Mammalian embryonic development is subject to complex biological relationships that need to be understood. However, before the whole structure of development can be put together, the individual building blocks must first be understood in more detail. One of these building blocks is the second cell fate decision and describes the differentiation of cells of the inner cell mass of the embryo into epiblast and primitive endoderm cells. These cells then spatially segregate and form the subsequent bases for the embryo and yolk sac, respectively. In organoids of the inner cell mass, these two types of progenitor cells are also observed to form, and to some extent to spatially separate. This work has been devoted to these phenomena over the past three years. Plenty of studies already provide some insights into the basic mechanics of this cell differentiation, such that the first signs of epiblast and primitive endoderm differentiation, are the expression levels of transcription factors NANOG and GATA6. Here, cells with low expression of GATA6 and high expression of NANOG adopt the epiblast fate. If the expressions are reversed, a primitive endoderm cell is formed. Regarding the spatial segregation of the two cell types, it is not yet clear what mechanism leads to this. A common hypothesis suggests the differential adhesion of cell as the cause for the spatial rearrangement of cells. In this thesis however, the possibility of a global cell-cell communication is investigated. The approach chosen to study these phenomena follows the motto "mathematics is biology's next microscope". Mathematical modeling is used to transform the central gene regulatory network at the heart of this work into a system of equations that allows us to describe the temporal evolution of NANOG and GATA6 under the influence of an external signal. Special attention is paid to the derivation of new models using methods of statistical mechanics, as well as the comparison with existing models. After a detailed stability analysis the advantages of the derived model become clear by the fact that an exact relationship of the model parameters and the formation of heterogeneous mixtures of two cell types was found. Thus, the model can be easily controlled and the proportions of the resulting cell types can be estimated in advance. This mathematical model is also combined with a mechanism for global cell-cell communication, as well as a model for the growth of an organoid. It is shown that the global cell-cell communication is able to unify the formation of checkerboard patterns as well as engulfing patterns based on differently propagating signals. In addition, the influence of cell division and thus organoid growth on pattern formation is studied in detail. It is shown that this is able to contribute to the formation of clusters and, as a consequence, to breathe some randomness into otherwise perfectly sorted patterns. / Die embryonale Entwicklung von Säugetieren unterliegt komplexen biologischen Zusammenhängen, die es zu verstehen gilt. Bevor jedoch das gesamte Gebilde der Entwicklung zusammengesetzt werden kann, müssen zunächst die einzelnen Bausteine genauer verstanden werden. Einer dieser Bausteine ist die zweite Zellschicksalsentscheidung und beschreibt die Differenzierung von Zellen der inneren Zellmasse des Embryos hin zu Epiblast- und primitiven Endodermzellen. Diese Zellen teilen sich daraufhin räumlich auf und bilden die anschließend die Grundlagen für den Embryo und den Dottersack. In Organoiden der inneren Zellmasse wird ebenfalls beobachtet, wie sich diese zwei Typen von Vorläuferzellen bilden, und sich in gewissem Maße räumlich voneinander trennen. Diesem Phänomenen widmete sich diese Arbeit im Verlaufe der letzten drei Jahre. Über diese Zelldifferenzierung ist bereits bekannt, dass die ersten Anzeichen für Epiblast- und primitive Endodermdifferenzierung jeweils die Expressionslevel der Transkriptionsfaktoren NANOG und GATA6 sind. Dabei nehmen Zellen mit niedriger Expression an GATA6 und hoher Expression an NANOG das Epiblastschicksal an. Sind die Expressionen umgekehrt, so entsteht eine primitive Endodermzelle. Bei der räumlichen Aufteilung der beiden Zelltypen ist noch nicht eindeutig geklärt, welcher Mechanismus dazu führt. Eine gängige Hypothese besagt, dass die Ursache für die räumliche Umlagerung der Zellen in der unterschiedlichen Adhäsion der Zellen liegt. In dieser Arbeit wird jedoch die Möglichkeit einer globalen Zell-Zell-Kommunikation untersucht. Die gewählte Vorgehensweise bei der Untersuchung dieser Phänomene folgt dem Motto "Die Mathematik ist das nächste Mikroskop der Biologie". Mit Hilfe mathematischer Modellierung wird das zentrale genregulierende Netzwerk im Mittelpunkt dieser Arbeit in ein Gleichungssystem umgewandelt, welches es ermöglicht, die zeitliche Entwicklung von NANOG und GATA6 unter Einfluss eines externen Signals zu beschreiben. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Herleitung neuer Modelle mit Hilfe von Methoden der statistischen Mechanik, sowie dem Vergleich mit bestehenden Modellen. Nach einer ausführlichen Stabilitätsanalyse werden die Vorteile des hergeleiteten Modells dadurch deutlich, dass ein exakter Zusammenhang der Modellparameter und der Formierung von heterogenen Mischungen zweier Zelltypen gefunden wurde. Dadurch lässt sich das Modell einfach kontrollieren und die Proportionen der resultierenden Zelltypen bereits im Voraus abschätzen. Dieses mathematische Modell wird außerdem kombiniert mit einem Mechanismus zur globalen Zell-Zell Kommunikation, sowie einem Modell zum Wachstum eines Organoiden. Dabei wird gezeigt dass die globale Zell-Zell Kommunikation dazu in der Lage ist die Bildung von Schachbrettmustern, sowie auch umrandenden Muster anhand unterschiedlich ausbreitender Signale zu vereinen. Zusätzlich wird der Einfluss der Zellteilung und somit des Organoidwachstums auf die Musterbildung genauestens untersucht. Es wird gezeigt, dass dies zur Bildung von Clustern beiträgt und infolgedessen eine gewisse Zufälligkeit in ansonsten perfekt sortierte Muster einbringt.

The numerical treatment of linear-quadratic regulator problems for parabolic partial differential equations (PDEs) on infinite time horizons requires the solution of large scale algebraic Riccati equations (ARE). The Newton-ADI iteration is an efficient numerical method for this task. It includes the solution of a Lyapunov equation by the alternating directions implicit (ADI) algorithm in each iteration step. On finite time intervals the solution of a large scale differential Riccati equation is required. This can be solved by a backward differentiation formula (BDF) method, which needs to solve an ARE in each time step. Here, we study the selection of shift parameters for the ADI method. This leads to a rational min-max-problem which has been considered by many authors. Since knowledge about the complete complex spectrum is crucial for computing the optimal solution, this is infeasible for the large scale systems arising from finite element discretization of PDEs. Therefore several alternatives for computing suboptimal parameters are discussed and compared for numerical examples.

University, Diss.--Bremen, 2007.

Stuttgart, Univ., Habil.-Schr., 2003.

University, Diss., 2004--Konstanz.

In der vorliegenden Arbeit werden lineare Systeme elliptischer partieller Differentialgleichungen in schwacher Formulierung auf konischen Gebieten untersucht. Auf einem zunächst unbeschränkten Kegelgebiet betrachten wir den Fall beschränkter und nur von den Winkelvariablen abhängiger Koeffizientenfunktionen. Die durch selbige definierte Bilinearform genüge einer Gårdingschen Ungleichung. In gewichteten Sobolevräumen werden Existenz- und Eindeutigkeitsfragen geklärt, wobei das Problem mittels Fouriertransformation auf eine von einem komplexen Parameter abhängige Familie T(·) von Fredholmoperatoren zurückgeführt wird. Unter Anwendung des Residuenkalküls gewinnen wir eine Darstellung der Lösung in Form einer Zerlegung in einen glatten Anteil einerseits sowie eine endliche Summe von Singulärfunktionen andererseits. Durch Abschneidetechniken werden die gewonnenen Erkenntnisse auf den Fall schwach formulierter elliptischer Systeme auf beschränkten Kegelgebieten unter Formulierung in gewöhnlichen, nicht-gewichteten Sobolevräumen angewendet. Die für Regularitätsfragen maßgeblichen Eigenwerte der Operatorfunktion T mit minimalem positiven Imaginärteil werden im letzten Kapitel der Arbeit am Beispiel der ebenen elastischen Gleichungen numerisch bestimmt. / In the present PhD thesis we investigate systems of linear partial elliptic equations in weak formulation on conical domains. For an unbounded cone, first, we study the case of bounded and radially constant coefficient functions. The so defined bilinear form is supposed to satisfy a (local) Gårding inequality. In weighted Sobolev spaces we study questions of existence and uniqueness of solutions. In this context the problem is Fourier-transformed onto a set of smaller problems, represented by Fredholm operators T(·) that holomorphically depend on a complex parameter. Via the residual theorem we yield a decomposition of the solution into a regular part and a finite sum of singular functions. Using cut-off techniques we are able to transfer the preceeding results onto the case of weak formulated linear elliptic systems on bounded cones under restriction to usual, non weighted Sobolev spaces. In the last chapter, the eigenvalues of T with minimal positive imaginary part, which are responsible for regularity properties, are numeriaclly determined for the example of the plane Elastic Equations.

Biological systems such as cells or whole organisms are governed by complex regulatory networks of transcription factors, hormones and other regulators which determine the behavior of the system depending on internal and external stimuli. In mathematical models of these networks, genes are represented by interacting “nodes” whose “value” represents the activity of the gene. Control processes in these regulatory networks are challenging to elucidate and quantify. Previous control centrality metrics, which aim to mathematically capture the ability of individual nodes to control biological systems, have been found to suffer from problems regarding biological plausibility. This thesis presents a new approach to control centrality in biological networks. Three types of network control are distinguished: Total control centrality quantifies the impact of gene mutations and identifies potential pharmacological targets such as genes involved in oncogenesis (e.g. zinc finger protein GLI2 or bone morphogenetic proteins in chondrocytes). Dynamic control centrality describes relaying functions as observed in signaling cascades (e.g control in mouse colon stem cells). Value control centrality measures the direct influence of the value of the node on the network (e.g. Indian hedgehog as an essential regulator of proliferation in chondrocytes). Well-defined network manipulations define all three centralities not only for nodes, but also for the interactions between them, enabling detailed insights into network pathways. The calculation of the new metrics is made possible by substantial computational improvements in the simulation algorithms for several widely used mathematical modeling paradigms for genetic regulatory networks, which are implemented in the regulatory network simulation framework Jimena created for this thesis. Applying the new metrics to biological networks and artificial random networks shows how these mathematical concepts correspond to experimentally verified gene functions and signaling pathways in immunity and cell differentiation. In contrast to controversial previous results even from the Barabási group, all results indicate that the ability to control biological networks resides in only few driver nodes characterized by a high number of connections to the rest of the network. Autoregulatory loops strongly increase the controllability of the network, i.e. its ability to control itself, and biological networks are characterized by high controllability in conjunction with high robustness against mutations, a combination that can be achieved best in sparsely connected networks with densities (i.e. connections to nodes ratios) around 2.0 - 3.0. The new concepts are thus considerably narrowing the gap between network science and biology and can be used in various areas such as system modeling, plausibility trials and system analyses. Medical applications discussed in this thesis include the search for oncogenes and pharmacological targets, as well their functional characterization. / Biologische Systeme wie Zellen aber auch ganze Organismen werden durch ein komplexes Netzwerk von Transkriptionsfaktoren, Hormonen und anderen Regulatoren kontrolliert, welche das Verhalten des Systems in Abhängigkeit von internen und externen Einflüssen steuern. In mathematischen Modellen dieser Netzwerke werden Gene durch „Knoten“ repräsentiert, deren „Wert“ die Aktivität des Gens wiederspiegelt. Kontrollvorgänge in diesen Regulationsnetzwerken sind schwierig zu quantifizieren. Existierende Maße für die Kontrollzentralität, d.h. die Fähigkeit einzelner Knoten biologische Systeme zu kontrollieren, zeigen vor allem Probleme mit der biologischen Plausibilität der Ergebnisse. Diese Dissertation stellt eine neue Definition der Kontrollzentralität vor. Dabei werden drei Typen der Kontrollzentralität unterschieden: Totale Kontrollzentralität quantifiziert den Einfluss von Mutationen eines Gens und hilft mögliche pharmakologische Ziele wie etwa Onkogene (z. B. das Zinkfingerprotein GLI2 oder Bone Morphogenetic Proteins in Chondrozyten) zu identifizieren. Dynamische Kontrollzentralität beschreibt signalweiterleitende Funktionen in Signalkaskaden (z. B. in Kontrollprozessen in Stammzellen des Mauskolons). Wert-Kontrollzentralität misst den Einfluss des Werts des Knotens (zum Beispiel die Rolle von Indian hedgehog als essentieller Regulator der Chondrozytenproliferation). Durch gezielte Manipulation von Netzwerken können die Zentralitäten nicht nur für Knoten, sondern auch für die Interaktionen zwischen ihnen bestimmt werden, was detaillierte Einblicke in Netzwerkpfade erlaubt. Möglich wird die Berechnung der neuen Maße durch substantielle Verbesserungen der Simulationsalgorithmen mehrerer häufig verwendeter mathematischer Muster für Genregulationsnetzwerke, welche in der für diese Dissertation entwickelten Software Jimena implementiert wurden. Durch die Anwendung der neuen Metriken auf biologische Netzwerke und künstliche Zufallsnetzwerke kann gezeigt werden, dass die mathematischen Konzepte experimentell bestätigte Funktionen von Genen und Signalpfaden im Immunsystem und der Zelldifferenzierung korrekt wiedergeben. Im Gegensatz zu umstrittenen Ergebnissen der Forschungsgruppe Barabási zeigt sich hier, dass die Fähigkeit, biologische Netzwerke zu kontrollieren, in nur wenigen Knoten konzentriert ist, welche sich vor allem durch viele Verbindungen zum Rest des Netzwerks auszeichnen. Knoten, welche ihre eigene Expression beeinflussen, steigern die Fähigkeit eines Netzwerkes sich selbst zu kontrollieren (Kontrollierbarkeit), und biologische Netzwerke zeichnen sich durch hohe Kontrollierbarkeit bei gleichzeitig hoher Resistenz gegenüber Mutationen aus. Diese Kombination kann am besten durch eher schwach verbundene Netzwerke erreicht werden, bei denen auf einen Knoten nur etwa 2 bis 3 Verbindungen kommen. Die neuen Konzepte schlagen so eine Brücke zwischen Netzwerkwissenschaften und Biologie, und sind in einer Vielzahl von Gebieten wie der Modellierung von Systemen sowie der Überprüfung ihrer Plausibilität und ihrer Analyse anwendbar. Medizinische Anwendungen, auf welche in dieser Dissertation eingegangen wird, sind zum Beispiel die Suche nach Onkogenen und pharmakologischen Zielen, aber auch deren funktionelle Analyse.

The present thesis considers the development and analysis of arbitrary Lagrangian-Eulerian discontinuous Galerkin (ALE-DG) methods with time-dependent approximation spaces for conservation laws and the Hamilton-Jacobi equations. Fundamentals about conservation laws, Hamilton-Jacobi equations and discontinuous Galerkin methods are presented. In particular, issues in the development of discontinuous Galerkin (DG) methods for the Hamilton-Jacobi equations are discussed. The development of the ALE-DG methods based on the assumption that the distribution of the grid points is explicitly given for an upcoming time level. This assumption allows to construct a time-dependent local affine linear mapping to a reference cell and a time-dependent finite element test function space. In addition, a version of Reynolds’ transport theorem can be proven. For the fully-discrete ALE-DG method for nonlinear scalar conservation laws the geometric conservation law and a local maximum principle are proven. Furthermore, conditions for slope limiters are stated. These conditions ensure the total variation stability of the method. In addition, entropy stability is discussed. For the corresponding semi-discrete ALE-DG method, error estimates are proven. If a piecewise $\mathcal{P}^{k}$ polynomial approximation space is used on the reference cell, the sub-optimal $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ convergence for monotone fuxes and the optimal $(k+1)$ convergence for an upwind flux are proven in the $\mathrm{L}^{2}$-norm. The capability of the method is shown by numerical examples for nonlinear conservation laws. Likewise, for the semi-discrete ALE-DG method for nonlinear Hamilton-Jacobi equations, error estimates are proven. In the one dimensional case the optimal $\left(k+1\right)$ convergence and in the two dimensional case the sub-optimal $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ convergence are proven in the $\mathrm{L}^{2}$-norm, if a piecewise $\mathcal{P}^{k}$ polynomial approximation space is used on the reference cell. For the fullydiscrete method, the geometric conservation is proven and for the piecewise constant forward Euler step the convergence of the method to the unique physical relevant solution is discussed. / Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung und Analyse von arbitrar Lagrangian-Eulerian discontinuous Galerkin (ALE-DG) Methoden mit zeitabhängigen Testfunktionen Räumen für Erhaltungs- und Hamilton-Jacobi Gleichungen. Grundlagen über Erhaltungsgleichungen, Hamilton-Jacobi Gleichungen und discontinuous Galerkin Methoden werden präsentiert. Insbesondere werden Probleme bei der Entwicklung von discontinuous Galerkin Methoden für die Hamilton-Jacobi Gleichungen untersucht. Die Entwicklung der ALE-DG Methode basiert auf der Annahme, dass die Verteilung der Gitterpunkte zu einem kommenden Zeitpunkt explizit gegeben ist. Diese Annahme ermöglicht die Konstruktion einer zeitabhängigen lokal affin-linearen Abbildung auf eine Referenzzelle und eines zeitabhängigen Testfunktionen Raums. Zusätzlich kann eine Version des Reynolds’schen Transportsatzes gezeigt werden. Für die vollständig diskretisierte ALE-DG Methode für nichtlineare Erhaltungsgleichungen werden der geometrischen Erhaltungssatz und ein lokales Maximumprinzip bewiesen. Des Weiteren werden Bedingungen für Limiter angegeben. Diese Bedingungen sichern die Stabilität der Methode im Sinne der totalen Variation. Zusätzlich wird die Entropie-Stabilität der Methode diskutiert. Für die zugehörige semi-diskretisierte ALE-DG Methode werden Fehlerabschätzungen gezeigt. Wenn auf der Referenzzelle ein Testfunktionen Raum, der stückweise Polynome vom Grad $k$ enthält verwendet wird, kann für einen monotonen Fluss die suboptimale Konvergenzordnung $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ und für einen upwind Fluss die optimale Konvergenzordnung $\left(k+1\right)$ in der $\mathrm{L}^{2}$-Norm gezeigt werden. Die Leistungsfähigkeit der Methode wird anhand numerischer Beispiele für nichtlineare Erhaltungsgleichungen untersucht. Ebenso werden für die semi-diskretisierte ALE-DG Methode für nichtlineare Hamilton-Jacobi Gleichungen Fehlerabschätzungen gezeigt. Wenn auf der Referenzzelle ein Testfunktionen Raum, der stückweise Polynome vom Grad k enthält verwendet wird, kann im eindimensionalen Fall die optimale Konvergenzordnung $\left(k+1\right)$ und im zweidimensionalen Fall die suboptimale Konvergenzordnung $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ in der $\mathrm{L}^{2}$-Norm gezeigt werden. Für die vollständig diskretisierte ALE-DG Methode werden der geometrischen Erhaltungssatz bewiesen und für die stückweise konstante explizite Euler Diskretisierung wird die Konvergenz gegen die eindeutige physikalisch relevante Lösung diskutiert.

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Es sollen aus der deterministischen Lösung einer eindimensionalen instationären Wärmeleitgleichung Eigenschaften der Lösung erarbeitet werden für den Fall, dass sich der Wärmeleitkoeffizient als Zufallsgröße darstellt. Dabei werden Zugänge über die Störungsrechnung sowie über die Monte-Carlo-Simulation betrachtet.