Lors d’un vol hypersonique (Mach 6, 20 km d’altitude) la couche limite se développant sur l’avant-corps d’un véhicule hypersonique est laminaire. Cet état cause un désamorçage du moteur (statoréacteur) assurant la propulsion du véhicule. Pour pallier ce problème, il faut forcer la transition de la couche limite á l’aide d’un dispositif de contrôle dont l’effet est permanent (passif) ou modulable (actif) pendant le vol. Dans ce travail, nous analysons l’efficacité d’un dispositif actif d’injection d’air á la paroi pour forcer la transition de la couche limite sur un avant-corps générique. L’interaction jet d’air/couche limite est simulée numériquement avec une approche aux grandes échelles (LES). Une étude paramétrique sur la pression d’injection permet de quantifier l’efficacité du jet á déstabiliser la couche limite. L’influence des conditions de vol (altitude, Mach) sur la transition est également étudiée. Une analyse des résultats de simulation par Décomposition en Modes Dynamiques (DMD) est menée pour comprendre quels sont les modes dynamiques responsables de la transition et les mécanismes sous-jacents. Des essais dans la soufflerie silencieuse de l’université de Purdue (BAM6QT) ont été effectués pour tester expérimentalement l’efficacité des dispositifs passifs (rugosité isolée en forme de losange) et actifs (mono-injection d’air) pour faire transitionner la couche limite. Une peinture thermo-sensible et des capteurs de pression (PCB, Kulite) ont été utilisés pour déterminer la nature de la couche limite. Les résultats de ce travail montrent qu’une injection sonique suffit pour forcer la couche limite. On observe des essais, que pour une même hauteur de pénétration, les rugosités isolées sont moins efficaces que les jets (mono injection) pour déstabiliser la couche limite. / During a hypersonic flight (Mach 6, 20 km altitude), the boundary layer developing on the forebody of a vehicle is laminar. This state may destabilize the scramjet engine propelling the vehicle. To overcome this problem during the flight, the boundary layer transition has to be forced using a control device whose effect is fixed (passive) or adjustable (active). In this work, we analyze the efficiency of a jet in crossflow in forcing the boundary layer transition on a generic forebody. The flow is computed with a Large Eddy Simulations (LES) approach. A parametric study of the injection pressure allows the efficiency of the jet in tripping the boundary layer to be quantified. The influence of flight conditions (Mach, altitude) on the transition is also studied. Dynamic Mode Decomposition (DMD) is applied to the simulation results to determine the transition leading to dynamic modes and to understand underlying transition mechanisms. Experiments in the Purdue University quiet wind tunnel (BAM6QT) were performed to quantify the efficiency of a passive transition device (diamond roughnesses) and an active transition device (single air jet) in tripping the boundary layer. A thermo-sensitive paint and pressure transducers (Kulite, PCB) were used to determine the state of the boundary layer on the generic forebody. Experimental and numerical results show a sonic injection is sufficient to induce transition. We observe from the experiments that for the same penetration height, a single roughness is less efficient than a single air jet in destabilizing the boundary layer.

Les techniques de criblage actuelles (in vitro et in silico) sont dépendantes des efforts menés en biologie médicinale pour identifier des cibles biologiques pertinentes ; cibles difficiles à définir pour les maladies génétiques dites "perte de fonction". De plus, les composés issus de ces cribles s'avèrent souvent inefficaces et/ou toxiques une fois confrontés à la complexité physiologique d'un organisme entier. Pour contourner ce problème, nous proposons d'utiliser le nématode C. elegans, notamment pour des maladies répondant aux critères suivants : i) physiopathologie complexe et/ou mal comprise excluant le développement à court terme de médicaments sur une base rationnelle, ii) peu d’espoir de thérapie génique/cellulaire à court terme, iii) conservation chez C. elegans du gène relié à la maladie humaine et induisant un phénotype exploitable une fois inactivé. Nous démontrons ici que ce petit nématode permet de tester, à moindre coût, un grand nombre de composés chimiques tout en conservant la complexité physiologique d'un animal entier. De plus, la souplesse génétique de cet animal permet d'apporter rapidement des informations sur le mode d'action des composés identifiés. Ainsi, en plus du but initial visant à identifier des molécules bioactives à intérêt thérapeutique, cette approche peut permettre de dégager de nouvelles cibles moléculaires utiles pour l'industrie chimique, et cruciales pour la recherche de traitements contre les maladies perte de fonction. Finalement, nous présentons comment mettre en place une telle stratégie, notamment pour la myopathie de Duchenne, l'amyotrophie spinale et le syndrome de Schwartz-Jampel. Enfin, nous présentons les résultats obtenus lors des différentes campagnes de criblage, les validations des molécules les plus prometteuses et les travaux effectués pour tenter de comprendre leur mode d'action chez le nématode. / Current high-throughput screening methods for drug discovery rely on the existence of targets. Moreover, most of the hits generated during screenings turn out to be invalid after further testing in animal models. To by-pass these limitations, efforts are now being made to screen chemical libraries on whole animals. One of the most commonly used animal model in biology is the murine model Mus musculus. However, its cost limits its use in large-scale therapeutic screening. In contrast, the nematode Caenorhabditis elegans is gaining momentum as screening chemical tool. This tiny worm combines genetic amenability, low cost, and culture conditions that are compatible with large-scale screens. Its main advantage is to allow high-throughput screening in a whole-animal context. Moreover, its use is not dependent on the prior identification of a target and permits the selection of compounds with an improved safety profile. Here, we introduce this approach with the Duchenne Muscular Dystrophy, the Spinal Muscular Dystrophy and the Schwartz-Jampel syndrome. We present the methodology used with each model to screen up to 7,000 compounds and the results of these screening campaigns. We further present the validation of our best hits and try to understand their mechanism of action.

Les techniques de criblage actuelles (in vitro et in silico) sont dépendantes des efforts menés en biologie médicinale pour identifier des cibles biologiques pertinentes ; cibles difficiles à définir pour les maladies génétiques dites "perte de fonction". De plus, les composés issus de ces cribles s'avèrent souvent inefficaces et/ou toxiques une fois confrontés à la complexité physiologique d'un organisme entier. Pour contourner ce problème, nous proposons d'utiliser le nématode C. elegans, notamment pour des maladies répondant aux critères suivants : i) physiopathologie complexe et/ou mal comprise excluant le développement à court terme de médicaments sur une base rationnelle, ii) peu d'espoir de thérapie génique/cellulaire à court terme, iii) conservation chez C. elegans du gène relié à la maladie humaine et induisant un phénotype exploitable une fois inactivé. Nous démontrons ici que ce petit nématode permet de tester, à moindre coût, un grand nombre de composés chimiques tout en conservant la complexité physiologique d'un animal entier. De plus, la souplesse génétique de cet animal permet d'apporter rapidement des informations sur le mode d'action des composés identifiés. Ainsi, en plus du but initial visant à identifier des molécules bioactives à intérêt thérapeutique, cette approche peut permettre de dégager de nouvelles cibles moléculaires utiles pour l'industrie chimique, et cruciales pour la recherche de traitements contre les maladies perte de fonction. Finalement, nous présentons comment mettre en place une telle stratégie, notamment pour la myopathie de Duchenne, l'amyotrophie spinale et le syndrome de Schwartz-Jampel. Enfin, nous présentons les résultats obtenus lors des différentes campagnes de criblage, les validations des molécules les plus prometteuses et les travaux effectués pour tenter de comprendre leur mode d'action chez le nématode.

Depuis l'identification par Brown \& Roshko, en 1974, de structures jouant un rôle majeur dans le mélange d'un écoulement turbulent, la recherche de structures cohérentes a été un des principaux axes d'étude en mécanique des fluides.Les travaux présentés dans ce manuscrit s'inscrivent dans cette voie.La première partie du manuscrit traite ainsi de l'identification de structures cohérentes. Elle se compose de trois chapitres abordant deux techniques d'identification. La Décomposition en mode dynamique (DMD), ainsi que des variantes généralisant son champ applicatif est présenté dans le premier chapitre. Cette méthode propose une représentation par modes spatiaux et temporels d'un ensemble de données. Une méthode pour la sélection de composantes particulièrement représentatives de la dynamique, i.e. présentant de bonnes qualités d'observabilité, se basant sur cette décomposition est également décrite dans ce chapitre.Le deuxième chapitre traite de la détection de structures cohérentes lagrangienne, par suivi de particules. Ces structures permettent d'identifier les frontières matérielles et apportent des éclaircissements sur les mécanismes du mélange au sein de l'écoulement considéré.Ces méthodes sont appliquées, dans le chapitre trois, au cas d'un écoulement incompressible affleurant une cavité ouverte.La seconde partie du manuscrit traite des questions de représentation et discrimination de données scientifiques.Une réponse à la question de la représentation de structures cohérentes a été la mise en place d'outils permettant la visualisation interactive de jeux de données scientifiques, qui dont la présentation fait l'objet du chapitre quatre. En particulier, l'utilisation d'objets tangibles, représentant les données dans le monde réel, permet une exploration plus efficace des ensembles de volumétriques de données scientifiques. La question d'une perception et discrimination efficace de données représentées, e.g. la différentiation entre deux valeurs proches, est abordée dans le cinquième chapitre.

Les techniques de reconstruction de formes tridimensionnelles sont très largement utilisées dans de nombreux domaines, et notamment dans le domaine industriel ou médical. Et dans ces domaines, les techniques de mesure sans contact sont particulièrement étudiées, principalement parce qu'elles permettent de ne pas détériorer l'objet mesuré. Ce travail de thèse se place donc dans ce contexte et plus particulièrement dans le cas des dispositifs endoscopiques de mesure tridimensionnelle de surface par moyen optique. Dans le domaine médical, ce type d'instrument peut être appliqué à la coloscopie 3D ou à la chirurgie mini-invasive pour la détection de forme en surface de tissus biologiques. Dans cette thèse ce sont plus particulièrement les méthodes à base de stéréovision active ou passive, qui vont être étudiées et intégrées dans un dispositif miniaturisé. Différents modes de mesure vont être intégrés simultanément dans un unique instrument miniaturisé afin de permettre d'augmenter les performances de mesure : l'instrument peut adapter son principe de mesure à la texture de l'objet ou également à l'orientation des surfaces mesurées et plus généralement au contexte de la mesure. Ce travail de thèse est donc basé sur une étude algorithmique et instrumentale d'intégration de ces différents modes de mesure dans un unique instrument endoscopique miniaturisé. L'étude des modes de mesure par stéréovision a été réalisée en trois phases. Tout d'abord, c'est l'influence de l'orientation de la surface des objets mesurés dans un cas de stéréovision active qui est analysé. Puis une technique de basculement entre les voies de projection et d'acquisition du système de stéréovision active par actionnement bistable est proposé, ce qui permet d'adapter la mesure à l'orientation des surfaces à mesurer. Enfin, l'étude est orientée vers la possibilité de basculer d'un mode de stéréovision active vers un mode de stéréovision passive, toujours par actionnement bistable, le mode de stéréovision passive étant particulièrement adapté aux objets fortement texturés. Ainsi, trois modes de mesure sont réalisés dans ce nouveau système : deux modes de stéréovision active (avec inversion des voies de capture et de projection) et un mode de stéréovision passive. Pour réaliser la reconstruction tridimensionnelle, deux méthodes actives (par décalage de phase et par transformation de Fourier) et une méthode passive sont étudiées. Différentes performances de mesure sont obtenues selon les méthodes sélectionnées : un résultat de mesure plus précis est obtenu par les méthodes à. décalage de phase, une vitesse de mesure plus élevée est obtenu par les méthodes à transformée de Fourier ou par les méthodes passives. Le développement instrumental est également décrit dans cette thèse. Après modélisation optique et conception mécanique du système de mesure, un prototype de l'instrument endoscopique est fabriqué avec divers équipements spécifiques, tels qu'un DMD (Digital Micromirror Device), des guides d'images et des actionneurs électromagnétiques bistables. La validation expérimentale de la mesure tridimensionnelle est réalisée essentiellement sur objets mécaniques (du type mesure de détails sur pièce de monnaie), les deux méthodes actives et la méthode passives sont ainsi testées et confrontées. Enfin, une mesure sur un colon artificiel est réalisée par ce système pour se placer dans un contexte applicatif médical. / The techniques of three dimensional shapes reconstruction are widely used in many fields, particularly in the industrial or medical field. And in these areas, non-contact measurement techniques are particularly studied, mainly because they don't damage the measured object. This work therefore falls within this context and in particular in the case of endoscopic devices of surface coordinate measuring by optical methods. ln the medical field, this type of instrument can be applied to 3D colonoscopy or minimally invasive surgery to the surface in the form of biological tissues. In this thesis, methods based on active or passive stereo vision are the principle, which will be studied and integrated into a miniaturized device. Different measurement modes will be incorporated simultaneously into a single miniaturized instrument to help increase measurement performance: the instrument can adjust its measurement principle to the texture of the object or also to the orientation of measured surfaces more generally to the context of the measurement. This thesis is based on an algorithmic study and instrumental integration of these different measurement modes into a single miniaturized endoscopic instrument. The study of the measurement modes stereovision was conducted in three phases. First, it is the influence of the orientation of the measured objects' surface in a case of active stereovision being analyzed. And a technique of switching between the projection and acquisition in an active stereovision system by bistable actuation is proposed, which allows to adapt the measurement to the orientation of the measured surfaces. Finally, the study is oriented towards the ability to switch from one active stereovision mode to one passive stereovision mode, always by bistable actuator operation, the passive stereovision mode is particularly suitable for highly textured objects. Thus, three measurement modes are made in the new system: two modes of active stereovision (reversing capture and projection channels) and a mode of passive stereovision. To achieve three-dimensional reconstruction, two active methods (phase shift and Fourier Transform) and a passive method are studied. Different performance measurements are obtained according to methods selected: a more accurate measuring result is obtained by the phase shift methods; a high measurement speed is obtained by the Fourier transform methods or by passive methods. The instrumental development is also described in this thesis. After optical modeling and mechanical design of the measuring system, a prototype of the endoscopic instrument is manufactured with various specific devices such as a DMD (Digital Micromirror Deviee),images guides and bistable electromagnetic actuators. The experimental validation of the three-dimensional measurement is performed mainly on mechanical objects (such as details measurement on a coin), both active and passive method methods are well tested and compared. Finally, an artificial colon is measured by this system to be placed in a medical application context.

Photos captured in the shortwave infrared (SWIR) spectrum are interesting in military applications because they are independent of what time of day the pic- ture is captured because the sun, moon, stars and night glow illuminate the earth with short-wave infrared radiation constantly. A major problem with today’s SWIR cameras is that they are very expensive to produce and hence not broadly available either within the military or to civilians. Using a relatively new tech- nology called compressive sensing (CS), enables a new type of camera with only a single pixel sensor in the sensor (a SPC). This new type of camera only needs a fraction of measurements relative to the number of pixels to be reconstructed and reduces the cost of a short-wave infrared camera with a factor of 20. The camera uses a micromirror array (DMD) to select which mirrors (pixels) to be measured in the scene, thus creating an underdetermined linear equation system that can be solved using the techniques described in CS to reconstruct the im- age. Given the new technology, it is in the Swedish Defence Research Agency (FOI) interest to evaluate the potential of a single pixel camera. With a SPC ar- chitecture developed by FOI, the goal of this thesis was to develop methods for sampling, reconstructing images and evaluating their quality. This thesis shows that structured random matrices and fast transforms have to be used to enable high resolution images and speed up the process of reconstructing images signifi- cantly. The evaluation of the images could be done with standard measurements associated with camera evaluation and showed that the camera can reproduce high resolution images with relative high image quality in daylight.

The conversion of the native monomeric cellular prion protein (PrPC) into an aggregated pathological β-oligomeric (PrPβ) and an infectious form (PrPSc) is the central element in the development of prion diseases. The structure of the aggregates and the molecular mechanisms of the conformational change involved in this conversion are still unknown. My research hypothesis was that a specific structural rearrangement of normal PrPC monomers leads to the formation of new inter-subunit interaction interfaces in the prion aggregates, leading to aggregation. My approach was to use constraints obtained by structural proteomic methods to create a 3D model of urea-acid induced recombinant prion oligomers (PrPβ). My hypothesis was that this model would explain the mechanism of the conformational change involved in the conversion, the early formation of the β-structure nucleation site, and would describe the mode of assembly of the subunits within the oligomer. I applied a combination of limited proteolysis, surface modification, chemical crosslinking and hydrogen/deuterium exchange (HDX) with mass spectrometry for the differential characterization of the native and the urea-acid converted prion β-oligomer structures to get an insight into the mechanism of the conversion and aggregation. Using HDX, I detected a region of the protein in which backbone amides become more protected from exchange in PrPβ compared to PrPC. In order to obtain the inter-residue distance constraints to guide the assembly of the oligomer model, I then applied zero-length and short-range crosslinking to an equimolar mixture of 14N/15N-metabolically labeled β-oligomer thereby enabling the classification of the crosslinks as either intra-protein or inter-protein. Working with the Dokholyan group at the University of North Carolina at Chapel Hill, I was able to assemble a structure of the β-oligomer based on the combination of constraints obtained from all methods. By comparing the structures before and after the conversion, I was able to deduce the conformational change, that occurs during the conversion as the rearrangement and disassembly of the beta sheet 1– helix 1 – beta sheet 2 (β1-H1-β2) region from the helix 2 – helix 3 (H2-H3) core, forming new β-sheet nucleation site and resulting in the exposure of hydrophobic residues patches leading to formation of inter-protein contacts within aggregates. / Graduate / 2018-06-14

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