A dipirona é uma pró-droga com potente atividade antipirética e analgésica. Vários trabalhos mostram que assim como a indometacina, a dipirona reduz a resposta febril induzida pela endotoxina de E. coli, o LPS. Entretanto, a dipirona reduz respostas febris que são insensíveis a indometacina como a resposta febril induzida pela ET-1 e pelo vTs. Também foi demonstrado o efeito antipirético da dipirona sobre a resposta febril induzida por mediadores envolvidos na febre induzida pelo LPS. O objetivo deste estudo foi comparar o efeito antipirético da dipirona com o efeito de seus principais metabólitos ativos, 4-MAA e 4-AA, sobre a resposta febril induzida por citocinas, prostaglandinas, CRF e AEA. Nossos resultados mostraram que nas doses utilizadas, tanto a dipirona (120 mg/kg, i.p.) quanto os metabólitos 4-MAA e 4-AA (90 mg/kg, i.p.) não alteraram a temperatura corporal basal dos animais. Na febre induzida pelo LPS (50 µg/kg, i.p.), apenas o 4-MAA foi capaz de abolir a resposta enquanto que a dipirona e o 4-AA reduziram apenas a fase inicial. O tratamento com dipirona, 4-MAA e 4-AA foi efetivo para reduzir a resposta febril induzida após injeção i.c.v. de IL-6 (300 ng/rato), TNF-? (250 ng/rato) e PGF2? (750 ng/rato). Na febre induzida pela IL-1? (3,12 ng/rato, i.c.v.), apenas a dipirona e o 4-MAA inibiram esta resposta, enquanto que o 4-AA reduziu a febre apenas até a 2ªh. Também demonstramos que a redução da concentração de PGE2 no hipotálamo não está diretamente relacionada com o efeito antipirético desses fármacos, pois animais tratados com 4-AA apresentaram redução da concentração de PGE2 sem significante redução da resposta febril. Dipirona, 4-MAA e 4-AA não reduziram a resposta febril induzida pela PGE2 (250 ng/rato, i.c.v.) e CRF (5 µg/rato, i.c.v.). Entretanto animais estimulados com CRF apresentaram hipotermia quando tratados com 4-MAA e 4- AA. Nos animais estimulados com AEA (10µg/rato, i.c.v.), apenas o 4-MAA foi capaz de abolir a resposta febril, enquanto que a dipirona e 4-AA reduziram apenas o início desta resposta. Os resultados apresentados sugerem que, dependendo do estímulo, a dipirona, 4- MAA e 4-AA podem, além de inibir a síntese de PGE2, inibir a síntese/liberação de CRF e/ou opióides endógenos. / Dipyrone is a pro-drug with potent antipyretic and analgesic activity. Several studies show that as indomethacin, dipyrone reduces fever induced by endotoxin of E. coli, LPS. However, dipyrone reduces febrile responses that are insensitive to indomethacin as the fever induced by ET-1 and vTs. It has also been demonstrated the antipyretic effect of dipyrone on fever induced by pyrogenic mediators involved in LPS-induced febrile response. The aim of this study was to compare the antipyretic effect of dipyrone with the effect of its major active metabolites 4-MAA and 4-AA, on febrile response induced by cytokines, prostaglandins, CRF and AEA. Ours results showed that at the doses used, both dipyrone (120 mg/kg, i.p.) and 4-MAA e 4-AA (90 mg/kg, i.p.) did not alter basal body temperature of the animals. In LPS-induced fever (50 µg/kg, i.p.) only 4-MAA abolished the fever while dipyrone and 4-AA reduced only the initial phase. Pre-treatment with dipyrone, 4-MAA and 4-AA reduced the febrile response induced after i.c.v. injection of IL-6 (300 ng/rat), TNF-? (250 ng/rat) and PGF2? (750 ng/rat). The fever induced by IL-1? (3.12 ng/rat, i.c.v.) was reduced only by dipyrone and 4-MAA while 4-AA reduced only until the second hour. We also demonstrated that the reduction of PGE2 concentration in hypothalamus is not directly related to the antipyretic effects without significant reduction of fever response. Dipyrone, 4-MAA and 4- AA did not reduced the febrile response induced by PGE2 (250 ng/rat, i.c.v.) and CRF (5 µg/rat, i.c.v.). Though animals stimulated with CRF showed hypothermia when treated with 4-MAA and 4-AA.In animals injected with anandamide (10 µg/rat, i.c.v.), only 4-MAA abolished the fever response, and dipyrone and 4-AA only reduced the beginning of this response. These data suggest that, depending on stimulus, dipyrone, 4-MAA and 4-AA can, besides inhibiting PGE2 synthesis, inhibit synthesis/release of CRF and/or endogenous opioids.

A dipirona é uma pró-droga com potente atividade antipirética e analgésica. Vários trabalhos mostram que assim como a indometacina, a dipirona reduz a resposta febril induzida pela endotoxina de E. coli, o LPS. Entretanto, a dipirona reduz respostas febris que são insensíveis a indometacina como a resposta febril induzida pela ET-1 e pelo vTs. Também foi demonstrado o efeito antipirético da dipirona sobre a resposta febril induzida por mediadores envolvidos na febre induzida pelo LPS. O objetivo deste estudo foi comparar o efeito antipirético da dipirona com o efeito de seus principais metabólitos ativos, 4-MAA e 4-AA, sobre a resposta febril induzida por citocinas, prostaglandinas, CRF e AEA. Nossos resultados mostraram que nas doses utilizadas, tanto a dipirona (120 mg/kg, i.p.) quanto os metabólitos 4-MAA e 4-AA (90 mg/kg, i.p.) não alteraram a temperatura corporal basal dos animais. Na febre induzida pelo LPS (50 µg/kg, i.p.), apenas o 4-MAA foi capaz de abolir a resposta enquanto que a dipirona e o 4-AA reduziram apenas a fase inicial. O tratamento com dipirona, 4-MAA e 4-AA foi efetivo para reduzir a resposta febril induzida após injeção i.c.v. de IL-6 (300 ng/rato), TNF-? (250 ng/rato) e PGF2? (750 ng/rato). Na febre induzida pela IL-1? (3,12 ng/rato, i.c.v.), apenas a dipirona e o 4-MAA inibiram esta resposta, enquanto que o 4-AA reduziu a febre apenas até a 2ªh. Também demonstramos que a redução da concentração de PGE2 no hipotálamo não está diretamente relacionada com o efeito antipirético desses fármacos, pois animais tratados com 4-AA apresentaram redução da concentração de PGE2 sem significante redução da resposta febril. Dipirona, 4-MAA e 4-AA não reduziram a resposta febril induzida pela PGE2 (250 ng/rato, i.c.v.) e CRF (5 µg/rato, i.c.v.). Entretanto animais estimulados com CRF apresentaram hipotermia quando tratados com 4-MAA e 4- AA. Nos animais estimulados com AEA (10µg/rato, i.c.v.), apenas o 4-MAA foi capaz de abolir a resposta febril, enquanto que a dipirona e 4-AA reduziram apenas o início desta resposta. Os resultados apresentados sugerem que, dependendo do estímulo, a dipirona, 4- MAA e 4-AA podem, além de inibir a síntese de PGE2, inibir a síntese/liberação de CRF e/ou opióides endógenos. / Dipyrone is a pro-drug with potent antipyretic and analgesic activity. Several studies show that as indomethacin, dipyrone reduces fever induced by endotoxin of E. coli, LPS. However, dipyrone reduces febrile responses that are insensitive to indomethacin as the fever induced by ET-1 and vTs. It has also been demonstrated the antipyretic effect of dipyrone on fever induced by pyrogenic mediators involved in LPS-induced febrile response. The aim of this study was to compare the antipyretic effect of dipyrone with the effect of its major active metabolites 4-MAA and 4-AA, on febrile response induced by cytokines, prostaglandins, CRF and AEA. Ours results showed that at the doses used, both dipyrone (120 mg/kg, i.p.) and 4-MAA e 4-AA (90 mg/kg, i.p.) did not alter basal body temperature of the animals. In LPS-induced fever (50 µg/kg, i.p.) only 4-MAA abolished the fever while dipyrone and 4-AA reduced only the initial phase. Pre-treatment with dipyrone, 4-MAA and 4-AA reduced the febrile response induced after i.c.v. injection of IL-6 (300 ng/rat), TNF-? (250 ng/rat) and PGF2? (750 ng/rat). The fever induced by IL-1? (3.12 ng/rat, i.c.v.) was reduced only by dipyrone and 4-MAA while 4-AA reduced only until the second hour. We also demonstrated that the reduction of PGE2 concentration in hypothalamus is not directly related to the antipyretic effects without significant reduction of fever response. Dipyrone, 4-MAA and 4- AA did not reduced the febrile response induced by PGE2 (250 ng/rat, i.c.v.) and CRF (5 µg/rat, i.c.v.). Though animals stimulated with CRF showed hypothermia when treated with 4-MAA and 4-AA.In animals injected with anandamide (10 µg/rat, i.c.v.), only 4-MAA abolished the fever response, and dipyrone and 4-AA only reduced the beginning of this response. These data suggest that, depending on stimulus, dipyrone, 4-MAA and 4-AA can, besides inhibiting PGE2 synthesis, inhibit synthesis/release of CRF and/or endogenous opioids.

Os AINE\'s são frequentemente empregados para o tratamento da dor aguda em gatos, porém, podem ser contraindicados pela propensão em causar efeitos adversos. A dipirona é um antigo analgésico não-opioide extensamente utilizado cujo mecanismo de ação ainda não foi completamente elucidado. O presente estudo prospectivo, randomizado e cego teve como objetivo avaliar o efeito analgésico e o mecanismo de ação via cicloxigenases (COX-1 e 2) da administração por via intravenosa (IV) de dipirona (12,5 mg/kg a cada 12 horas D12,5 ou 25 mg/kg a cada 24 horas D25) ou de meloxicam (0,1 mg/kg a cada 24 horas M) em gatas submetidas à ovariosalpingohisterectomia (OSH) eletiva. Trinta gatas (13 ± 5 meses e 2,7 ± 0,5 kg) foram avaliadas durante 24 horas após o início do tratamento a partir de ferramentas objetivas e subjetivas da dor. Medicação resgate com cloridrato de tramadol (2 mg/kg, IV) foi instituída quando escores ≥ 5 pela Escala Glasgow. A atividade das COX-1 e 2 foi avaliada a partir da mensuração das concentrações de tromboxano B2 (TXB2) e prostaglandina E2 (PGE2). Efeitos adversos foram registrados e exames laboratoriais, incluindo concentrações séricas de dimetilarginina simétrica (SDMA), foram realizados. As análises estatísticas foram efetuadas com o software GraphPad Prism versão 7.03. O grau de significância estabelecido para os testes foi de 5% (P < 0,05). Mudanças nos parâmetros fisiológicos cardiovasculares não foram clinicamente relevantes, porém as gatas do grupo M apresentaram aumento de frequência cardíaca em relação ao basal (P = 0,0331). A temperatura retal reduziu no momento T1h em todos os grupos (P = 0,0001). Houve um aumento da glicemia no momento T4h no grupo D25 (P = 0,0178) e em T1h no grupo M (P = 0,0205). Apesar de os escores de dor e sedação 9 não diferirem entre grupos, a escala analógica visual revelou aumento em T4h em relação ao basal no D12,5 (P = 0,0415) e os escores de sedação em T1h foram superiores ao basal em todos os tratamentos (P < 0,0001). Não houve diferença quanto ao resgate analgésico, porém duas gatas dos grupos D12,5 (20%) e M (20%) e quatro do D25 necessitaram de medicação resgate. As concentrações de TXB2 foram superiores no grupo M em relação ao D12,5 e D25 em T4h (P = 0,0032 e P < 0,0001, respectivamente) e T24h (P = 0,0070 e 0,0111, respectivamente). Houve redução muito significativa em T1/2h, T4h e T24h quando comparados ao T0h em todos os grupos (P < 0.0001) e ocorreu aumento entre T1/2h e T4h no grupo M (P = 0,0004). As concentrações de PGE2 estimulada por lipopolisacarídeos (LPS) foram superiores em D25 em relação ao M em T4h (P = 0,0479). No grupo D12,5, em T1/2h, esta foram inferiores as de T0h (P = 0,0001) e T4h (P = 0,0112). O mesmo ocorreu no grupo D25 em T0h, T4h e T24h (P < 0,0001, P = 0,001 e 0,0004, respectivamente) enquanto que no M, os momentos T1/2h e T4h apresentaram valores inferiores ao T0h (P = 0,0016 e 0,0075). As concentrações séricas de SDMA do grupo D25 reduziram em T24h quando comparadas as de T0h (P = 0,0322), porém apenas uma gata do grupo M apresentou concentração acima do limite para a espécie. A partir dos resultados observados conclui-se que os protocolos analgésicos instituídos foram efetivos para o controle da dor pós-operatória neste contexto, apresentando inibição não seletiva COX-2 sem causar efeitos adversos e alterações hematológicas, na atividade das enzimas hepáticas e na taxa de filtração glomerular. / NSAIDs are often used for treatment of acute pain in cats, but it may be contraindicated for propensity to cause adverse effects. Dipyrone ia a widely used non-opioid analgesic whose mechanism of action has not yet been fully elucidated. The present prospective, randomized, blind study aimed to evaluate the analgesic effect and mechanism of action of inhibition of cycloxigenases (COX-1 and 2) of intravenous (IV) administration of dipyrone (25 mg/kg q 24 hours or 12.5 mg/kg q 12 hours) or meloxicam (0.1 mg/kg q 24 hours) in cats underwent elective ovariohysterectomy. Thirty cats (13 ± 5 months and 2,7 ± 0,5 kg) were evaluated for 24 hours after surgical procedure using objective and subjective pain tools. Rescue medication with tramadol hydrochloride (2 mg/kg IV) was administrated when scores ≥ 5 by the Glasgow scale. The activity of COX-1 and 2 was assessed by measuring the concentrations of thromboxane B2 (TXB2) and prostaglandin E2 (PGE2). Adverse effects were recorded and laboratory tests, including serum concentrations of symmetrical dimethylarginine (SDMA), were performed. Data was analyzed with GraphPad Prism version 7.03. Values of P < 0.05 were considered significant. Changes in cardiovascular parameters were not clinically relevant, but the M group presented higher heart rate than basal (P = 0.0331). The rectal temperature reduced at time T1h in all groups (P = 0.0001). There was an increase in blood glucose at time T4h in group D25 (P = 0.0178) and in T1h in group M (P = 0.0205). Although pain and sedation scores did not differ between groups, the visual analogue scale 11 showed an increase in T4h over baseline in D12.5 (P = 0.0415) and sedation scores in T1h were higher than baseline in all treatments (P < 0.0001). There was no difference in the analgesic rescue, but two cats of D12.5 (20%) and M (20%) groups and four from the D25 required rescue medication. The concentrations of TXB2 were higher in M group compared to D12.5 and D25 at T4h (P = 0.0032 and P < 0.0001, respectively) and T24h (P = 0.0070 and 0.0111, respectively) and there was a very significant reduction in T1/2h, T4h and T24h when compared to T0h in all groups (P < 0.0001) and there was an increase between T1/2h and T4h in group M (P = 0.0004). Concentrations of lipopolysaccharide-stimulated PGE2 (LPS) were higher in D25 compared to M in T4h (P = 0.0479). Those in the D12.5 group, in T1/2h, were lower than in T0h (P = 0.0001) and T4h (P = 0.0112). The same occurred in group D25 at T0h, T4h and T24h (P <0.0001, P = 0.001 and 0.0004, respectively) whereas in M, T1/2h and T4h moments presented values lower than T0h (P = 0.0016 and 0.0075). Serum concentrations of SDMA of D25 group decreased in T24h when compared to T0h (P = 0.0322) and only one cat (group M) showed serum concentration above the feline cut-off. In conclusion, the analgesic protocols were effective for the control of postoperative pain in this context, presenting COX-2 non-selective inhibition without causing adverse effects and hematological, liver enzyme activity and glomerular filtration rate alterations.

O presente estudo, realizado de maneira prospectiva, comparativa, aleatória e duplamente cega, avaliou a eficácia analgésica da utilização de 15, 25 e 35 mg/kg de dipirona sódica para obtenção de analgesia no período pós-operatório de cadelas submetidas à ovariosalpingohisterectomia e comparadas ao placebo, por meio de parâmetros objetivos (FC, FR, presssão arterial, dosagem plasmática de epinefrina e norepinefrina e sérica de cortisol) e subjetivos (escalas de avaliação da dor). Com base nos resultados obtidos, pôde-se concluir que a dipirona sódica na dosagem de 15 mg/kg não mostrou diferença analgésica do placebo e as dosagens de 25 e 35 mg/kg são igualmente eficazes para obtenção de analgesia pós-operatória de boa qualidade. / This prospective, comparative, randomized and double-blinded study aimed to compare 15, 25 and 35mg/kg of dipyrone for analgesia during ovariohysterectomy post-operative period to placebo by using objective (HR, RR, BP, plasma catecholamines and serum cortisol) and subjective (pain scales) parameters. So, it could be concluded that 15 mg/kg of dipyrone didn`t show statistically significant difference from placebo and 25 and 35 mg/kg of dipyrone can offer equally good quality of post operative analgesia in bitches submitted to ovariohysterectomy.

Orientador: Francisco José Teixeira Neto / Banca: Carlos Augusto Araújo Valadão / Banca: Renata Navarro Cassu / Resumo: Em humanos a dipirona apresenta efeito inibitório sobre a enzima COX-1, podendo inibir a agregação plaquetária por até 6 horas (1). Devido parte da sua ação analgésica estar associada ao sistema nervoso central (2), este fármaco vem sendo associado a outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), como o meloxicam, para o tratamento da dor crônica em cães (3). Apesar do uso da dipirona isolada ou associada ao meloxicam ser teoricamente justificável, os benefícios analgésicos desta associação e os potenciais efeitos adversos sobre a hemostasia devem ser investigados para que seu emprego clínico seja validado. Com isso o presente trabalho envolveu 2 fases. Na primeira fase (CAPÍTULO 1) objetivou-se comparar os efeitos da dose única de dipirona, meloxicam e da associação de dipirona com meloxicam sobre a hemostasia em cães. Nesta etapa empregaram-se seis cães adultos, em um estudo prospectivo, aleatório, cruzado e controlado por placebo. Os animais receberam 4 tratamentos pela via intravenosa com intervalo de 15 dias entre si: controle (0,1 mL/kg de solução fisiológica), meloxicam (0,2 mg/kg), dipirona (25 mg/kg) e dipirona-meloxicam (25 e 0,2 mg/kg, respectivamente). As amostras de sangue foram coletadas antes e após 1, 2, 3, 5, e 8 horas da administração dos tratamentos para a avaliação da agregação plaquetária em sangue total e tromboelastometria. O tempo de sangramento de mucosa oral foi avaliado antes e após 1, 3 e 5 horas da administração dos tratamentos. Na segunda fase (CAPITULO 2), objetivou-se avaliar o controle da dor pós-operatória de dose única de dipirona, meloxicam e da associação dipirona-meloxicam em cadelas submetidas a ovariosalpingohisterectomia em um estudo prospectivo, aleatório, duplo cego e controlado por placebo. Quarenta cadelas foram divididas aleatoriamente em 4 grupos (10 animais por grupo) e receberam os mesmos tratamentos descritos na fase anterior. A dor ... / Abstract: In humans, dipyrone acts as a non-selective COX inhibitor and can inhibit platelet aggregation for up to 6 hours (1). Because dipyrone-induced analgesia may be attributable not only to its anti-inflammatory action, but also to its central nervous system mediated effects (2), this drug has been combined with other non steroid antinflammatories (NSAIDs), such as meloxicam, for the control of chronic pain in canine patients (3). Although the use of dipyrone alone or combined with meloxicam is theoretically justifiable, the analgesic benefits of this association and the potential adverse effects on hemostasis should be investigated before its clinical use is validated. In order to investigate the effects of dipyrone, meloxicam, and of the combination of these two drugs, the present study was carried out in 2 phases. During phase 1, presented in Chapter 1, the effects of a single dose administration of dipyrone, meloxicam, and of the combination of these two NSAIDs were evaluated on the hemostasis of conscious dogs. Six adult dogs were used in a prospective, randomized, crossover study. The animals received 4 treatments intravenously with 15-day washout intervals: control (0.1 mL/kg saline), meloxicam (0.2 mg/kg) dipyrone (25 mg/kg) and dipyrone combined with meloxicam (25 and 0.2 mg/kg respectively). Blood samples were collected for assessment of platelet aggregation in whole blood and thromboelastometry before, and 1, 2, 3, 5, and 8 hours after treatment administration. Buccal mucosal bleeding time was evaluated before and at 1, 3, and 5 hours of treatment administration. During phase 2 (Chapter 2), the postoperative analgesic effects promoted by a single dose of dipyrone, meloxicam, and of the drug combination were evaluated in bitches undergoing ovariohysterectomy in a prospective, randomized , double-blinded, placebo controlled study design. Forty healthy bitches selected for ovariohysterectomy were ... / Mestre

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This thesis is subdivided in two scientific articles. The first one reports the use of dipyrone (25 mg/kg, TID) and N-butilescopolamine (0,2 mg/kg, TID) for postoperative analgesia following ovaryhisterectomy (OVH) in two bitches: one patient was submitted to conventional OVH and the other one to laparoscopic-assisted OVH. Postoperative pain was assessed using the University of Melbourne pain scale, starting at the first hour and up to 48 hours after the surgery. The animal submitted to conventional OVH required rescue analgesia. The analgesic protocol was effective in post-operative analgesia following laparoscopic-assisted OVH. Those results motivated continuing further investigation on such subject. The purpose of the second study was to evaluate the post-operative analgesia of dipyrone (25 mg/kg, QID) in eight bitches submitted to conventional OVH (GC) and eight bitches submitted to laparoscopic-assisted OVH (GV). Postoperative pain was evaluated using the visual analog scale (VAS), the University of Melbourne pain scale and the Glasgow short form pain scale, starting in the first hour up to 48 hours following surgery. Dipyrone was effective in both groups; no animal required rescue analgesia. Although there was not statistical difference between groups in most of the moments, animals in GV returned faster to baseline parameters. GV score was lower (p < 0.01) in the first postoperative hour using the Melbourne scale and at 24 hours using the VAS scale. In conclusion, 25 mg/kg of dipyrone given q.i.d. provides effective postoperative analgesia in bitches submitted to conventional and laparoscopic-assisted OVH, if the surgical technique presented in this study is strictly used. Moreover, laparoscopic-assisted OVH provided less postoperative pain. / Este trabalho foi separado em dois artigos. O primeiro relata a utilização de dipirona (25 mg/kg, a cada 8 horas) e N-butilescopolamina (0,2 mg/kg, a cada 8 horas) como protocolo analgésico pós ovário-histerectomia (OVH) em duas cadelas, uma submetida à OVH convencional e a outra à OVH vídeo-assistida. A dor pós-operatória foi avaliada pela escala da Universidade de Melbourne, iniciando aos 60 minutos de pós-operatório até completar 48 horas de avaliação. O animal submetido à OVH convencional necessitou de analgesia complementar. Concluiu-se que o protocolo foi eficaz na analgesia pós-operatória pós OVH vídeo-assistida, motivando o desenvolvimento de novos estudos. O segundo artigo avaliou a analgesia pós-operatória da dipirona (25 mg/kg, a cada 6 horas) em oito cadelas submetidas à OVH convencional (GC) e oito cadelas submetidas à OVH vídeo-assistida (GV). A dor pós-operatória foi avaliada utilizando-se a escala visual analógica, a escala da Universidade de Melbourne e a escala simplificada de Glasgow, iniciando-se aos 60 minutos de pós-operatório até completar 48 horas de avaliação. O protocolo avaliado mostrou-se eficaz nos dois grupos, sendo que nenhum animal necessitou analgesia complementar. Embora não tenha havido diferença estatística na maioria dos tempos entre os dois grupos, os animais do GV retornaram mais rapidamente aos valores basais nas escalas utilizadas, sendo observada diferença com menores valores para o GV a uma hora de pós-operatório pela Melbourne e as 24h pela EVA (p<0,01). Conclui-se que a dipirona, na dose de 25 mg/kg administrada a cada seis horas promove analgesia pós-operatória adequada em cadelas submetidas à OVH convencional e vídeo-assistida, desde que seja utilizada técnica operatória similar à descrita neste trabalho. Pode-se ainda concluir que a OVH vídeo-assistida produz menos dor pós-operatória.

Made available in DSpace on 2014-11-10T11:09:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-24Bitstream added on 2014-11-10T11:58:33Z : No. of bitstreams: 1 000782784.pdf: 752501 bytes, checksum: d801a641e97a2fbc972dcfeb448843ef (MD5) / Em humanos a dipirona apresenta efeito inibitório sobre a enzima COX-1, podendo inibir a agregação plaquetária por até 6 horas (1). Devido parte da sua ação analgésica estar associada ao sistema nervoso central (2), este fármaco vem sendo associado a outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), como o meloxicam, para o tratamento da dor crônica em cães (3). Apesar do uso da dipirona isolada ou associada ao meloxicam ser teoricamente justificável, os benefícios analgésicos desta associação e os potenciais efeitos adversos sobre a hemostasia devem ser investigados para que seu emprego clínico seja validado. Com isso o presente trabalho envolveu 2 fases. Na primeira fase (CAPÍTULO 1) objetivou-se comparar os efeitos da dose única de dipirona, meloxicam e da associação de dipirona com meloxicam sobre a hemostasia em cães. Nesta etapa empregaram-se seis cães adultos, em um estudo prospectivo, aleatório, cruzado e controlado por placebo. Os animais receberam 4 tratamentos pela via intravenosa com intervalo de 15 dias entre si: controle (0,1 mL/kg de solução fisiológica), meloxicam (0,2 mg/kg), dipirona (25 mg/kg) e dipirona-meloxicam (25 e 0,2 mg/kg, respectivamente). As amostras de sangue foram coletadas antes e após 1, 2, 3, 5, e 8 horas da administração dos tratamentos para a avaliação da agregação plaquetária em sangue total e tromboelastometria. O tempo de sangramento de mucosa oral foi avaliado antes e após 1, 3 e 5 horas da administração dos tratamentos. Na segunda fase (CAPITULO 2), objetivou-se avaliar o controle da dor pós-operatória de dose única de dipirona, meloxicam e da associação dipirona-meloxicam em cadelas submetidas a ovariosalpingohisterectomia em um estudo prospectivo, aleatório, duplo cego e controlado por placebo. Quarenta cadelas foram divididas aleatoriamente em 4 grupos (10 animais por grupo) e receberam os mesmos tratamentos descritos na fase anterior. A dor ... / In humans, dipyrone acts as a non-selective COX inhibitor and can inhibit platelet aggregation for up to 6 hours (1). Because dipyrone-induced analgesia may be attributable not only to its anti-inflammatory action, but also to its central nervous system mediated effects (2), this drug has been combined with other non steroid antinflammatories (NSAIDs), such as meloxicam, for the control of chronic pain in canine patients (3). Although the use of dipyrone alone or combined with meloxicam is theoretically justifiable, the analgesic benefits of this association and the potential adverse effects on hemostasis should be investigated before its clinical use is validated. In order to investigate the effects of dipyrone, meloxicam, and of the combination of these two drugs, the present study was carried out in 2 phases. During phase 1, presented in Chapter 1, the effects of a single dose administration of dipyrone, meloxicam, and of the combination of these two NSAIDs were evaluated on the hemostasis of conscious dogs. Six adult dogs were used in a prospective, randomized, crossover study. The animals received 4 treatments intravenously with 15-day washout intervals: control (0.1 mL/kg saline), meloxicam (0.2 mg/kg) dipyrone (25 mg/kg) and dipyrone combined with meloxicam (25 and 0.2 mg/kg respectively). Blood samples were collected for assessment of platelet aggregation in whole blood and thromboelastometry before, and 1, 2, 3, 5, and 8 hours after treatment administration. Buccal mucosal bleeding time was evaluated before and at 1, 3, and 5 hours of treatment administration. During phase 2 (Chapter 2), the postoperative analgesic effects promoted by a single dose of dipyrone, meloxicam, and of the drug combination were evaluated in bitches undergoing ovariohysterectomy in a prospective, randomized , double-blinded, placebo controlled study design. Forty healthy bitches selected for ovariohysterectomy were ...

O presente estudo, realizado de maneira prospectiva, comparativa, aleatória e duplamente cega, avaliou a eficácia analgésica da utilização de 15, 25 e 35 mg/kg de dipirona sódica para obtenção de analgesia no período pós-operatório de cadelas submetidas à ovariosalpingohisterectomia e comparadas ao placebo, por meio de parâmetros objetivos (FC, FR, presssão arterial, dosagem plasmática de epinefrina e norepinefrina e sérica de cortisol) e subjetivos (escalas de avaliação da dor). Com base nos resultados obtidos, pôde-se concluir que a dipirona sódica na dosagem de 15 mg/kg não mostrou diferença analgésica do placebo e as dosagens de 25 e 35 mg/kg são igualmente eficazes para obtenção de analgesia pós-operatória de boa qualidade. / This prospective, comparative, randomized and double-blinded study aimed to compare 15, 25 and 35mg/kg of dipyrone for analgesia during ovariohysterectomy post-operative period to placebo by using objective (HR, RR, BP, plasma catecholamines and serum cortisol) and subjective (pain scales) parameters. So, it could be concluded that 15 mg/kg of dipyrone didn`t show statistically significant difference from placebo and 25 and 35 mg/kg of dipyrone can offer equally good quality of post operative analgesia in bitches submitted to ovariohysterectomy.

Os AINE\'s são frequentemente empregados para o tratamento da dor aguda em gatos, porém, podem ser contraindicados pela propensão em causar efeitos adversos. A dipirona é um antigo analgésico não-opioide extensamente utilizado cujo mecanismo de ação ainda não foi completamente elucidado. O presente estudo prospectivo, randomizado e cego teve como objetivo avaliar o efeito analgésico e o mecanismo de ação via cicloxigenases (COX-1 e 2) da administração por via intravenosa (IV) de dipirona (12,5 mg/kg a cada 12 horas D12,5 ou 25 mg/kg a cada 24 horas D25) ou de meloxicam (0,1 mg/kg a cada 24 horas M) em gatas submetidas à ovariosalpingohisterectomia (OSH) eletiva. Trinta gatas (13 &#177; 5 meses e 2,7 &#177; 0,5 kg) foram avaliadas durante 24 horas após o início do tratamento a partir de ferramentas objetivas e subjetivas da dor. Medicação resgate com cloridrato de tramadol (2 mg/kg, IV) foi instituída quando escores &ge; 5 pela Escala Glasgow. A atividade das COX-1 e 2 foi avaliada a partir da mensuração das concentrações de tromboxano B2 (TXB2) e prostaglandina E2 (PGE2). Efeitos adversos foram registrados e exames laboratoriais, incluindo concentrações séricas de dimetilarginina simétrica (SDMA), foram realizados. As análises estatísticas foram efetuadas com o software GraphPad Prism versão 7.03. O grau de significância estabelecido para os testes foi de 5% (P &lt; 0,05). Mudanças nos parâmetros fisiológicos cardiovasculares não foram clinicamente relevantes, porém as gatas do grupo M apresentaram aumento de frequência cardíaca em relação ao basal (P = 0,0331). A temperatura retal reduziu no momento T1h em todos os grupos (P = 0,0001). Houve um aumento da glicemia no momento T4h no grupo D25 (P = 0,0178) e em T1h no grupo M (P = 0,0205). Apesar de os escores de dor e sedação 9 não diferirem entre grupos, a escala analógica visual revelou aumento em T4h em relação ao basal no D12,5 (P = 0,0415) e os escores de sedação em T1h foram superiores ao basal em todos os tratamentos (P &lt; 0,0001). Não houve diferença quanto ao resgate analgésico, porém duas gatas dos grupos D12,5 (20%) e M (20%) e quatro do D25 necessitaram de medicação resgate. As concentrações de TXB2 foram superiores no grupo M em relação ao D12,5 e D25 em T4h (P = 0,0032 e P &lt; 0,0001, respectivamente) e T24h (P = 0,0070 e 0,0111, respectivamente). Houve redução muito significativa em T1/2h, T4h e T24h quando comparados ao T0h em todos os grupos (P &lt; 0.0001) e ocorreu aumento entre T1/2h e T4h no grupo M (P = 0,0004). As concentrações de PGE2 estimulada por lipopolisacarídeos (LPS) foram superiores em D25 em relação ao M em T4h (P = 0,0479). No grupo D12,5, em T1/2h, esta foram inferiores as de T0h (P = 0,0001) e T4h (P = 0,0112). O mesmo ocorreu no grupo D25 em T0h, T4h e T24h (P &lt; 0,0001, P = 0,001 e 0,0004, respectivamente) enquanto que no M, os momentos T1/2h e T4h apresentaram valores inferiores ao T0h (P = 0,0016 e 0,0075). As concentrações séricas de SDMA do grupo D25 reduziram em T24h quando comparadas as de T0h (P = 0,0322), porém apenas uma gata do grupo M apresentou concentração acima do limite para a espécie. A partir dos resultados observados conclui-se que os protocolos analgésicos instituídos foram efetivos para o controle da dor pós-operatória neste contexto, apresentando inibição não seletiva COX-2 sem causar efeitos adversos e alterações hematológicas, na atividade das enzimas hepáticas e na taxa de filtração glomerular. / NSAIDs are often used for treatment of acute pain in cats, but it may be contraindicated for propensity to cause adverse effects. Dipyrone ia a widely used non-opioid analgesic whose mechanism of action has not yet been fully elucidated. The present prospective, randomized, blind study aimed to evaluate the analgesic effect and mechanism of action of inhibition of cycloxigenases (COX-1 and 2) of intravenous (IV) administration of dipyrone (25 mg/kg q 24 hours or 12.5 mg/kg q 12 hours) or meloxicam (0.1 mg/kg q 24 hours) in cats underwent elective ovariohysterectomy. Thirty cats (13 &#177; 5 months and 2,7 &#177; 0,5 kg) were evaluated for 24 hours after surgical procedure using objective and subjective pain tools. Rescue medication with tramadol hydrochloride (2 mg/kg IV) was administrated when scores &ge; 5 by the Glasgow scale. The activity of COX-1 and 2 was assessed by measuring the concentrations of thromboxane B2 (TXB2) and prostaglandin E2 (PGE2). Adverse effects were recorded and laboratory tests, including serum concentrations of symmetrical dimethylarginine (SDMA), were performed. Data was analyzed with GraphPad Prism version 7.03. Values of P &lt; 0.05 were considered significant. Changes in cardiovascular parameters were not clinically relevant, but the M group presented higher heart rate than basal (P = 0.0331). The rectal temperature reduced at time T1h in all groups (P = 0.0001). There was an increase in blood glucose at time T4h in group D25 (P = 0.0178) and in T1h in group M (P = 0.0205). Although pain and sedation scores did not differ between groups, the visual analogue scale 11 showed an increase in T4h over baseline in D12.5 (P = 0.0415) and sedation scores in T1h were higher than baseline in all treatments (P &lt; 0.0001). There was no difference in the analgesic rescue, but two cats of D12.5 (20%) and M (20%) groups and four from the D25 required rescue medication. The concentrations of TXB2 were higher in M group compared to D12.5 and D25 at T4h (P = 0.0032 and P &lt; 0.0001, respectively) and T24h (P = 0.0070 and 0.0111, respectively) and there was a very significant reduction in T1/2h, T4h and T24h when compared to T0h in all groups (P &lt; 0.0001) and there was an increase between T1/2h and T4h in group M (P = 0.0004). Concentrations of lipopolysaccharide-stimulated PGE2 (LPS) were higher in D25 compared to M in T4h (P = 0.0479). Those in the D12.5 group, in T1/2h, were lower than in T0h (P = 0.0001) and T4h (P = 0.0112). The same occurred in group D25 at T0h, T4h and T24h (P &lt;0.0001, P = 0.001 and 0.0004, respectively) whereas in M, T1/2h and T4h moments presented values lower than T0h (P = 0.0016 and 0.0075). Serum concentrations of SDMA of D25 group decreased in T24h when compared to T0h (P = 0.0322) and only one cat (group M) showed serum concentration above the feline cut-off. In conclusion, the analgesic protocols were effective for the control of postoperative pain in this context, presenting COX-2 non-selective inhibition without causing adverse effects and hematological, liver enzyme activity and glomerular filtration rate alterations.

Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2018-04-11T14:02:19Z No. of bitstreams: 1 PDF - Laianne Carla Batista Alencar.pdf: 76493536 bytes, checksum: 81979c4a19d0b51b9825af83908d898c (MD5) / Approved for entry into archive by Secta BC (secta.csu.bc@uepb.edu.br) on 2018-04-23T20:27:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Laianne Carla Batista Alencar.pdf: 76493536 bytes, checksum: 81979c4a19d0b51b9825af83908d898c (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-23T20:27:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Laianne Carla Batista Alencar.pdf: 76493536 bytes, checksum: 81979c4a19d0b51b9825af83908d898c (MD5) Previous issue date: 2016-08-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The development of a new pharmaceutical form involves a number of preliminary analyzes, which constitute the pre-formulation study, which will be gathered information about the physical, chemical and mechanical properties of the formulation constituents. Therefore, it is necessary to investigate the compatibility of active pharmaceutical ingredients and excipients of the final product by means of thermoanalytical and non-thermal techniques as possible interactions can alter and compromise the efficacy, safety and quality of the product. Therefore, the primary objective of this study is to assess the compatibility of the active pharmaceutical inputs dipyrone, and caffeine citrate orfenandrina each other and excipients. The differential scanning calorimetry (DSC) was performed in ratios of 2, 5 and 10 ° C / min^-1, coupled with differential thermal analysis (DTA), infrared spectroscopy (FTIR) and x-ray diffraction (XRD). All DSC curves were obtained melting points of the active pharmaceutical ingredients, especi ally the values of the melting point found in the heating rate of 2 ° C / min, which were 237.75 ° C, 222.36 ° C and 140 , 41 ° C for caffeine, dipyrone and orphenadrine citrate, respectively. While, in the cooling curves was not identified any polymorphism. The quaternary DTA curves evaluated aerosil selection at the expense of pregelatinized starch and microcrystalline cellulose 101. From the curves of the binary mixture, those containing dipyrone showed greater mismatch indication, whereas the mixtures of the active pharmaceutical ingredients from themselves were compatible, since the characteristic peaks thereof were identified without changing considerably, its thermal events. In the infrared spectra there is a chemical interaction of carboxymethylcellulose with caffeine, moreover, the spectra containing the binary mixtures dipyrone there was suppression on the free hydroxyl bands glycolate starch, carboxymethylcellulose, starch and croscarmellose sodium, a similar result occurred with the starch glycolate opposite orphenadrine citrate. The XRD patterns did not identify displacement or removal of significant robins to characterize some sort of incompatibility. Through evaluation by different analytical techniques across the various preparations, it was observed that the IFA may be sold simultaneously in view of their physical and chemical compatibility. / O desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica envolve um conjunto de análises preliminares, que constituem o estudo de pré-formulação, onde serão reunidas informações a respeito das características físicas, químicas e mecânicas dos constituintes da formulação. Para tanto, faz-se necessário investigar a compatibilidade entre os insumos farmacêuticos ativos e os excipientes do produto final, por meio de técnicas termoanaliticas e não térmicas, visto que possíveis interações podem alterar e comprometer a eficácia, segurança e a qualidade do medicamento. Portanto, o objetivo precípuo desse estudo consiste em avaliar a compatibilidade dos insumos farmacêuticos ativos dipirona, cafeína e citrato de orfenandrina entre si e os excipientes. A calorimetria exploratória diferencial (DSC) foi realizada nas razões de 2, 5 e 10 °C/min^-1, aliada a análise térmica diferencial (DTA), espectroscopia de infravermelho(FTIR) e difração de -1 , aliada a raio X (DRX). Nas curvas de DSC foram obtidos os pontos de fusão dos insumos farmacêuticos ativos, destacando-se os valores do ponto de fusão encontrados na razão de aquecimento de 2 °C/min, que foram de 237,75 ºC, 222,36 ºC e 140,41 ºC para cafeína, dipirona e citrato de orfenadrina, respectivamente. Enquanto que, nas curvas de resfriamento não foi identificado nenhum tipo de polimorfismo. As curvas quaternárias da DTA avaliaram a seleção do aerosil em detrimento do amido pre-gelatinizado e celulose microcristalina 101. A partir das curvas das mistura binárias, as que continham dipirona apresentaram maiores indícios de incompatibilidade, enquanto que, as misturas dos insumos farmacêuticos ativos entre si foram compatíveis, uma vez que os picos característicos dos mesmos foram identificados sem alterar, consideravelmente, seus eventos térmicos. Nos espectros de infravermelho verificou-se interação química da carboximetilcelulose com a cafeína, além disso, nos espectros contendo as misturas binarias de dipirona houve supressão nas bandas de hidroxila livre de amido glicolato, carboximetilcelulose, amido e croscarmelose sódica, resultado semelhante ocorreu com o amido glicolato frente ao citrato de orfenadrina. Os difratogramas não identificaram deslocamentos ou supressão de piscos significantes para caracterizar algum tipo de incompatibilidade. Por meio da avaliação por diferentes técnicas analíticas frente a várias preparações, foi observado que os IFA podem ser comercializados concomitantemente, tendo em vista a sua compatibilidade física e química.