturellement appropriée. / Background. The prevalence of type 2 diabetes (T2D) is more than three times higher among First Nations than in the general population in Canada. The diet quality of First Nations living on-reserve is nutritionally poor, in a context where multiple colonial policies have forced a dietary transition and made healthy foods more difficult to access. Low quality diets are generally associated with an increased risk of T2D. Objectives. 1) To compare diet quality among First Nations living on-reserve in Canada with and without T2D. 2) To measure associations between diet quality and T2D prevalence in this population. Methods. Cross-sectional data were collected between 2009–2016 during the "First Nations Food, Nutrition and Environment Study". Twenty-four-hour recall data were examined for 5,823 adults (aged 19+ years) from 84 communities in seven regions south of the 60th parallel in Canada. Absolute nutrient intakes, proportion of energy from traditional foods, the Canadian Healthy Eating Index (C-HEI) and proportion of energy from ultra-processed foods according to the NOVA classification were calculated for each participant. Descriptive statistics and multivariable logistic regression models assessed the relationships between diet quality measures and self-reported diabetes status. Results. The prevalence of T2D was 17.9% among First Nations adults. Participants with T2D had poor diet quality, but still slightly better than those without T2D based on intakes of several key nutrients and the three overall diet quality indices. Individuals with T2D also consumed fewer sugar-sweetened beverages and sweets. Compared with those in the lowest tertile, adults in the highest tertile of the C-HEI had 53% higher odds of T2D (OR = 1.53, 95% CI: 1.09-2.15), adjusting for sociodemographic and lifestyle covariates. Conclusion. Among First Nations with T2D, our results suggest an improvement in dietary habits after diagnosis that reflects dietary guidelines for people with diabetes. This is useful for the co-development of community-based intervention programs targeting the prevention and management of diabetes in a culturally appropriate way.

Contexte : Le diabète de type 2 (DT2) et le prédiabète sont considérablement liés au mode de vie, et sont un fardeau considérable pour les patients et les systèmes de santé. Bien que les interventions sur les habitudes de vie soient reconnues comme le traitement initial pour le prédiabète et le DT2, leur mise en œuvre efficace est rarement observée dans les soins cliniques de routine. Le fait d'atteindre une rémission de ces conditions à l'aide de telles interventions est encore plus rare. Méthodes : Nous présentons une analyse rétrospective de données issues d’une clinique d’intervention structurée et multidomaine sur le mode de vie, d’une durée de 12 mois, offerte à des patients atteints de prédiabète et de DT2. L’intervention consistait en des conseils éducatifs et nutritionnels guidés par des experts, combinés à une prescription personnalisée d’exercices physiques, dans le but principal d’améliorer la santé métabolique (perte de poids, diminution de l’hémoglobine glyquée, HbA1c), ainsi que d’atteindre la rémission du diabète, définie comme un retour de l'HbA1c à 6 mois à < 6,5 % (ou < 5,7 % pour le prédiabète) et persistant pendant au moins 3 mois en l'absence d’agents anti-diabétiques oraux. Résultats : À la suite d'une intervention sur les habitudes de vie de 117 participants avec prediabète ou diabète (âge moyen de 67,8 ± 9,5 ans, 63 % d'hommes, poids initial moyen de 92,7 ± 20,2 kilogrammes, HbA1c initiale moyenne de 6,9 % ± 0,8) une amélioration statistiquement significative de leur profil métabolique a été notée. La perte moyenne de poids à 12 mois était de - 4,9 kilogrammes (95% CI : - 4,0 à - 5,7, p<0,001), et la réduction moyenne de l'HbA1c à 12 mois était de - 0,6 % (95% CI : - 0,4 à - 0,7, p<0,001). Pour les participants atteints de DT2, 50 % d’entre eux ont atteint un taux d'HbA1c < 6,5 % après 6 mois d'intervention. De plus, 20 % des participants atteints de prédiabète et 12 % des participants atteints de DT2 ont atteint les critères de rémission. Conclusions : Cette première expérience de notre institution démontre comment une clinique d'intervention multidomaine sur le mode de vie peut être utile pour améliorer la santé métabolique et normaliser les valeurs glycémiques d’individus avec prédiabète ou DT2, même au point, pour certains, d'atteindre les critères de rémission. Suite à ces observations, nous proposons une étude prospective interventionnelle intitulée DIABEPIC1, qui examinera la faisabilité et l'efficacité d'un programme de réadaptation cardiaque amélioré combinant l'entraînement physique avec une intervention de réduction des aliments ultra-transformés, un régime méditerranéen et le jeûne intermittent, afin d’inverser le prédiabète jusqu'à la normalisation de la glycémie. L'impact de cette étude sur la mise en place de programmes de réadaptation cardiaque pour les patients atteints de prédiabète pourrait être important. En effet, si elle s'avère réalisable, elle pourrait améliorer la fonction cardiovasculaire après un événement coronarien aigu, améliorer la santé métabolique et en inverser un facteur de risque important et causal. (Identifiant de l’étude: NCT05459987). / Background: Type 2 diabetes (T2D) and prediabetes are predominantly related to lifestyle, representing a substantial burden to patients and the healthcare system. Effective implementation of lifestyle interventions as a first-line treatment for prediabetes and T2D is rarely seen in routine clinical care. Achieving remission of these conditions with such interventions is even more uncommon. Methods: We present a retrospective analysis of a 12-month single-center structured multidomain lifestyle intervention clinic offered to patients living with prediabetes and T2D. The intervention consisted of expert-guided educational and nutritional counseling combined with personalized physical training aiming at improving metabolic health and reaching remission. Remission of prediabetes and T2D were defined as a return of HbA1c at 6 months to < 6.5% (or < 5.7% for prediabetes) persisting for at least 3 months in the absence of glucose-lowering pharmacotherapy. Results: Following the multidomain expert-guided lifestyle intervention, 117 participants participants with prediabetes or T2D (mean age of 67.8 ± 9.5 years, 63% male, mean initial weight of 92.7± 20.2 Kilograms, mean initial HbA1c of 6.9% ± 0.8), significantly improved their metabolic profiles: mean weight loss at 12 months was – 4.9 kilograms (95% CI: - 4.0 to – 5.7, p<0.001), and mean reduction in HbA1c at 12 months was of – 0.6 % (95% CI: - 0.4 to - 0.7, p<0.001). 20% of participants with prediabetes and 12% of participants with type 2 diabetes achieved the remission criteria. In addition, 50% of all participants with T2D achieved HbA1c <6.5% after 6 months of intervention, demonstrating that tailored counseling and regular monitoring can improve the success of lifestyle treatments. Conclusions: After this initial experience from our institution showing how a multidomain lifestyle intervention clinic can be useful to improve metabolic health and normalize glycemic values in patients with prediabetes or T2D, even to the point of reaching criteria of remission, we propose a prospective interventional study entitled DIABEPIC1, which will examine the feasibility and effectiveness of an enhanced cardiac rehabilitation program combining exercise training with an ultra-processed food reduction intervention, a Mediterranean diet, and time-restricted dietary counseling to reverse prediabetes to normal glucose concentrations. The impact of this study on the delivery of cardiac rehabilitation programs for patients with prediabetes is significant. If proven feasible, it could improve cardiovascular function after an acute coronary event, enhance metabolic health and reverse a key causal cardiovascular risk factor. (Identifier of the study: NCT05459987)

La croissance de la migration dans le monde, intensifiée par des crises politiques et économiques, ainsi que par des catastrophes naturelles dans plusieurs pays, amène des défis dans la prestation des soins de santé dans les pays à revenu élevé, qui doivent s’assurer d’offrir des soins de santé adéquats aux populations migrantes. Il est reconnu que des personnes migrantes présentent un taux élevé de diabète de type 2 (DT2) par rapport aux personnes natives des pays d’accueil, notamment à cause des facteurs génétiques et des facteurs liés à la migration. De plus, il a été prouvé que les personnes migrantes conservent des liens transnationaux avec leurs proches et leurs pays d’origine. Ces liens peuvent constituer des leviers ou s’ériger en obstacle pour la gestion et la prise en charge du DT2 dans le pays d’accueil. Nous avons mené une métasynthèse qualitative dans le but de déterminer comment le transnationalisme se manifeste et influence l’expérience de santé des personnes migrantes vivant avec le DT2 dans les pays à revenu élevé. Un total de 21 études qualitatives pertinentes menées dans des pays à revenu élevé, dont la Norvège (n=1), la Suède (n=1), l’Australie (n=6), le Canada (n=2), le Pays-Bas (n=1), les États-Unis (n=7), le Royaume-Uni (n=2) et la Belgique (n=1), a été repéré dans cinq différentes bases de données. Le transnationalisme a servi de cadre de référence ayant guidé l’analyse des données de l’étude. Plusieurs liens transnationaux (sociaux, culturels, linguistiques, religieux, affectifs, économiques, recherche des soins de santé, etc.) ont été identifiés et l’analyse thématique a permis de formuler des thèmes et des sous-thèmes. Il en est ressorti que les personnes migrantes maintiennent des liens avec leurs cultures, ainsi qu’avec leurs proches (familles, amis) et membres de leur communauté culturelle. Ces liens peuvent exercer une influence importante sur leur vie et sur leur expérience de vivre avec le DT2. En effet, le diagnostic de la maladie (DT2), les changements à apporter aux habitudes de vie (alimentation saine, pratique d’activité physique), la prise des médicaments, ainsi que la gestion quotidienne du DT2 sont influencés par les liens transnationaux. En conclusion, les liens transnationaux ont un impact positif et négatif sur la gestion et la prise en charge du DT2 dans les pays à revenu élevé. Des recommandations pour la pratique, la formation et la recherche ont été émises. / The growth of migration around the world, intensified by political and economic crises and natural disasters in many countries, is creating challenges in the delivery of health care in high-income countries, which must ensure that adequate health care is provided to migrant populations. It is recognized that migrant individuals have a higher rate of type 2 diabetes (T2DM) than native-born individuals in host countries, due in part to genetic and migration-related factors. In addition, it has been shown that migrants maintain transnational ties to their relatives and countries of origin. These links can be levers or barriers for the management and care of T2DM in the host country. We conducted a qualitative metasynthesis to determine how transnationalism manifests itself and influences the health experience of migrants living with T2D in high-income countries. A total of 21 relevant qualitative studies conducted in high-income countries, including Norway (n=1), Sweden (n=1), Australia (n=6), Canada (n=2), the Netherlands (n=1), the United States (n=7), the United Kingdom (n=2), and Belgium (n=1), were identified in five different databases. Transnationalism was used as a framework to guide the analysis of the study data. Several transnational ties (social, cultural, linguistic, religious, emotional, economic, health care seeking, etc.) were identified and thematic analysis was used to formulate themes and sub-themes. It was found that migrants maintain ties with their cultures, as well as with their relatives (family, friends) and members of their cultural community. These ties can have an important influence on their lives and on their experience of living with T2DM. Indeed, the diagnosis of the disease (T2DM), the changes to be made to lifestyle habits (healthy eating, physical activity), the taking of medication, as well as the daily management of T2DM are influenced by transnational ties. In conclusion, transnational ties have a positive and negative impact on the management and care of T2DM in high-income countries. Recommendations for practice, education, and research were made.