Orientador: Rogério Saad Hosnne / Resumo: Introdução: A doença de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa (RCU) são as duas principais doenças que compõem a doença inflamatória intestinal (DII). Estudos indicam que vários genes estão diferencialmente expressos em DC. vs. RCU. Entretanto, os mecanismos moleculares de desenvolvimento e progressão das diferentes formas da DII ainda não foram elucidados. Considerando que os microRNAs (miRNAs) são potentes reguladores da expressão gênica e têm papel importante em várias doenças humanas, estes podem constituir biomarcadores com potencial diagnóstico, prognóstico e terapêutico em DII. Objetivos: Identificar miRNAs desregulados em DII, distinguindo DC e RCU; identificar genes-alvo dos miRNAs alterados e redes de interação entre miRNAs e genes-alvo em DII. Materiais e Métodos: Foi utilizada estratégia de meta-análise para identificação de dados de expressão de miRNAs em DII. Após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 10 estudos para extração dos dados. Desses estudos, foram identificados miRNAs significativamente desregulados (nível de alteração ou FC>=2 e p<0,05) e coletadas informações sobre o tipo e o número de amostras analisadas (soro, plasma ou tecido) de pacientes com DC ou RCU, plataformas utilizadas para análise de expressão de miRNAs e validação dos dados, entre outras. A seguir, foram aplicadas as ferramentas de bioinformática mirwalk 2.0 para predição de genes-alvo regulados pelos miRNAs e STRING e BiNGO para identificação de redes de ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Doenças inflamatórias intestinais (DII) em humanos são reações crônicas de etiologia complexa. Trata-se de uma reação imunológica exacerbada e depende da microbiota. O sistema nervoso interage com a imunidade do intestino de um modo bidirecional. Relatos clínicos e poucos achados experimentais apontam para uma ligação entre transtornos depressivos e doenças inflamatórias intestinais, sugerindo interação neuroimunológica na patogenia deste processo. Ainda, o tratamento de Doenças inflamatórias intestinais (DIIDoença de Crohn e Colite Ulcerativa) com antidepressivos em modelos murino de colite têm sugerido bons resultados na redução da inflamação. O mecanismo da inflamação na DII e a participação do sistema nervoso ou da modulação de tal processo pelo emprego de antidepressivos ainda não está totalmente elucidado. Este estudo teve como objetivo estudar o efeito do antidepressivo amitriptilina em um modelo murino de colite. A colite foi induzida em camundongos C57BL/6 por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS) e a amitriptilina (AMT) foi administrada por via oral, em regime profilático ou terapêutico. Avaliamos a dose de AMT no teste de suspensão da cauda (TSC), o acúmulo de neutrófilos pela atividade de mieloperoxidase (MPO), burst oxidativo, curva de sobrevida, histopatologia do intestino, atividade da doença por sintomas clínicos, a depleção de muco intestinal, citocinas inflamatórias no cólon e no soro, fenotipagem de linfócitos T CD4+, T CD8+, e monócitos CD14+,. Resultados: A dose de AMT (200 &mu;g/ml) e os regimes de tratamento utilizados aqui foram capazes de impedir ou diminuir a histopatologia da colite, os sinais clínicos (ganho de peso (%), comprimento e peso do cólon) e a mortalidade dos animais no modelo terapêutico do grupo inflamado e tratado com AMT. A atividade de MPO, níveis circulantes de IL- 1 &beta;, IL- 6 e TNF- &alpha; foram reduzidas nos dois protocolos experimentais (profilático e terapêutico). Conclusões: Este estudo incluiu um período de tratamento prolongado, visto que os antidepressivos são conhecidos por serem eficazes em seres humanos depois de várias semanas a meses de prescrição, e confirmou a eficiência da via de administração oral, uma vez que os antidepressivos são geralmente administrados por via oral a seres humanos. Este regime de tratamento melhorou o potencial anti-inflamatório de AMT na redução DSS-colite em camundongos, com base nos parâmetros estudados / Inflammatory bowel disease (IBD) in humans is a complex etiology of chronic reactions. It is an exacerbated immune reaction and depends on the microflora. The nervous system interacts with the intestinal immunity of a bidirectional fashion. Clinical reports and few experimental findings point to a link between depressive disorders and inflammatory bowel disease, suggesting neuroimmunological interaction in the pathogenesis of this process. Also, treatment of inflammatory bowel diseases (Crohn\'s disease DII- and Ulcerative Colitis) with antidepressants in murine models of colitis have pointed to positive results in reducing inflammation. The mechanism of inflammation in IBD and the involvement of the nervous system or modulation of this process by the use of antidepressants is not yet fully elucidated. This study aimed to study the effect of amitriptyline in a murine model of colitis. Colitis was induced in C57BL / 6 mice by Dextran Sodium Sulfate (DSS) and amitriptyline (AMT) were orally administered in a prophylactic or therapeutic regimen. We evaluated the AMT dose in the tail suspension test (TST), the accumulation of neutrophils by myeloperoxidase activity (MPO), oxidative burst, survival curve, bowel histopathology, disease activity by clinical symptoms, depletion of intestinal mucus, colon and inflammatory cytokines in the serum phenotype of CD4+ T lymphocytes, CD8+ and CD14+ monocytes. Results: The dose of AMT (200 &mu;g / ml) and treatment regimens used herein are able to prevent or decrease the pathology of colitis, clinical signs (weight gain (%), colon weight and length) and mortality animals in the therapeutic model inflamed group and treated with AMT. MPO activity, circulating levels of IL- 1 &beta;, IL- 6 and TNF- &alpha; were reduced in both experimental protocols (prophylactic and therapeutic). Conclusions: This study included a prolonged period of treatment, as antidepressants are known to be effective in humans after several weeks or months of limitation, and confirmed the effectiveness of oral administration route, since antidepressants are generally administered orally to humans. This treatment scheme has improved potential anti-inflammatory AMT in reducing DSS colitis in mice based on the study parameters

A Doença de Crohn (CD) e a Colite Ulcerativa (UC) são as principais enfermidades componentes das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII). Embora existam vários medicamentos atualmente empregados para atenuar a inflamação descontrolada no intestino, tratar as complicações ou prolongar os períodos de remissão clínica, não há, ainda, uma terapia que seja totalmente efetiva para estas doenças. Os glicocorticoides (GCs), anti-inflamatórios comumente usados nas DII, possuem eficácia limitada e mais da metade dos pacientes se tornam refratários ou dependentes da medicação. Por outro lado, as estatinas são conhecidas por possuírem propriedades pleiotrópicas e seu uso concomitante com os GCs tem gerado boas perspectivas em várias doenças autoimunes e inflamatórias, inclusive nas DII. Apesar de já existirem indicativos de melhora de pacientes com DII pela utilização combinada destas drogas, ainda há escassez de dados que mostrem as alterações causadas no sistema imunológico. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos imunomoduladores do uso concomitante de GCs e estatinas na colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos C57BL/6. Os resultados mostraram que o uso contínuo de GCs (dexametasona - DX), associados ou não a estatinas (atorvastatina - ATO), não alterou o curso da doença e antecipou a morte dos camundongos, enquanto que o oposto foi observado com o uso isolado de ATO. Tratamentos em curto prazo (3 doses) contendo ATO (isolada ou associada à DX) causaram melhora clínica e histológica dos animais doentes, diminuíram o número de leucócitos circulantes (principalmente monócitos) e de células mononucleares na lâmina própria (LP), a frequência de células CD11b+ na LP, a frequência de células dendríticas (DCs) CD11b+CD11c+ e CD11b-CD11c+ no baço e a frequência de células CD4+ produtoras de IFN- nos linfonodos mesentéricos (LNM). Entretanto, ambos os esquemas terapêuticos aumentaram a frequência de linfócitos T CD8+ no baço e LNM. Ainda, as terapias inibiram a proliferação de esplenócitos tratados in vitro, diminuíram a síntese de IL-6 e, quando em baixas concentrações, aumentaram a produção de IL-10. Diferencialmente, o tratamento combinado pareceu exercer os efeitos acima descritos de modo mais pronunciado do que o uso isolado de estatina. Adicionalmente, diminuiu os níveis de expressão de RNAm das citocinas IL-1, IL-17 e IFN- no local da inflamação, reduziu o número de linfócitos circulantes, de leucócitos no baço e LNM e de linfócitos T CD4+ nos LNM, além de ter aumentado a frequência de DCs CD11b-CD11c+ na LP e a concentração de Fas-L no intestino grosso. Considerando o uso em curto prazo com ATO isolada, foi observado aumento da frequência de DCs CD11b-CD11c+ nos LNM e de células Natural killer (NK) no baço dos camundongos doentes e diminuição dos níveis de expressão de RNAm de PPAR- no intestino grosso. O uso isolado de DX em curto prazo melhorou os aspectos histológicos, diminuiu o número de macrófagos e os níveis de IFN- no cólon, diminuiu o número de leucócitos circulantes (principalmente linfócitos), aumentou a frequência de células CD11b+ no baço e a síntese de IL-10 por esplenócitos ex vivo. Apesar da frequência de células T reguladoras (Treg) e da susceptibilidade dos esplenócitos à sinais reguladores não terem sido modificados após os diferentes tratamentos, nossos resultados sugerem que as estatinas usadas isoladamente preservaram a resposta inflamatória do organismo de modo eficiente e controlado, enquanto que o uso associado das drogas causou a imunossupressão dos animais doentes, contribuindo para as complicações clínicas decorrentes da colite experimental induzida por DSS. / Crohn\'s disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) are the main conditions that comprise the Inflammatory Bowel Diseases (IBD). The conventional drug therapies for IBD aim to attenuate the uncontrolled inflammation in the intestinal mucosa, to treat the complications and to extend clinical remission. However, all available drugs have unpredictable or limited effects. Glucocorticoids (GCs) are commonly anti-inflammatory drugs, which are associated to refractoriness and/or dependence in over half of IBD patients. On the other hand, statins have pleiotropic properties and the concomitant use with GCs has shown good prospects in several autoimmune and inflammatory diseases, including IBD. Despite the putative clinical improvement after combined use of GCs and statins in IBD, there is a lack of data indicating their additive effects on the immune system. Therefore, the purpose of this study was to evaluate the immune modulatory effects of the concomitant use of statins and GCs in experimental colitis induced by dextran sulfate sodium (DSS). The results showed that long-term use of GCs (dexamethasone - DX), alone or associated to statins (atorvastatin - ATO), did not improve the clinical signs and increased the death rates of C57BL/6 mice exposed to DSS, while the opposite was observed after treatment with statins alone. Short-term use of ATO (3 doses), alone or associated to DX, improved the clinical signs and histological parameters in DSS-exposed mice, decreased the number of white blood cells (mainly monocytes), the number of mononuclear cells in the lamina propria (LP), the frequency of CD11b+ cells in the LP, the frequency of CD11b+CD11c+ and CD11b-CD11c+ dendritic cells (DCs) in the spleen and the frequency of IFN--producing CD4+ T cells in the mesenteric lymph nodes (MLN). However, ATO alone or associated to DX lead to increased CD8+ T lymphocytes in the spleen and MLN. Moreover, both therapies containing ATO inhibited the proliferation of in vitro-treated splenocytes, besides decreasing IL-6 and increasing IL-10 synthesis. Differentially, the association of drugs led to a more pronounced effects over the changes mentioned above than the single use of statin and additionally decreased IL-1, IL-17 and IFN- mRNA expression levels at the intestinal tissue, the number of circulating lymphocytes, the number of leukocytes in spleen and MLN and the frequency of CD4+ T lymphocytes in the MLN. In addition, statins and GCs increased the frequency of CD11b-CD11c+ DCs in LP and the Fas-L concentrations in the large intestine. Considering the short-term use of ATO there was increased frequency of CD11b-CD11c+ DCs in MLN, increased frequency of natural killer (NK) cells in the spleen and decreased mRNA expression of PPAR- in the large intestine. The short-term use of DX improved the histology parameters, decreased the number of macrophages and IFN- levels in the colon, reduced the number of circulating leukocytes (mainly lymphocytes), and increased the frequency of CD11b+ cells in spleen and IL-10 synthesis by ex vivo splenocytes. Finally, since both regulatory T cells (Treg) frequency and the splenocytes susceptibility to regulatory signals have not been modified after the different treatments, our findings suggest that single use of statins preserved an efficient and controlled inflammatory response, while the combined use of GCs and statins led to immunosuppression, which probably contributed to long-term clinical complications of DSS-induced colitis.

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Doenças inflamatórias intestinais (DII) em humanos são reações crônicas de etiologia complexa. Trata-se de uma reação imunológica exacerbada e depende da microbiota. O sistema nervoso interage com a imunidade do intestino de um modo bidirecional. Relatos clínicos e poucos achados experimentais apontam para uma ligação entre transtornos depressivos e doenças inflamatórias intestinais, sugerindo interação neuroimunológica na patogenia deste processo. Ainda, o tratamento de Doenças inflamatórias intestinais (DIIDoença de Crohn e Colite Ulcerativa) com antidepressivos em modelos murino de colite têm sugerido bons resultados na redução da inflamação. O mecanismo da inflamação na DII e a participação do sistema nervoso ou da modulação de tal processo pelo emprego de antidepressivos ainda não está totalmente elucidado. Este estudo teve como objetivo estudar o efeito do antidepressivo amitriptilina em um modelo murino de colite. A colite foi induzida em camundongos C57BL/6 por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS) e a amitriptilina (AMT) foi administrada por via oral, em regime profilático ou terapêutico. Avaliamos a dose de AMT no teste de suspensão da cauda (TSC), o acúmulo de neutrófilos pela atividade de mieloperoxidase (MPO), burst oxidativo, curva de sobrevida, histopatologia do intestino, atividade da doença por sintomas clínicos, a depleção de muco intestinal, citocinas inflamatórias no cólon e no soro, fenotipagem de linfócitos T CD4+, T CD8+, e monócitos CD14+,. Resultados: A dose de AMT (200 &mu;g/ml) e os regimes de tratamento utilizados aqui foram capazes de impedir ou diminuir a histopatologia da colite, os sinais clínicos (ganho de peso (%), comprimento e peso do cólon) e a mortalidade dos animais no modelo terapêutico do grupo inflamado e tratado com AMT. A atividade de MPO, níveis circulantes de IL- 1 &beta;, IL- 6 e TNF- &alpha; foram reduzidas nos dois protocolos experimentais (profilático e terapêutico). Conclusões: Este estudo incluiu um período de tratamento prolongado, visto que os antidepressivos são conhecidos por serem eficazes em seres humanos depois de várias semanas a meses de prescrição, e confirmou a eficiência da via de administração oral, uma vez que os antidepressivos são geralmente administrados por via oral a seres humanos. Este regime de tratamento melhorou o potencial anti-inflamatório de AMT na redução DSS-colite em camundongos, com base nos parâmetros estudados / Inflammatory bowel disease (IBD) in humans is a complex etiology of chronic reactions. It is an exacerbated immune reaction and depends on the microflora. The nervous system interacts with the intestinal immunity of a bidirectional fashion. Clinical reports and few experimental findings point to a link between depressive disorders and inflammatory bowel disease, suggesting neuroimmunological interaction in the pathogenesis of this process. Also, treatment of inflammatory bowel diseases (Crohn\'s disease DII- and Ulcerative Colitis) with antidepressants in murine models of colitis have pointed to positive results in reducing inflammation. The mechanism of inflammation in IBD and the involvement of the nervous system or modulation of this process by the use of antidepressants is not yet fully elucidated. This study aimed to study the effect of amitriptyline in a murine model of colitis. Colitis was induced in C57BL / 6 mice by Dextran Sodium Sulfate (DSS) and amitriptyline (AMT) were orally administered in a prophylactic or therapeutic regimen. We evaluated the AMT dose in the tail suspension test (TST), the accumulation of neutrophils by myeloperoxidase activity (MPO), oxidative burst, survival curve, bowel histopathology, disease activity by clinical symptoms, depletion of intestinal mucus, colon and inflammatory cytokines in the serum phenotype of CD4+ T lymphocytes, CD8+ and CD14+ monocytes. Results: The dose of AMT (200 &mu;g / ml) and treatment regimens used herein are able to prevent or decrease the pathology of colitis, clinical signs (weight gain (%), colon weight and length) and mortality animals in the therapeutic model inflamed group and treated with AMT. MPO activity, circulating levels of IL- 1 &beta;, IL- 6 and TNF- &alpha; were reduced in both experimental protocols (prophylactic and therapeutic). Conclusions: This study included a prolonged period of treatment, as antidepressants are known to be effective in humans after several weeks or months of limitation, and confirmed the effectiveness of oral administration route, since antidepressants are generally administered orally to humans. This treatment scheme has improved potential anti-inflammatory AMT in reducing DSS colitis in mice based on the study parameters

A Doença de Crohn (CD) e a Colite Ulcerativa (UC) são as principais enfermidades componentes das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII). Embora existam vários medicamentos atualmente empregados para atenuar a inflamação descontrolada no intestino, tratar as complicações ou prolongar os períodos de remissão clínica, não há, ainda, uma terapia que seja totalmente efetiva para estas doenças. Os glicocorticoides (GCs), anti-inflamatórios comumente usados nas DII, possuem eficácia limitada e mais da metade dos pacientes se tornam refratários ou dependentes da medicação. Por outro lado, as estatinas são conhecidas por possuírem propriedades pleiotrópicas e seu uso concomitante com os GCs tem gerado boas perspectivas em várias doenças autoimunes e inflamatórias, inclusive nas DII. Apesar de já existirem indicativos de melhora de pacientes com DII pela utilização combinada destas drogas, ainda há escassez de dados que mostrem as alterações causadas no sistema imunológico. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos imunomoduladores do uso concomitante de GCs e estatinas na colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos C57BL/6. Os resultados mostraram que o uso contínuo de GCs (dexametasona - DX), associados ou não a estatinas (atorvastatina - ATO), não alterou o curso da doença e antecipou a morte dos camundongos, enquanto que o oposto foi observado com o uso isolado de ATO. Tratamentos em curto prazo (3 doses) contendo ATO (isolada ou associada à DX) causaram melhora clínica e histológica dos animais doentes, diminuíram o número de leucócitos circulantes (principalmente monócitos) e de células mononucleares na lâmina própria (LP), a frequência de células CD11b+ na LP, a frequência de células dendríticas (DCs) CD11b+CD11c+ e CD11b-CD11c+ no baço e a frequência de células CD4+ produtoras de IFN- nos linfonodos mesentéricos (LNM). Entretanto, ambos os esquemas terapêuticos aumentaram a frequência de linfócitos T CD8+ no baço e LNM. Ainda, as terapias inibiram a proliferação de esplenócitos tratados in vitro, diminuíram a síntese de IL-6 e, quando em baixas concentrações, aumentaram a produção de IL-10. Diferencialmente, o tratamento combinado pareceu exercer os efeitos acima descritos de modo mais pronunciado do que o uso isolado de estatina. Adicionalmente, diminuiu os níveis de expressão de RNAm das citocinas IL-1, IL-17 e IFN- no local da inflamação, reduziu o número de linfócitos circulantes, de leucócitos no baço e LNM e de linfócitos T CD4+ nos LNM, além de ter aumentado a frequência de DCs CD11b-CD11c+ na LP e a concentração de Fas-L no intestino grosso. Considerando o uso em curto prazo com ATO isolada, foi observado aumento da frequência de DCs CD11b-CD11c+ nos LNM e de células Natural killer (NK) no baço dos camundongos doentes e diminuição dos níveis de expressão de RNAm de PPAR- no intestino grosso. O uso isolado de DX em curto prazo melhorou os aspectos histológicos, diminuiu o número de macrófagos e os níveis de IFN- no cólon, diminuiu o número de leucócitos circulantes (principalmente linfócitos), aumentou a frequência de células CD11b+ no baço e a síntese de IL-10 por esplenócitos ex vivo. Apesar da frequência de células T reguladoras (Treg) e da susceptibilidade dos esplenócitos à sinais reguladores não terem sido modificados após os diferentes tratamentos, nossos resultados sugerem que as estatinas usadas isoladamente preservaram a resposta inflamatória do organismo de modo eficiente e controlado, enquanto que o uso associado das drogas causou a imunossupressão dos animais doentes, contribuindo para as complicações clínicas decorrentes da colite experimental induzida por DSS. / Crohn\'s disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) are the main conditions that comprise the Inflammatory Bowel Diseases (IBD). The conventional drug therapies for IBD aim to attenuate the uncontrolled inflammation in the intestinal mucosa, to treat the complications and to extend clinical remission. However, all available drugs have unpredictable or limited effects. Glucocorticoids (GCs) are commonly anti-inflammatory drugs, which are associated to refractoriness and/or dependence in over half of IBD patients. On the other hand, statins have pleiotropic properties and the concomitant use with GCs has shown good prospects in several autoimmune and inflammatory diseases, including IBD. Despite the putative clinical improvement after combined use of GCs and statins in IBD, there is a lack of data indicating their additive effects on the immune system. Therefore, the purpose of this study was to evaluate the immune modulatory effects of the concomitant use of statins and GCs in experimental colitis induced by dextran sulfate sodium (DSS). The results showed that long-term use of GCs (dexamethasone - DX), alone or associated to statins (atorvastatin - ATO), did not improve the clinical signs and increased the death rates of C57BL/6 mice exposed to DSS, while the opposite was observed after treatment with statins alone. Short-term use of ATO (3 doses), alone or associated to DX, improved the clinical signs and histological parameters in DSS-exposed mice, decreased the number of white blood cells (mainly monocytes), the number of mononuclear cells in the lamina propria (LP), the frequency of CD11b+ cells in the LP, the frequency of CD11b+CD11c+ and CD11b-CD11c+ dendritic cells (DCs) in the spleen and the frequency of IFN--producing CD4+ T cells in the mesenteric lymph nodes (MLN). However, ATO alone or associated to DX lead to increased CD8+ T lymphocytes in the spleen and MLN. Moreover, both therapies containing ATO inhibited the proliferation of in vitro-treated splenocytes, besides decreasing IL-6 and increasing IL-10 synthesis. Differentially, the association of drugs led to a more pronounced effects over the changes mentioned above than the single use of statin and additionally decreased IL-1, IL-17 and IFN- mRNA expression levels at the intestinal tissue, the number of circulating lymphocytes, the number of leukocytes in spleen and MLN and the frequency of CD4+ T lymphocytes in the MLN. In addition, statins and GCs increased the frequency of CD11b-CD11c+ DCs in LP and the Fas-L concentrations in the large intestine. Considering the short-term use of ATO there was increased frequency of CD11b-CD11c+ DCs in MLN, increased frequency of natural killer (NK) cells in the spleen and decreased mRNA expression of PPAR- in the large intestine. The short-term use of DX improved the histology parameters, decreased the number of macrophages and IFN- levels in the colon, reduced the number of circulating leukocytes (mainly lymphocytes), and increased the frequency of CD11b+ cells in spleen and IL-10 synthesis by ex vivo splenocytes. Finally, since both regulatory T cells (Treg) frequency and the splenocytes susceptibility to regulatory signals have not been modified after the different treatments, our findings suggest that single use of statins preserved an efficient and controlled inflammatory response, while the combined use of GCs and statins led to immunosuppression, which probably contributed to long-term clinical complications of DSS-induced colitis.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-07-24T14:09:20Z No. of bitstreams: 1 deboragaburri.pdf: 395486 bytes, checksum: c8e82a348e86db1af2b14e68de58fe53 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-09T13:36:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 deboragaburri.pdf: 395486 bytes, checksum: c8e82a348e86db1af2b14e68de58fe53 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-09T13:36:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 deboragaburri.pdf: 395486 bytes, checksum: c8e82a348e86db1af2b14e68de58fe53 (MD5) Previous issue date: 2007-09-28 / As doenças inflamatórias intestinais (Dll) são representadas por duas principais entidades, a retocolite ulcerativa inespecífica (RCUI) e a doença de Crohn. Admite-se que fatores ambientais e distúrbios imunológicos associados à predisposição genética sejam a base do aparecimento das Dll. Os imunomoduladores têm se mostrado úteis no tratamento de pacientes que se tomam dependentes ou se mostram refratários aos esteróides. As onicomicoses compreendem infecções fúngicas crônicas do aparelho ungueal. Os principais fungos responsáveis por esta infecção incluem dermatófitos, leveduras e fungos filamentosos não dermatófitos. A onicomicose pode se desenvolver como conseqüência de imunossupressão. Tendo em vista os distúrbios imunológicos documentados nas DII, aliado ao uso freqüente de imunossupressores no tratamento destes doentes, nós conjecturamos que os pacientes com DII sejam mais susceptíveis a estas infecções ungueais. Nenhum estudo, até presente momento, examinou a prevalência das onicomicoses nos pacientes portadores de DII. Objetivo: Determinar a prevalência e identificar os possíveis fatores de risco para as onicomicoses nos pacientes com DII. Material e Métodos: Estudo caso-controle longitudinal realizado a partir de exames micológico direto e cultura para fungos. Foram registrados dados sócio-demográficos, clínicos e laboratoriais de todos os pacientes. Amostras ungueais suspeitas foram coletadas durante 15 meses em 141 pacientes com DII (61 homens e 80 mulheres) e de um grupo controle de 100 pacientes sem DII (41 homens e 59 mulheres). Exames micológico direto e cultura para fungos foram realizadas em cada unha suspeita para diagnóstico diferencial das onicomicoses com demais onicodistrofias. A análise estatística foi realizada através dos testes do qui-quadrado e t de Student, considerando-se como diferença significativa o valor de p<0,05. Este estudo foi submetido à apreciação e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Humana da Universidade Federal de Juiz de Fora. Resultados: Os 141 pacientes com DII incluíram 61 (43,3%) homens e 80 (56,7%) mulheres com média de idade 40 ±13 anos. O grupo controle incluiu 100 pacientes com média de idade of 45,7 ±11 anos sendo 41 (41%) homens e 59 (59%) mulheres. A média de idade do grupo controle foi significantemente superior ao grupo com DII (45,7 ± 11,5 vs. 40 ± 13,1 respectivamente, P= 0,001). Por outro lado, os pacientes com DII eram mais freqüentemente de zona rural que os controles (P= 0,003). As demais variáveis sócio-demográficas foram similares em ambos os grupos. Em comparação aos controles, os pacientes com DII possuíram uma maior proporção de onicomicoses (16,3% vs. 6%, respectivamente, P <0,05). Os fatores de risco predisponentes nos pacientes com DII para onicomicose foram maior idade (P =0,02) e menor contagem de leucócitos durante o tratamento com azatioprina (AZA) (P=0,04). Quando consideramos os patógenos de maior prevalência, os dermatófitos (76,2%) predominaram amplamente sobre leveduras (19%) e fungos filamentosos não dermatófitos. Conclusões: A prevalência das onicomicoses nos pacientes com DII foi relativamente alta (16.3%). Os fatores de risco associados com infecções ungueais incluíram, idade mais avançada e menores níveis de leucócitos durante terapia com AZA. Desta forma, DII deve ser incluída nos fatores de risco predisponentes para onicomciose. / -

Orientador: Luiz Claudio Di Stasi / Resumo: A Doença Inflamatória Intestinal é uma doença considerada multifatorial com etiologia ainda pouco elucidada que compreende duas principais formas clinicas, denominadas como Retocolite Ulcerativa e a Doença de Crohn que induzem quadros crônicos de inflamação em diferentes regiões do trato gastrointestinal, com períodos de exacerbação e remissão dos sintomas. Os tratamentos farmacológicos disponíveis para a doença apresentam sérios efeitos colaterais e alto custo, o que faz com que o desenvolvimento de estratégias complementares de prevenção e tratamento seja uma importante meta na terapia da DII. A busca por estratégias complementares de prevenção e tratamento, como o uso de alimentos funcionais ricos em fibras e compostos bioativos, é uma perspectiva promissora, visto que as fibras têm sido associadas à promoção de efeitos prebióticos com consequente proteção ao processo inflamatório intestinal. Coix lacryma-jobi L., é uma planta cuja semente é rica em fibras e são amplamente utilizadas tanto na culinária quanto na medicina tradicional chinesa onde são indicadas para o tratamento de diversas doenças. Este trabalho tem como objetivo avaliar os efeitos da dieta enriquecida com farinha das sementes inteiras C. lachryma-jobi. no modelo de inflamação intestinal induzida por ácido trinitrobenzenosulfônico em ratos. Para tanto foram testadas três dietas com ração enriquecida de farinha de C. lachryma-jobi nas proporções de 5%, 10% e 20%, onde foram avaliados parâmetros clínicos (con... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Inflammatory Bowel Disease is a multifactorial disease with a not fully elucidated etiology that comprises two main clinical forms designate as Ulcerative Colitis and Crohn's Disease, which present chronic inflammation in different regions of the gastrointestinal tract, with periods of exacerbation and remission of the symptoms. The pharmacological treatments available for the disease have serious side effects and high cost, which makes the development of complementary prevention and treatment strategies an important goal in IBD therapy. The search for complementary treatment and prevention strategies, such as the use of functional foods rich in fiber and bioactive compounds, are a promising prospect, since the fibers have been associated with the promotion of prebiotic effects with consequent protection of the inflammatory bowel process. Coix lacryma-jobi L., is a plant containing seed rich in fiber and are widely used both in cooking and traditional Chinese medicine for the treatment of several diseases. This work aims to evaluate the effects of the diet enriched with flour of the whole seeds of C. lachryma-jobi in the experimental model of intestinal inflammation induced by trinitrobenzenesulfonic acid in rats. Three diets enriched with C. lachryma-jobi flour were tested in the proportions of 5%, 10% and 20% and were evaluated in the clinical parameters (daily food intake, body weight, diarrhea), macroscopic damage (score, lesion extension, weight/length ratio, adherence),... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

As Doenças Inflamatórias Intestinais (DII), como a colite ulcerativa e a doença de Crohn, são resultados de uma resposta imune desregulada no intestino de indivíduos geneticamente suscetíveis apresentando disbiose intestinal. Essas doenças geralmente são tratadas com anticorpos monoclonais, como o anti-TNF, Infliximab (IFX). No entanto, pouco se sabe como o bloqueio do TNF afeta a resposta do hospedeiro quando ocorre uma nova quebra da homeostase intestinal, durante a recidiva da doença. Neste estudo, avaliamos os efeitos tardios do tratamento com IFX na colite experimental com um novo desafio de disbiose. Camundongos tratados com IFX tiveram remissão da colite. No entanto, o tratamento não protegeu contra a recidiva da doença, o que resultou no aumento de células mononucleares circulantes e diminuição de neutrófilos, em contraste com a redução da atividade de macrófagos e aumento da infiltrado de neutrófilos no cólon após o desafio. Esses animais também apresentaram diminuição da barreira linfocitária epitelial e aumento de linfócitos na lâmina própria do cólon, que também continha elevado número de células dendríticas inflamatórias CD11b+CD11c+CD103-. O tratamento da colite com IFX seguido de um desafio de microbiota levou à redução de linfócitos TCD4, TCD8 e ?? intraepiteliais, com acúmulo de células T ativadas, memória residentes e efetoras na lâmina própria, em comparação com o número reduzido desses linfócitos na ausência de tratamento com IFX. Além disso, o bloqueio do TNF reduziu a expressão de IL-1? e IL-6 e aumentou a expressão de CYP11B1, uma enzima esteroidogênica responsável pela produção de cortisol anti-inflamatório. Porém o desafio antigênico elevou significativamente a expressão de IL-13, mas reduziu a expressão das enzimas esteroidogênicas, CYP11A1 e CYP11B1O. O mais interessante é que a permeabilidade intestinal foi aumentada, assim como a atividade de proliferação das células nos linfonodos mesentéricos. Esses dados sugerem que, embora o IFX possa controlar a inflamação na colite aguda, seus efeitos tardios comprometem a capacidade do hospedeiro de lidar com um novo desafio, como uma disbiose intestinal que ocorre durante a recaída da doença / Inflammatory Bowel Diseases (IBD), such as ulcerative colitis and Crohn\'s disease, are the result of a dysregulated immune response in the intestine of genetically susceptible individuals presenting with intestinal dysbiosis. These diseases are usually treated with monoclonal antibodies, such as anti-TNF, Infliximab (IFX). However, little is known about how TNF blockade affects host response when a new break in intestinal homeostasis occurs during relapse of the disease. In this study, we evaluated the late effects of IFX treatment in experimental colitis with a new challenge of dysbiosis. Mice treated with IFX had remission of colitis. However, the treatment did not protect against disease recurrence, which resulted in increased circulating mononuclear cells and decreased neutrophils, in contrast to reduced macrophage activity and increased neutrophil infiltrate in the colon after challenge. These animals also had a decrease in the lymphocyte epithelial barrier and increased lymphocytes in the lamina propria of the colon, which also contained a high number of inflammatory dendritic cells CD11b+CD11c+CD103-. Treatment of IFX colitis followed by a microbiota challenge led to reduction of intraepithelial TCD4, TCD8 and ?? lymphocytes with accumulation of activated T cells, resident and effector memory in the lamina propria, compared to the reduced number of these lymphocytes in the absence of treatment with IFX. In addition, TNF blockade reduced IL-1? and IL-6 expression and increased expression of CYP11B1, a steroidogenic enzyme responsible for the production of anti-inflammatory cortisol. However, antigen challenge significantly elevated IL-13 expression, but reduced expression of steroidogenic enzymes, CYP11A1 and CYP11B1. Interestingly, the intestinal permeability was increased, as was the proliferation activity of the cells in the mesenteric lymph nodes. These data suggest that although IFX can control inflammation in acute colitis, its late effects compromise the host\'s ability to cope with a new challenge, such as intestinal dysbiosis that occurs during relapse of the disease

A doença periodontal (DP) é uma doença inflamatória dos tecidos de suporte dos dentes, causada por microorganismos específicos. É relatado que a incidência possa ser de até 100% em cães a partir de um ano de idade. A DP está entre as doenças relacionadas com alteração glomerular, sendo a proteinúria sua característica. A glomerulonefrite é o tipo mais comum de glomerulonefropatia, sendo uma das maiores causas de doença renal crônica (DRC) em cães. É caracterizada por proteinúria, onde a relação proteína/creatinina urinária (RPCU), na maioria dos casos, encontra-se acima de 3,5, podendo estar associada com hipoalbuminemia e sinais de inflamação na urinálise. Azotemia também pode estar presente em diferentes níveis. Muitos estudos são realizados a fim de avaliar a relação da DP com lesões em órgãos distantes, porém ainda não há consenso entre os resultados. O objetivo do presente estudo foi avaliar a possível relação entre a DP, em diferentes graus, com alterações renais, por meio de aferição da RPCU e da creatinina sérica. Foram atendidos no Hospital de Clínicas Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul 25 pacientes entre agosto de 2016 e janeiro de 2017. Desses, 18 preencheram os critérios de inclusão. Todos os pacientes passaram por exame clínico geral, exame oral completo, exames de sangue (hemograma, creatinina, ureia, fosfatase alcalina - FA, alanina-amino-transferase – ALT e albumina), ultrassonografia abdominal, urinálise e RPCU. Foram encaminhados para profilaxia dentária onde foi estabelecido o grau de DP e realizado o tratamento adequado. O acompanhamento pós operatório deu-se aos 10 e aos 30 dias, com novas coletas de sangue e urina em cada uma dessas ocasiões. Os dados foram analisados no programa Excel e posteriormente exportados para o programa SPSS v. 20.0 para análise estatística. Para avaliar alterações entre as coletas e entre os graus de DP foi utilizado o modelo de Equações de Estimações Generalizadas, sendo considerado um nível de significância de 5%. Foi diagnosticado apenas um paciente com alteração em RPCU (0,18%) e um em creatinina (0,18%). Não foi encontrada relação estatisticamente significativa entre diferentes graus de DP, nem ao longo das coletas pré e pós profilaxia. Sendo assim, concluiu-se que os pacientes analisados não apresentaram alterações nos parâmetros laboratoriais estudados independente do nível de DP e da realização de profilaxia dentária. / Periodontal disease (PD) is an inflammatory disease of the tissues supporting the teeth, caused by specific microorganisms. It is reported that the incidence may be up to 100% in dogs from one year of age. PD is among the diseases related to glomerular alteration, proteinuria being its characteristic. Nephritic glomerulopathy is the most common type of glomerulonephropathy, being one of the major causes of cronic renal disease (CKD) in dogs. It is characterized by proteinuria, where the ratio of urinary protein / creatinine (UPC) in most cases is above 3.5, although it may be associated with hypoalbuminemia and signs of inflammation in the urinalysis. Azotemia is also present in different levels. Many studies are conducted to evaluate the relationship of PD with lesions in distant organs, but there is still no consensus among the results. The objective of the present study was to evaluate the possible relationship between PD, to different degrees, with values of UPC and serum creatinine. Twenty-five patients were attended at the Hospital de Clínicas Veterinárias do Rio Grande do Sul between August 2016 and January 2017. Of these, 18 met the inclusion criteria. All patients underwent general clinical examination, complete oral examination, blood tests (complete blood count, serum creatinine, urea, alkaline phosphatase - AL, alanine amino transferase – ALT and albumin), abdominal ultrasound, urinalysis and UPC. They were referred for dental prophylaxis where the degree of PD was established and the appropriate treatment was performed. The postoperative follow-up occurred at 10 and 30 days, with new collections of blood and urine at each of these occasions. The data were analyzed in the Excel program and later exported to the SPSS v. 20.0 for statistical analysis. In order to evaluate changes between the collections and between the DP degrees, the Generalized Estimates Equation model was used, and a significance level of 5% was considered. Only one patient with RPCU (0.18%) and serum creatinine (0.18%) were diagnosed. No statistically significant relationship was found between different degrees of PD nor during pre and post prophylaxis collections. Therefore, it is concluded that the patients analyzed did not present alterations in the renal parameters studied regardless of the level of PD and the performance of dental prophylaxis.