No presente trabalho é apresentado um conjunto de medidas de seção de choque do processo de fusão nuclear nos sistemas ANTPOT. 12 C + ANTPOT. 63, 65 CU, em um intervalo de energia correspondente à 0.91.8 vezes a barreira coulombiana. O método experimental utilizado foi a detecção dos resíduos de evaporação através da técnica de tempo de vôo, acoplado à um defletor eletrostático para separar as partículas provenientes do espalhamento elástico dos produtos de fusão. As vantagens e limitações do método são discutidas em detalhes. As funções de excitação de fusão dos sistemas citados foram analisadas via modelo de penetração de barreira unidimensional , utilizando vários potenciais nucleares. Dessa análise comprovou-se que a secção de choque de fusão é subestimada em energias em torno e abaixo da barreira coulombiana. Nesse sentido foi feito um cálculo, utilizando o código computacional CCFUS, que simula o acoplamento de canais, com a finalidade de descobrir quais canais contribuem para o processo de fusão nuclear em baixas energias. As seções de choque de fusão obtidas foram comparadas com outros sistemas - ANTPOT. 12 C + ANTPOT. 63, 65 CU.- que utilizam os mesmos núcleos-alvo. A comparação revelou que os sistemas ANTPOT. 12 C + ANTPOT. 63, 65 CU possuem o maior aumento de seção de choque de fusão subcoulombiana e esse fato pode estar relacionado à deformação estática do projétil. A comparação das distribuições da velocidade dos resíduos de evaporação para os dois de sistemas revelou um canal intenso para o sistema ANTPOT. 12 C + ANTPOT. 63 CU que não está presente para o outro sistema. / In this work we present cross-section measurements for nuclear fusion in the 12C+ 63,65 Cu system, at 12C energy range from 0.9 to 1.8 times the Coulomb barrier. In order to detect and to obtain the mass identification of the evaporation residues following the fusion process, the time of flight method was adopted in conjunction with an eletrostatic deflector capable of separating the evaporation residues from the beam particles. The limitation and advantadges of this method of measurement are discussed. The excitation functions for the above systems were analysed using the unidimensional barrier penetration model with different nuclear potentials. Theoretical fusion cross-section values obtained from this analysis were systematically smaller than our measured values, in the energy region below the Coulomb barrier. In order to discover which channel enhances the fusion cross-section in this region, a coupled channel calculation was performed, with the aid of CCFUS code. The experimental data for the above reactions were compared with the systems 12C+ 63,65 Cu, measured by our group. In this comparison, It was noted that the systems 12C+ 63,65 Cu have greater fusion cross section below the Coulomb barrier. This fact can be related to the static deformation of 12C. The comparison of velocity spectra of the evaporated residues for the two systems shows that 12C+63Cu has a strong reaction channel that was not present in the 12C+ 65Cu system.

No presente trabalho é apresentado um conjunto de medidas de seção de choque do processo de fusão nuclear nos sistemas ANTPOT. 12 C + ANTPOT. 63, 65 CU, em um intervalo de energia correspondente à 0.91.8 vezes a barreira coulombiana. O método experimental utilizado foi a detecção dos resíduos de evaporação através da técnica de tempo de vôo, acoplado à um defletor eletrostático para separar as partículas provenientes do espalhamento elástico dos produtos de fusão. As vantagens e limitações do método são discutidas em detalhes. As funções de excitação de fusão dos sistemas citados foram analisadas via modelo de penetração de barreira unidimensional , utilizando vários potenciais nucleares. Dessa análise comprovou-se que a secção de choque de fusão é subestimada em energias em torno e abaixo da barreira coulombiana. Nesse sentido foi feito um cálculo, utilizando o código computacional CCFUS, que simula o acoplamento de canais, com a finalidade de descobrir quais canais contribuem para o processo de fusão nuclear em baixas energias. As seções de choque de fusão obtidas foram comparadas com outros sistemas - ANTPOT. 12 C + ANTPOT. 63, 65 CU.- que utilizam os mesmos núcleos-alvo. A comparação revelou que os sistemas ANTPOT. 12 C + ANTPOT. 63, 65 CU possuem o maior aumento de seção de choque de fusão subcoulombiana e esse fato pode estar relacionado à deformação estática do projétil. A comparação das distribuições da velocidade dos resíduos de evaporação para os dois de sistemas revelou um canal intenso para o sistema ANTPOT. 12 C + ANTPOT. 63 CU que não está presente para o outro sistema. / In this work we present cross-section measurements for nuclear fusion in the 12C+ 63,65 Cu system, at 12C energy range from 0.9 to 1.8 times the Coulomb barrier. In order to detect and to obtain the mass identification of the evaporation residues following the fusion process, the time of flight method was adopted in conjunction with an eletrostatic deflector capable of separating the evaporation residues from the beam particles. The limitation and advantadges of this method of measurement are discussed. The excitation functions for the above systems were analysed using the unidimensional barrier penetration model with different nuclear potentials. Theoretical fusion cross-section values obtained from this analysis were systematically smaller than our measured values, in the energy region below the Coulomb barrier. In order to discover which channel enhances the fusion cross-section in this region, a coupled channel calculation was performed, with the aid of CCFUS code. The experimental data for the above reactions were compared with the systems 12C+ 63,65 Cu, measured by our group. In this comparison, It was noted that the systems 12C+ 63,65 Cu have greater fusion cross section below the Coulomb barrier. This fact can be related to the static deformation of 12C. The comparison of velocity spectra of the evaporated residues for the two systems shows that 12C+63Cu has a strong reaction channel that was not present in the 12C+ 65Cu system.

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Foram medidas funções de excitação para a fusão completa dos sistemas 16O+46,50Ti em energias abaixo e em torno da barreira Coulombiana. A seção de choque de fusão foi obtida utilizando-se os métodos da espectroscopia em linha e fora da linha através da soma das seções de choque dos canais de decaimento do núcleo composto formado, observados experimen- talmente. As vantagens e limitações do método são discutidas em detalhes. As funções de excitação da fusão dos sistemas citados foram analisados utilizando-se modelos semiclássicos de penetração de barreira. Através desta análise determinamos o raio e a altura da barreira de fusão para estes sistemas. Os valores obtidos concordam com valores da literatura na mesma região de massa. A seção de choque de fusão calculada pelo modelo de penetração de barreira unidimensional utilizando potenciais que descrevem a interação entre íons pesados, é subestimada em energias abaixo da barreira Coulombiana. A introdução da vibração de ponto zero da superfície dos núcleos interagentes, apesar de produzir um aumento da seção de choque em energias sub- Coulombianas, não consegue reproduzir os dados de maneira satisfatória, pois prevê uma diferença isotópica nas funções de excitação que não e observada experimentalmente. As previsões do modelo estatístico para o decaimento do núcleo composto (programa CASCA- DE) apresentam uma concordância satisfatória para os canais de decaimento mais intensos. / Excitation functions for complete fusion of the systems 16O + 46,50Ti, with energies near and below the Coulomb barrier, were measured. With the use of the in-beam and out of beam spectroscopy, the formation of the compound nucleus was experimentally detected. The fusi- on cross section was then attained by the sum of all observed compound nucleus decay chan- nels. The limitation and advantages of measurements methods are discussed. Theoretical analysis of the experimental results using the semi-classical barrier penetration model allowed us to obtain the fusion barrier height and radius for the studied systems. These values are in good agreement with others reported for this mass range. Using the unidimensionaL barrier penetration model with different nuclear potentials, descri- bing the heavy ion interactions gave theoretical fusion cross section values systematically smaller than our measured values in the energy region below the Coulomb barrier. The introduction of the nuclear surface zero point vibrations enhances the theoreticaL fusion cross sections in the sub-Coulomb region, but simultaneously introduces an isotopic difference in the fusion excitation functions that is not observed experimentally. The statistical model predictions for the compound nucleus decay (calculated by the CASCADE program) show reasonable agreement for the more intense decay channels.

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La découverte de médicaments en oncologie repose encore majoritairement sur les criblages pharmacologiques à haut débit. Cependant, les modèles traditionnels de culture cellulaire en deux dimensions (2D) ne reflètent pas les conditions physiopathologiques des tumeurs solides in situ. Au laboratoire, notre hypothèse est que le manque de représentativité des cellules en culture 2D par rapport aux tumeurs in situ lors des essais de criblage pharmacologique in vitro est responsable du faible taux de succès des petites molécules lors d’essais cliniques. Pour pallier ce problème, nous avons développé une méthode de culture à long-terme en trois dimensions (3D) avec des cellules d’adénocarcinome du poumon qui permet le maintien des cellules en sphéroïdes jusqu’à 38 jours. Les cellules s’adaptent rapidement à la culture 3D en diminuant leur taille et en ralentissant significativement leur métabolisme. Au niveau épigénétique, l’expression du complexe KAT3A/KAT3B et de BRG1 est significativement diminuée, et ce de manière temps-dépendante. À l’inverse, l’expression de HDAC6 est augmentée lors du passage en 3D. Finalement, nous avons vérifié si les changements épigénétiques induits par la culture 3D influençaient significativement la réponse aux médicaments. Ainsi, nous avons traité les cellules en 2D et après 10 ou 24 jours en 3D avec une pharmacothèque de 154 médicaments épigénétiques. 60% des médicaments ont démontré une activité anticancéreuse significative sur les cellules en 2D, contrairement à 9% sur les sphéroïdes de 10 jours. Avec les sphéroïdes de 24 jours, uniquement 1 médicament, le MS023, un inhibiteur des arginines méthyltransférases (PRMT) de type I, a été efficace. L’augmentation de la sensibilité au MS023 concorde avec une augmentation de la méthylation des arginines dans les sphéroïdes. En conclusion, mon projet démontre que la culture 3D modifie l’épigénome des cellules cancéreuses du poumon de manière temps-dépendant et que ces changements sensibilisent les cellules à une inhibition des PRMT de type I. L’étude des sphéroïdes nous permet d’améliorer notre compréhension de la biologie tumorale et des processus de découverte de médicaments ce qui pourrait pallier le faible taux de succès associé aux modèles 2D classique. / Small molecule development in oncology mainly involves high-throughput drug screenings and preclinical validation studies using cancer cells grown in two-dimension (2D). However, classical cell culture methods poorly reflect tumor biology and cell epigenome. Here, our objective is to develop a 3D model that displays key epigenetic features of solid tumors in order to identify new actionable targets. First, we determined culture conditions for long-term expansion of adenocarcinoma spheroids to allow cell adaptation and the occurrence of specific epigenetic features triggered by 3D condition. Our results demonstrate that cells cultivated in 3D spheroids exhibit significant phenotypic and epigenetic changes as compared to 2D monolayers. Notably, we observed numerous expression changes of key epigenetic regulators, all taken place at a different time-point of the 3D cell culture. We observed a decrease in the expression of the KAT3A/KAT3B complex as well as BRG1. HDAC6 expression also increased in 3D. Then, we asked whether epigenetic changes triggered by 3D culture would modify drug sensitivity. We performed a screening of 154 epigenetic drugs on cancer cells cultivated in 2D and in 3D at two different time points. 60% of epigenetic drugs showed significant anticancer activity against 2D monolayers. Interestingly, A549 cells in 3D spheroids became gradually resistant over time. Against 3D spheroids cultivated for 10 days, only 9% of epigenetic drugs in the drug library showed anticancer activity. Against 3D spheroids cultivated for 24 days, only a single epigenetic compound called MS023, a selective agent against type I PRMTs, reduced cell viability significantly. This sensitivity is correlated with an increase of arginine methylation observed within spheroids. Taken together, we show that 3D spheroids trigger a time-dependent epigenetic context that increases lung cancer cells sensitivity to type I PRMT inhibition. 3D spheroids of well-characterized cancer cell lines will improve our understanding of tumor biology and drug discovery and can overcome the high false discovery rate associated with 2D classical models.

[ES] Los ocho siglos de dominio de la cultura islámica en la Península Ibérica motivaron la proliferación de un extenso patrimonio cultural, arquitectónico y artístico. En este contexto, nació el arte mudéjar como una fusión de estilos dada la convivencia entre distintas culturas. Siendo las torres alminares-mudéjares aragonesas el fiel reflejo de este tipo de arquitectura, éstas constituyen el objeto de estudio del presente trabajo. En este sentido, el marco geográfico de la tesis abarca el territorio de la antigua Marca Superior de Al-Andalus, que incluye los valles de los ríos Ebro, Jalón, Jiloca y afluentes, como centros neurálgicos de la esencia del mudéjar (con sus torres como máximo exponente). La inquietud por investigar acerca de la evolución histórico-constructiva de dichas torres nace de su peculiar arquitectura, producto de la síntesis entre Oriente y Occidente. Asimismo, la escasa presencia de documentación de la época unida a los estudios que se han venido realizando hasta el momento, genera todavía una serie de carencias en el conocimiento de dichas torres, especialmente en lo referente a su origen. Por tanto, resulta conveniente abordar dichas necesidades aportando un nuevo enfoque al estudio de su evolución histórico-constructiva. Para ello, se establece una metodología de levantamiento digital (específica para elementos con tipología de torre), mediante la aplicación de las técnicas de fotogrametría y escáner láser, como herramientas de apoyo a la lectura de sus fábricas. El gran potencial a nivel gráfico que ofrecen los resultados obtenidos (modelos tridimensionales hiperrealistas texturizados, con alta precisión geométrica y muy buena definición), permite profundizar en el conocimiento de estas torres. Dichos resultados de la investigación, resultan eficaces y cuentan con el rigor científico adecuado para la posterior formulación de una hipótesis sobre el alminar original, del que procede la torre objeto de estudio, y que se podría extrapolar al resto de torres. / [CA] Els huit segles de domini de la cultura islàmica en la Península Ibèrica van motivar la proliferació d'un extens patrimoni cultural, arquitectònic i artístic. En aquest context, va nàixer l'art mudèjar com una fusió d'estils donada la convivència entre diferents cultures. Sent les torres minarets-mudèjars aragoneses el fidel reflex d'aquesta mena d'arquitectura, aquestes constitueixen l'objecte d'estudi del present treball. En aquest sentit, el marc geogràfic de la tesi comprén el territori de l'antiga Marca Superior d'Al-Andalus, que inclou les valls dels rius Ebro, Jalón, Jiloca i afluents, com a centres neuràlgics de l'essència del mudèjar (amb les seues torres com a màxim exponent). La inquietud per investigar sobre l'evolució històric-constructiva d'aquestes torres naix de la seua peculiar arquitectura, producte de la síntesi entre Orient i Occident. Així mateix, l'escassa presència de documentació de l'època unida als estudis que s'han realitzat fins al moment, genera encara una sèrie de mancances en el coneixement d'aquestes torres, especialment referent al seu origen. Per tant, resulta convenient abordar aquestes necessitats aportant un nou enfocament a l'estudi de la seua evolució històric-constructiva. Per a això, s'estableix una metodologia d'alçament digital (específica per a elements amb tipologia de torre), mitjançant l'aplicació de les tècniques de fotogrametria i escàner làser, com a eines de suport a la lectura de les seues fàbriques. El gran potencial a nivell gràfic que ofereixen els resultats obtinguts (models tridimensionals hiperrealistes texturizados, amb alta precisió geomètrica i molt bona definició), permet aprofundir en el coneixement d'aquestes torres. Aquests resultats de la investigació, resulten eficaces i compten amb el rigor científic adequat per a la posterior formulació d'una hipòtesi sobre el minaret original, del qual procedeix la torre objecte d'estudi, i que es podria extrapolar a la resta de torres. / [EN] The eight centuries of Islamic culture in Iberian Peninsula led to the proliferation of an extensive cultural, architectural and artistic heritage. In this context, Mudejar art was born as a fusion of styles due to the coexistence of different cultures. Aragonese minaret-Mudejar towers are a faithful reflection of this type of architecture, and are the object of study of this work. In this sense, thesis' geographical framework covers the territory of ancient Marca Superior of Al-Andalus, which includes the river valleys of Ebro, Jalón, Jiloca and tributaries, as nerve centres of the essence of Mudejar architecture (with its towers as its maximum exponent). The interest in researching the historical-constructive evolution of these towers stems from their peculiar architecture, a product of the synthesis between East and West. Likewise, the scarce documentation of that period, together with different studies that have been carried out up to now, still generate a series of deficiencies in the knowledge of these towers, especially with regard to their origin. It is therefore advisable to address these needs by providing a new approach to the study of their historical-constructive evolution. For this purpose, a digital survey methodology is established (specifically for tower typology elements), using photogrammetry (SfM) and laser scanner techniques as tools to support the reading of their walls. A great graphic potential offered by the results obtained (reality-based 3D models, with high geometric precision and optimal definition), allows us to deepen our knowledge of these towers. These research results are effective and have an appropriate scientific rigour for the subsequent formulation of a hypothesis about the original minaret, from which the tower under study originates, and which could be extrapolated to the rest of the towers. / Molina Sánchez, S. (2022). Alminares mudéjares de la marca superior. Nueva aproximación a su evolución histórica. El caso de la torre de San Pablo en Zaragoza [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/188135 / TESIS