Peu d'études spécifiques ont précédemment été consacrées à la construction de diols-1,3 syn fonctionnalisés en α par une double liaison. En revanche, la synthèse de triols-1,3,5 ayant fait l'objet de nombreuses publications ultérieures, il nous est paru intéressant, avant d'exposer nos résultats, de consacrer une première partie aux méthodes existant dans la littérature pour la synthèse diastéréosélective de ces polyols. Nous présenterons ensuite notre stratégie générale pour élaborer ces deux types de structures. Celle-ci fait intervenir un précurseur commun aisément accessible, la vinylsulfone I et est représentée sur le schéma rétrosynthétique ci-contre. Notre approche pour élaborer des triols 1,3,5 repose sur un couplage de type Julia entre la β-hydroxysulfone II – obtenue de manière diastéréosélective à partir de I – et un composé carbonylé. Cette approche sera développée au cours d'une seconde partie. Notre troisième partie sera consacrée à la construction de diols 1,3-syn fonctionnalisés en α par une double liaison. Ceux-ci pourraient être obtenus, après couplage de I sur un composé carbonylé conduisant à un intermédiaire IV, par une séquence addition conjuguée/élimination, suivie d'une réduction de la sulfone vinylique. Une dernière partie sera consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de déprotection des éthers de triéthylsilyle mise en évidence au cours de nos travaux.

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la synthèse du fragment C12-C25 de la Thuggacine A, macrolide antibiotique, par deux voies de synthèse. La première voie de synthèse nous a permis de créer 4 des 5 centres stéréogéniques à partir du (R)-glycéraldéhyde acétonide. L'étape-clé d'induction asymétrique a montré que les 3 centres C18 à C20 présentent une configuration relative syn présente dans la Thuggacine A mais que les centres C17-C18 sont anti-configurés, configuration confirmée par cristallographie du composé 84. Les faibles rendements ainsi qu'un contrôle insuffisant de la diastéréosélectivité de ces 4 centres asymétriques nous ont conduit à étudier une stratégie de synthèse alternative. La deuxième voie de synthèse nous a permis d'obtenir le fragment C13-C25 en 10 étapes linéaires et avec un très bon contrôle de la stéréochimie des 5 centres stéréogéniques créés. Les 4 centres asymétriques C-17 à C-20 ont été construits grâce à deux réactions d'aldolisations type Evans, tandis que l'addition d'un allényl-stannane a permis l'introduction stéréosélective du centre C-16. / The herein presented study is concerned by the synthesis of the C12-C25 fragment of Thuggacine A, a potent antibiotic macrolide, through two distinct synthetic pathways. The first synthetic pathway enabled us to form 4 among 5 stereogenic centers from (R)-glyceraldehyde acetonide. The key induction asymmetric step showed that the 3 chiral centers C18-C20 were formed with a syn-configuration as in Thuggacine A and the C17-C18 stereocenters were anti-configurated, a result confirmed by X-ray cristallography of compound 84. Low yields and low diastereocontrol of these four chiral centers led us to envisage an alternative synthetic strategy. The second synthetic pathway enabled us ti obtain the C13-C25 fragment within ten linear steps and a high diastereocontrol of the five required stereogenic centers. The 4 chiral centers C-17 to C-20 were formed through two Evans's aldolization steps while the stereochemistry of the C16 center was secured by an allenyl-stannane homologation.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans ce manuscrit sont décrites de nouvelles procédures pour la synthèse stéréosélective d’un composé d’intérêt pharmacologique ainsi que leurs implémentations pour la production en continu. Plusieurs procédures de modification de catalyseurs hétérogènes commerciaux ont été développées et ont permis d’augmenter significativement la diastéréosélectivité de la réaction d’hydrogénation d’un intermédiaire de synthèse. Une voie de synthèse alternative par dérivatisation a également été développée, permettant d’atteindre une diastéréosélectivité pus élevée. De plus, des réacteurs modulaires dédiés à la réalisation de réactions triphasiques gas/liquide/solide sous haute pression ont été conçus. Un prototype a été fabriqué et a pu être utilisé pour les procédures d’hydrogénation développées. Enfin, un intermédiaire de synthèse a été préparé sans solvant ni additifs et avec une grande productivité en utilisant un microréacteur. / In this thesis, we present new procedures for the highly stereoselective synthesis of an active pharmaceutical ingredient and initiate their implementation in continuous flow for production. We developed several procedures for the highly diastereoselective hydrogenation reactions using chemically modified commercial heterogeneous catalysts. In addition, a three step reaction pathway through hydrolysis, highly diastereoselective hydrogenation reaction and conversion back to primary amide was developed to prepare. Modular high pressure continuous reactors have been designed and a prototype has been manufactured to perform the gas/liquid/solid triphasic hydrogenation reactions. Finally, we prepared a synthesis intermediate without solvents nor additives in continuous flow using a home-made micro-reactor, dramatically increasing the productivity of the process.

Les « glycoligands » sont des complexants obtenus par fonctionnalisation avec des bases de Lewis de structures centrales de type sucre. Nous avons fait varier de manière sys tématique la nature d'une plateforme centrale monosaccharidique (pyrannoses et furannoses de configurations et conformations variées) dans le cadre de l'étude des complexes dérivés de ligands contenant trois fonctions éther de 2-picolyle (ligands « triéther »). Nous avons considéré également des ligands « aminoéther » et « diamino » obtenus respectivement par fonctionnalisation de dérivés de type aminodésoxy-furannose et diaminodidésoxy-furannose. Les propriétés de complexation de cette famille de ligands pour les cations divalents 3d (Mn . . . Cu) ont été appréciées à travers des études structurales (diffraction des rayons X) et spectroscopiques. Divers complexes ont été étudiés par dichroïsme circulaire prouvant le caractère diastéréosélectif de la réaction de complexation et mettant en évidence une corré- lation empirique entre la conformation des cycles pyrannosique ou furannosique et la forme du signal. Dans un exemple choisi, la complexation a été caractérisée thermodynamiquement (par titration calorimétrique isotherme) afin de mettre en évidence l'effet de l'inclusion du site de chélation dans une structure cyclique. L'activité de type superoxyde dismutase d'un glycocomplexe diamino de manganèse s'oxydant à l'état Mn(III) en solution aqueuse aérobie a été mesurée à l'aide du test de McCord-Fridovich.

Au cours de ces travaux de thèse, nous avons exploré diverses voies de synthèse du tricycle ABC de l'acide hexacyclinique, une molécule isolée en 2000 d'une souche de Streptomyces et possédant une activité cytotoxique modérée. Dans un premier temps nous avons mis au point une synthèse rapide et efficace de 2 précurseurs du cycle A, dont l'étape clé est une nouvelle réaction de métathèse cyclisante. Puis nous avons poursuivi notre synthèse selon un premier chemin synthétique dont les étapes clés sont une addition de Michael hautement diastéréosélective avec un énolate tricyclique ponté, et une cyclisation radicalaire initiée par l'acétate de manganèse (III). Après une optimisation préalable de l'addition de Michael sur un modèle racémique, cette voie nous a permis de synthétiser un précurseur avancé du tricycle ABC. Nous avons également testé l'emploi d'un énolate moins encombré pour l'étape clé d'addition de Michael, dont les rendements obtenus précédemment s'avéraient insuffisants dans le cadre d'une synthèse totale. Cette nouvelle voie nous a permis d'obtenir avec de meilleurs résultats un deuxième précurseur avancé du tricycle ABC, possédant tous les centres stéréogènes requis. Enfin, nous avons développé une nouvelle méthodologie permettant d'accéder au motif α-carbalcoxyénone cyclique. Elle permet de former de manière efficace des cycloalcénones à 5 ou 6 chaînons à l'aide d'une réaction de métathèse cyclisante impliquant une oléfine doublement désactivée par un groupement carbonylé. L'utilité de cette méthodologie a été démontrée par plusieurs applications synthétiques.

Les réactions permettant la création de liaisons carbone-carbone sont des outils essentiels dans le domaine de la synthèse organique. Elles permettent d'accéder à des structures de plus en plus complexes. Cependant le contrôle de ces réactions en utilisant des partenaires hautement fonctionnalisés reste un enjeu majeur.Le développement de nouvelles méthodologies de synthèse basées sur la réactivité des acrylamides chiraux dérivés d'acides aminés est étudié dans ces travaux. Une nouvelle version de la réaction d'alkylation de pyrroles de type Friedel-Crafts a été développée en utilisant le caractère électrophile d'acrylamides chiraux hautement fonctionnalisés. Le pyrrole peut être monoalkylé ou dialkylé de façon sélective conduisant à de nouvelles structures hétérocycliques portant des enchaînements peptidiques pouvant contenir jusqu'à quatre résidus d'acides aminés. Les acrylamides chiraux portant un motif allyltriméthylsilane conjugué ont été utilisés comme nouveaux réactifs permettant des réactions d'allylation hautement diastéréosélectives et chimiospécifiques vis-à-vis d'aldéhydes. L'extension de cette méthodologie aux aldéhydes α- aminés a été réalisée et permet un accès aisé à des structures analogues des acides γ-aminés. / Reactions allowing carbon-carbon bond creation are essential tools in the field of organic synthesis. These reactions are used to access to more and more complex structures. However their control in the case of highly functionnalized partners is still a serious concern.Development of new methodologies based on the reactivity of aminoacid derivating chiral acrylamides is reported. A new version of pyrrole alkylation reaction was developed using the electrophilic behaviour of highly functionnalized chiral acrylamides. Pyrrole can be selectivly monoalkylated or dialkylated leading to new heterocyclic structures bearing peptidic sequences containing up to four aminoacids residues. Chiral acrylamides bearing a conjuguated allyltrimethylsilane moiety have been used as new reagent in highly diastereoselective and chemospecific towards aldehydes allylation reactions. This methodology was extended to α-aminoaldehydes allowing easy access to γ-aminoacidsanalogues.

L'acide malique est un produit naturel peu couteux. Les N,O-acetals dérivés d’acide malique sont régulièrement utilisés en chimie des ions N-acyliminiums endocycliques. L’utilisation de cette classe très populaire de précurseurs d’ions N-acyliminiums stéréopurs est à quelques exceptions près limitée aux di-acétoxylactames. Les couplages par formation de liaisons C-C de ces intermédiaires cationiques avec divers nucléophiles sont souvent décrites pour conduire à un diastéréocontrôle insuffisant. Dans cette éventualité, la séparation du mélange des diastéréoisomères formés peut également être un problème. Par conséquent, le développement de nouveaux N,O-acétals dérivés d'acide malique susceptibles d'améliorer la diastéréosélectivité de ce type d' α-amidoalkylations (et/ou de faciliter la séparation des deux diastéréoisomères), qui sont fréquemment utilisées comme étape clé dans des synthèses multiétapes de produits naturels ou leurs analogues, est souhaitable. Le travail décrit dans ce manuscrit se situe dans ce contexte, il détaille la préparation d'une librairie de nouveaux N,Oacétals stéréopurs et leur utilisation dans de nouvelles transformations, catalytiques et diastéréosélectives basées sur la chimie des ions N-acyliminiums. Cette thèse décrit l'amélioration de la diastéréosélectivité intrinsèque trans des réactions d'α- amidoalkylation d'éthers d'énol silylés par des ions N-acyliminiums optiquement purs dérivés d'acide malique catalysées par le super acide l'acide triflimidique. Nous démontrons que la nature des deux partenaires réactionnels peut être modulée pour améliorer le rapport diastéréoisomérique jusqu'à des valeurs très élevées de 98:2. Dans une seconde phase de ce travail, le développement d'une séquence cascade multicatalytique "one-pot" associant une amidoalkylation intermoléculaire de type Friedel- Crafts acido-catalysée avec une a-hydroarylation intramoléculaire catalysée par des complexes cationiques d'or, est présentée. Cette méthodologie combine deux thèmes en vogue en synthèse organique, à savoir l'organocatalyse et la catalyse à l'or, et permet un accès extrêmement rapide à de nouvelles structures polyhétérocycliques complexes fusionnées chirales. / Malic acid is an inexpensive natural product which is widely used as a chiral source in natural product synthesis. N,O-acetals derived from malic acid are regularly used in N-acyliminium ions endocyclic chemistry. The use of this very popular class of iminium ion precursors is mainly limited to stereopure 4,5-di-acetoxy lactams, the C-C bond coupling reactions of which with various nucleophiles are frequently reported to exhibit insufficient diastereocontrol. Moreover, the subsequent separation of the resulting mixture of diastereoisomers might also be an issue. Hence, developing novel N,O-acetalic malic acid derivatives is desirable in order to improve the diastereoselectivity of this type of α-amidoalkylation reactions (and/or to facilitate the separation of diastereomers) which are frequently used as a pivotal step in the context of multi-step syntheses of natural products and analogues. The work described in this manuscript lies in this context, with the preparation of a library of novel stereopure N,O-acetals and their subsequent use in new, catalytic and diastereoselective transformations based on N-acyliminiums ions chemistry. This thesis firstly describes the improvement of the intrinsic trans diastereoselectivity of the α-amidoalkylation reactions of silyl enol ethers with N-acyliminium ions derived from malic acid, generated in situ under triflimidic acid catalysis. It is shown that the structure of both reaction partners can be tuned to raise diastereomeric ratios to very high levels up to 98:2. In a second phase of this work, the development of a multicatalytic cascade sequence involving an intermolecular Friedel-Crafts type -amidoalkylation catalyzed by triflimidic acid, followed by an intramolecular hydroarylation catalyzed by cationic gold(I) complexes, is presented. The methodology developed in this second part of our work combines two hot contemporary topics of organic synthesis, namely organocatalysis and gold catalysis, and allows extremely fast access to new, sophisticated fused polyheterocyclic chiral structures.

La synthèse de β-aminoacides, analogues structurels des -aminoacides, constitue un enjeu essentiel dans le développement d'oligopeptides. Un long travail a été mené sur le comportement des β-peptides (enchaînement de β-aminoacides) ainsi que les peptides mixtes (mélange d'β- et β- aminoacides). Il en résulte que la préférence conformationnelle des β-aminoacides va induire l'apparition d'une structure tridimensionnelle ordonnée de l'oligopeptide. Ainsi, plusieurs types d'hélices, des feuillets et des coudes ont été observés sur des β-oligopeptides. En plus de cette fascinante particularité, les β-peptides et les peptides mixtes ont montré une grande stabilité vis-à-vis des enzymes digestives. Ces caractéristiques sont importantes dans le développement de nouveaux médicaments, mimes de structures protéiques. Au laboratoire, nous travaillons sur le β-aminoacide cyclobutanique comme bloc de construction de structures moléculaires élaborées dont les β-peptides. La partie bibliographique, scindée en deux parties, décrit la synthèse deβ-aminoacides carbocycliques puis les différents types de structures secondaires obtenus à partir de peptides composés de β-aminoacides. Des travaux ont été menés sur les β-aminoacides cycliques à 6, 5 et à 4 chaînons. Cependant, aucuns travaux n'ont été décris sur le trans-β-aminoacide cyclobutanique " trans-ACBC ". Nous avons entrepris d'accéder au cis- et trans-ACBC optiquement enrichis et nous avons mis au point deux voies de synthèse à l'échelle multigramme. L'étape clé, commune aux deux synthèses et la photocycloaddition [2+2] entre l'éthylène et un partenaire ènone pour créer le cyclobutane. A l'aide de méthodes de couplages peptidiques, nous avons préparé le dimère, le tétramère, l'hexamère et l'octamère du 1R,2R- trans-ACBC. Grâce à plusieurs techniques de caractérisation couramment utilisées dans l'étude conformationnelle de polypeptides, nous avons pu déterminer avec certitude l'existence d'une hélice- 12 dès l'hexamère. En parallèle, nous avons mené une étude complète de modélisation moléculaire qui nous a conduits à un résultat identique. Ce travail sur la synthèse des ACBC optiquement pures et sur le comportement des β-peptides cyclobutaniques complète le tableau des β-peptides carbocycliques. Nous envisageons de préparer des β-aminoacides cyclobutaniques fonctionnalisés, afin de construire des β-peptides structurés, destinés à une application en chimie médicinale.

Les phosphinosucres appelés aussi « phostines » sont des analogues phosphorés des sucres pyranoses et des C-arylglycosides. L'évaluation biologique de ses composés a révélé une activité anticancéreuse des phosphinosucres sur les cellules de glioblastome multiforme, un cancer particulièrement malin et invasif qui ne possède pas de solution thérapeutique. Dans le but de comprendre les mécanismes d'action des phosphinosucres et la stéréo-dépendance de leur activité biologique, la caractérisation des diastéréomères de « phostines » a été menée. Suite à cette détermination structurale, le développement de synthèses diastéréosélectives a permis d'obtenir un mélange fortement enrichi en diastéréomère le plus actif par une séquence réactionnelle qui a mis en jeu une réaction d'oxydation de phosphinosucres -hydroxylés en α-cétophosphinosucres, suivie d'une réduction diastéréosélective. Afin d'améliorer l'activité antiproliférative des phosphinosucres, une diversification chimique a été réalisée. Les variations du groupement aryle lié à l'atome de phosphore nous ont amené à développer une synthèse des aryl-hydrogénophosphinates qui a permis d'obtenir une large variété de ces composés. Par la suite, les aryl-hydrogénophosphinates obtenus ont été engagés dans la synthèse des « phostines ». De plus, des variations chimiques sur le carbone en position α de l'atome de phosphore ont été entreprises et ont permis l'élaboration de plusieurs composés (triflate, azido, amino, déoxy et triazolyles), puis finalement à l'analogue phosphinosucre du N-acétylglucosamine qui a présenté une importante activité anticancéreuse in vitro. / Phosphinosugars also called « phostines » are new cyclic phosphinates, analogs of carbohydrates and C-aryglycosides, with phosphorus atom mimicking the anomeric carbon. Biological screening tests of these compounds revealed an anticancer activity against glioblastoma multiform, a highly invasive and malignant tumor without curative therapy.With the aim of understanding the phosphinosugars mode of action and their stereo-dependent biological activity, characterization of four phosphinosugars diastereomers formed during the chemical process has been performed. After their structural determination, diastereoselective synthesis enabled us to obtain an enriched mixture of the most active diastereomer based on an oxidation of -hydroxyled phosphinosugars in corresponding -keto phosphinosugars followed by a diastereoselective reduction. Thereafter, antiproliferative activity of phoshinosugars was performed by chemical diversification. Modification of the aryl group linked to phosphorus atom led us to develop aryl-hydrogenophosphinate synthesis to create a broad variety of these structures. Then, the expected aryl-hydrogenophosphinates were used for phostines preparation. Furthermore, chemical modifications on the carbon in α position of phosphorus atom were led and furnished several new compounds (triflate, azido, amino, deoxy and triazolyl), as well as the phosphinosugar analog of N-acetylglucosamine which presented in vitro a high anticancer activity.