O presente trabalho busca analisar o problema da falta de produção de novas pesquisas e medicamentos para doenças negligenciadas. Doenças negligenciadas serão consideradas aqui como aquelas doenças que atingem a parcela da população mundial mais pobre, não recebendo combate adequado por parte do Estado e da indústria farmacêutica para a produção de novas pesquisas e drogas. Nesse contexto, a Organização Mundial da Saúde propõe para superar a falta de pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos destinados ao combate de doenças consideradas negligenciadas, além de incentivos fiscais e financiamento público e privado no processo de produção de novas drogas, o reforço nos direitos de propriedade intelectual. O grande problema é que o reforço no sistema da propriedade intelectual não significa, necessariamente, maior fluxo de inovação. Nesses termos, o objetivo do presente trabalho é demonstrar que a garantia do direito à saúde da população que sofre de doenças negligenciadas não passa apenas por alterações no sistema de propriedade intelectual. Como tais doenças caracterizam-se por gerar exclusão social e tratamento através de medicamentos arcaicos, dolorosos e desumanos, a falta de pesquisas e de medicamentos para tais doenças tem forte relação com o fato de não se reconhecer como seres humanos as pessoas que sofrem deste mal. Assim, através de uma metodologia científica de análise de conteúdo, o presente trabalho buscará analisar criticamente novos mecanismos colaborativos e cooperativos criados a partir da percepção da necessidade de se alterar um quadro injusto de exclusão social para a superação do problema da falta de pesquisa e produção de fármacos para doenças negligenciadas.

A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa, causada por micobactérias do complexo Mycobacterium, principalmente, o M. tuberculosis. Praticamente extinta em países desenvolvidos, antigamente denominados Países de Primeiro Mundo, a tuberculose voltou a ter foco mundial dada a sua crescente taxa de incidência e mortalidade. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a TB, hoje, figura como principal causa de morte por doenças infectocontagiosas em todo mundo, com a incidência de 8,6 milhões de novos casos ao ano e cerca de 1,5 milhões de mortes. O principal desafio no tratamento da tuberculose é a multirresistência de M. tuberculosis frente aos fármacos disponíveis. Sendo assim, a busca de novos fármacos antituberculose e o estudo de novos alvos são necessários para superar essa situação. Frente à necessidade de exploração de novos alvos e ante a indicação da maltosiltransferase (GlgE) como novo alvo potencialmente promissor contra M. tuberculosis, este projeto pretendeu viabilizar a síntese de análogos da glicose (análoga do substrato natural da GlgE, a maltose 1-fosfato) por meio de rotas sintéticas que fazem uso do micro-ondas. Essas rotas sintéticas seguem os princípios da click chemistry, que são reações químicas modulares, cujas condições reacionais são simples e resultam em produtos de fácil purificação. O presente trabalho também visou à comparação entre o método convencional de síntese de triazóis e aquele que utiliza o micro-ondas, no que se refere aos os tempos de reação, às condições reacionais e aos rendimentos com derivados sintetizados no Laboratório de Planejamento e Síntese de Quimioterápicos Potencialmente Ativos em Doenças Negligenciadas (LAPEN). Entretanto, não obteve-se sucesso na etapa final da rota sintética, a glicosilação. Nos demais métodos sintéticos o micro-ondas mostrou-se uma valiosa ferramenta para obtenção dos compostos triazólicos. / Tuberculosis (TB) is a contagious infectious disease caused by the Mycobacterium complex, mainly by M. tuberculosis. Practically extinct in developed countries, formerly called First World countries, tuberculosis has returned to global focus given its growing incidence rate and mortality. According to the World Health Organization, TB today stands as the main cause of death from infectious diseases worldwide, with the incidence of 8.6 million new cases per year and about 1.5 million deaths. The main challenge in the treatment of TB is multidrug resistance of M. tuberculosis to available drugs. Thus, the search for new anti-tuberculosis drugs and the study of new targets are needed to overcome this situation. Faced with the need to explore new targets and at the indication of maltosiltransferase (GlgE) as a new potentially promising target against M. tuberculosis, this project intended to enable the synthesis of glucose analog (analog of the natural substrate of GlgE, maltose 1- phosphate ) by synthetic routes that make use of microwaves. These synthetic routes follow the principles of click chemistry, which are modular chemical reactions whose conditions are simple and result in easy purification products. This study also aimed to compare the conventional method of triazoles synthesis and the one which uses microwaves in relation to the reaction time, the reaction conditions and yields derivative synthesized in Laboratory of Design and Synthesis of Chemotherapeutic Agents Potentially Active in Neglected Diseases (LAPEN). However, no success was obtained in the final of the synthetic route stage glycosylation. In the other synthetic methods the microwave proved to be a valuable tool for obtaining the triazole compounds.

As doenças tropicais têm um grande impacto sobre a saúde em países de baixa renda, estando relacionadas com condições de pobreza e desigualdade. A tripanossomíase africana é uma infecção parasitaria negligenciada incluída na agenda da Organização Mundial de Saúde. Esta enfermidade é causada pelo Trypanosoma brucei gambiense e Trypanosoma brucei rhodesiense, sendo transmitida pela mosca tsé-tsé (Glossina sp.) e geralmente fatal se não tratada. Os fármacos usados no seu tratamento são ineficazes, difíceis de administrar e causam severas reações adversas. Portanto, existe a necessidade do desenvolvimento de alternativas quimioterápicas eficazes e seguras. Assim, a enzima fosfoglicerato mutase (PGAM) surge como um importante alvo molecular. Esta enzima esta envolvida no metabolismo de glicose, sendo necessária para a viabilidade do parasito. Somado a isso, ela difere da enzima dos hospedeiros permitindo a identificação de inibidores específicos. Não obstante, esforços têm sido realizados para identificar inibidores da PGAM, bem como para elucidar sua estrutura e mecanismo de reação. Nosso propósito é obter o modelo de alta resolução desta macromolécula sem ligantes e conseqüentemente analisar a mudança de conformação que esta sofre ao se ligar ao seu substrato natural. A PGAM de Trypanosoma brucei obtida na expressão e purificação mostrou-se cataliticamente ativa nos ensaios cinéticos. Por experimentos de cromatografia de exclusão molecular observamos que a amostra purificada se comportava na forma de monômero. Dados de difração de raios-X foram coletados para cristais da macromolécula obtidos na ausência de ligantes. A estrutura cristalográfica foi resolvida a 2.3 Å, apresentando um dímero na unidade assimétrica. Ambas as moléculas do dímero estavam na forma livre e apresentava grande diferença conformacional se comparadas com as PGAMs de estruturas conhecidas que estão ligadas ao substrato ou produto natural. Por espalhamento de raios-X a baixos ângulos confirmamos que a enzima é monomérica em condições que mimetizam a fisiológica. A mudança conformacional induzida pelo ligante não afeta a topologia dos dois domínios da PGAM. Entretanto, há mudanças nos ângulos torcionais da cadeia principal dos laços que conectam os domínios da proteína. Além disso, o metal cobalto parece estar envolvido na estabilização da estrutura terciária da PGAM na conformação livre. Finalmente, este novo modelo estrutural pode contribuir para o esforço internacional de desenvolver fármacos tripanocidas / Tropical diseases represent a major burden on population health in low-incoming countries, being related to poverty and social disadvantage. African trypanosomiasis is a neglected parasitic infection on the agenda of World Health Organization. This disorder is caused by Trypanosoma brucei gambiensis and Trypanosoma brucei rhodesiensis, transmitted by the tsetse fly (Glossina sp.), and usually fatal if untreaded. The drugs used in the treatment are ineffective, difficult to administer, and cause severe adverse reactions. Therefore, there is a need to develop effective and safe chemotherapies. Thus, the enzyme phosphoglycerate mutase (PGAM) emerges as an important molecular target. This enzyme is involved in glucose metabolism, and is necessary for viability of the parasite. Moreover, it differs from the host enzyme allowing the identification of specific inhibitors. Nevertheless, efforts have been made in identifying PGAM inhibitors and to elucidate their structure and mechanism of reaction. Our purpose is to obtain the high resolution model of the macromolecule free from ligands and consequently to analyze the change in conformation that undergoes upon binding to its natural substrate. Trypanosoma brucei PGAM obtained in the expression and purification was shown to be catalytically active in the kinetics assays. In the size exclusion chromatography we observed that the purified sample behaves as a monomer. X-ray diffraction data were collected for crystals of the macromolecules obtained in the absence of ligands. The crystal structure was solved to 2.3 Å, showing a dimmer in the asymmetric unit. Both molecules of the dimmer were in free form, and had a large conformational difference compared with those of know PGAM structures that are connected to the natural substrate or product. Small angle X-ray scattering confirm that the enzyme is monomeric under conditions that mimic the physiological. Ligand-induced conformational change does not affect the topology of the two domains of the PGAM. However, there are changes in torsional angles of the main chain of the loops that connect the protein domains. Additionally, the metal cobalt seems to be involved in stabilizing the tertiary structure of PGAM in the free conformation. Finally, this new structural model may contribute to the international effort to develop trypanocidal drugs.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar a ação melanogênica das furanocumarinas, psoraleno e bergapteno assim como do extrato seco das raízes de Brosimum gaudichaudii Trécul, contendo 1,2 % m/m de psoraleno, e 5,2 % m/m de bergapteno. A toxidade celular in vitro foi avaliada pelo teste de incorporação do vermelho neutro em quatro linhagens de células diferentes (fibroblastos-L929, queratinócitos-HaCat, Melanoma-B16F10, e melanócitos-Melam-A) e apresentou resposta dose dependente tanto para os fármacos puros quanto para o extrato de B. gaudichaudii. Quando expostas à radiação ultravioleta do tipo A e B houve aumento da toxicidade, proporcional a dose de radiação. A mutagenicidade e genotoxicidade realizas pelos ensaios de micronúcleo e cometa, mostrou que os compostos são genotóxicos e mutagênicos em doses >= 150 ?g.mL-1.A síntese de melanina in vitro realizada em cultura de melanoma B16F10 foi dependente da dose e do tempo de exposição aos fármacos e UV. Nas concentrações máximas usadas (48 ?g.mL-1 de psoraleno, 104 ?g.mL-1 de bergapteno e 0,5 mg.mL-1 de extrato) o psoraleno aumentou a produção de melanina em 26 %, o bergapteno em 69 %, e o extrato de B.gaudichaudii em 163 %. Quando utilizado mistura equivalente 6 ?g.mL-1 de psoraleno e 26 ?g.mL-1 de bergapteno a presente em 0,5 mg.mL-1 de extrato a produção de melanina foi de 61%. A atividade da tirosinase em culturas de B16F10, tratadas com 20 ?g.mL-1 de psoraleno ou bergapteno, quando comparada ao grupo não tratado aumentou em 13% a atividade enzimatica , quando associados foi de 37%, e 0,5 mg.mL-1 de extrato em 54,1%. Com o ensaio de microdiálise in vivo observou-se que os fármacos são rapidamente absorvidos pela pele e distribuídos no plasma. Ambos os composto apresentaram um cinética linear . O estudo de produção de melanina in vivo confimou que a radiação estimula a produçao de melanina assim como o extrato de B.Gaudichaudii, e quando associados (PUVA) a sintese de melanina foi 143% maior em comparação ao controle negativo. Os resultados destre trabalho mostrou a capacidade de pgmentaçao dos fármacos assim como do B.Gaudichaudii, revelando ainda o sinergismo entre psoraleno e bergapteno. / The objective of this study was to evaluate the melanogenic action of furanocoumarins, namely, psoralen and bergapten, as extract of Brosimum gaudichaudii Trécul containing 1.2% m / m (psoralen), 5.2% m / m (bergapten) . The cellular toxicity (in vitro) was evaluated by neutral red incorporation test in four different cell lines (fibroblasts, L929, keratinocytes, HaCaT, melanoma, B16F10, and melanocyte- Melam-A) and showed dose dependent response to both extracted compounds, as well as the whole extract of B. gaudichaudii. The ultraviolet radiation type A and B increased the toxicity associated with the compounds and severity of toxicity was proportional to the radiation dose. The mutagenicity and genotoxicity evaluated by the micronucleus test and comet showed that the compounds are genotoxic and mutagenic compounds at concentrations >= 150 ?g/mL. The in vitro melanin synthesis, performed in melanoma B16F10, was dose, duration and UV dependent. In the maximum concentration used (48 ?g/mL psoralen, 104 ?g/mL bergapten and 0.5 mg.mL-1 extract) psoralen increased melanin synthesis by 26%, bergapten by 69% and the B.gaudichaudii extract by 163%. When administered as an equivalent mixture of 6 ?g/mL psoralen and 26 ?g/mL of bergapten to 0.5 mg/mL of extract, melanin synthesis was increased by 61%. The enzymatic activity of tyrosinase in B16F10 cultures treated with 20 ?g/mL of psoralen or bergapten, when compared to non-treated group, increased by 13%; the increases were 37% and 54.1% in the two-compound mixture and 0.5 mg/mL of whole extract. The in vivo microdialese test in rats showed that the drugs are quickly absorbed through the skin and distributed in plasma. Both compound exhibited linear kinetics. The in vivo evaluation also showed that melanin production was stimulated by UV radiation as well as B.Gaudichaudii extract. When combined with PUVA, melanin synthesis was 143% higher compared to the negative control

Submitted by Stephany Silva (stephany.silva@cpqam.fiocruz.br) on 2016-09-23T13:18:59Z No. of bitstreams: 1 Débora dos Santos Dissertação.pdf: 1760320 bytes, checksum: 148e52e908eae2c539151ebcad99fad4 (MD5) / Approved for entry into archive by Adagilson Silva (adagilson@cpqam.fiocruz.br) on 2016-09-26T17:31:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Débora dos Santos Dissertação.pdf: 1760320 bytes, checksum: 148e52e908eae2c539151ebcad99fad4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-26T17:31:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Débora dos Santos Dissertação.pdf: 1760320 bytes, checksum: 148e52e908eae2c539151ebcad99fad4 (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / Doenças negligenciadas são agravos que persistem no país e estão relacionadas as condições de pobreza, iniquidades em saúde e exclusão social. São necessárias ações intersetoriais para a prevenção e controle dessas doenças. Nesse sentido, o ambiente escolar pode ser um local privilegiado para ações educativas em saúde, sendo que o professor do ensino fundamental tem um papel importante na construção de saberes dos educandos, podendo contribuir na realização de atividades educativas em saúde sobre as doenças negligenciadas. Esse estudo tem por objetivo verificar os conhecimentos e práticas dos professores do ensino fundamental sobre as doenças negligenciadas em um município endêmico. Trata-se de um estudo epidemiológico descritivo de corte transversal realizado com 99 professores do ensino fundamental (ciclo 1) do município do Jaboatão dos Guararapes PE. A coleta de dados foi realizada com um questionário. Foi verificado que 83,8 por cento dos professores são do sexo feminino. A maioria 79,8 por cento tem algum conhecimento sobre as doenças negligenciadas, 74,7 por cento acreditam que há fatores socioeconômicos determinando a incidência dessas doenças e a maioria acredita que seus alunos estão expostos as mesmas. Mais de 90 por cento dos professores acreditam que a educação em saúde e o ambiente escolar podem contribuir para a prevenção das doenças negligenciadas. Além disso 46,7 por cento dos professores não realizam atividades educativas em saúde sobre essas doenças. A maioria dos professores acredita que há necessidade de ações educativas realizadas pela secretaria de saúde no ambiente escolar e sugere a realização de capacitação e formação sobre essas doenças para todos os docentes. Conclui-se que há necessidade de um maior investimento em educação e saúde sobre as doenças negligenciadas com foco nos professores do município para que estes possam contribuir de forma efetiva e segura na prevenção e controle destes agravos (AU)

Doenças causadas por agentes infecciosos e parasitários são chamadas negligenciadas por não despertarem interesse das indústrias farmacêuticas para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Essas doenças são responsáveis por levar milhões de pessoas à morte todos os anos e afetam principalmente os países pobres e em desenvolvimento. Dentre estas, a doença de Chagas e as leishmanioses, parasitoses causadas por parasitas flagelados pertencentes à família Trypanosomatidae, T. cruzi e Leishmaina sp., respectivamente, se apresentam como um sério problema de saúde pública mundial. Endêmicas em vários países e causando milhões de mortes anualmente, ainda hoje não existem fármacos eficientes e seguros para o tratamento dessas doenças. Este panorama torna eminente a necessidade de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos para essas parasitoses. A busca por agentes quimioterápicos envolve a seleção de vias metabólicas essenciais à sobrevivência dos parasitas. Dentre estas, destacamse cisteíno-proteases presentes nesses tripanossomatídeos, deste modo a cruzaína no T. cruzi, e a CPB2.8 na Leishmania mexicana, se mostram como alvos bioquímicos promissores. A disponibilidade de estruturas cristalográficas da cruzaína e do sequenciamento genômico da CPB2.8, nos permite utilizar estratégias de planejamento de fármacos baseado no receptor (SBDD) na identificação de candidatos a fármacos para essas doenças. Entre as técnicas modernas de SBDD utilizadas, a triagem virtual possibilita identificar promissores candidatos a novos fármacos. Assim neste trabalho, obteve-se por meio da técnica de modelagem comparativa o modelo da enzima CPB2.8 de L. mexicana, visto a indisponibilidade da estrutura cristalográfica no Protein Data Bank (PDB). De modo a refinar o modelo construído realizou-se a simulação por dinâmica molecular de 100ns, apresentando estabilização a partir de 80ns. A simulação por dinâmica molecular foi validada por meio do gráfico de Ramachandran, gráfico de raio de giro, RMSD, gráfico de superfície hidrofóbica. Foram calculados os mapas de interação molecular no programa GRID das seguintes proteínas: cruzaína, CPB2.8, catepsina B e catepsina L, e, posteriormente, foi construído um modelo farmacofórico baseado no sítio ativo das enzimas cruzaína e CPB2.8. O modelo farmacofórico da cruzaína foi validado por curva ROC apresentando valor de AUC 61%. A triagem virtual foi realizada para ambas as proteínas e foram obtidos 369 compostos para a cuzaína e 225 compostos para a CPB2.8. Foi realizado o ancoramento molecular desses compostos obtidos pela triagem virtual a fim de diminuir a quantidade de compostos a serem avaliados experimentalmente. / Neglected diseases are caused by parasites and infectious agents and affect mainly people in poor areas being prevalent in 149 countries and causing 534,000 deaths per year. Among neglected diseases we can highlight Chagas Disease and Leishmaniasis, both have a high rate of morbidity and mortality and both are addressed in this project in the search of new drugs against a NTD. Nowadays, the search for new drugs involves the selection of biological pathways essential for parasite survival, in this class of parasites we can suggest the cysteine proteases, a proteases family present in Trypanosoma cruzi and and Leishmania ssp. In order to obtain a new agent against Neglected Disease in this work was obtained the model of the enzyme CPB2.8 of L. mexicana using the comparative modeling technique, due to the unavailability of the crystallographic structure in the Protein Data Bank (PDB). In order to refine the constructed model was performed the molecular dynamics simulation of 100ns, stabilization was achieved from 80ns. Molecular dynamics simulation was validated using the Ramachandran graph, radius of rotation graph, RMSD, hydrophobic surface area graph. The molecular interaction fields were calculated in the GRID program to cruzain, CPB2.8, cathepsin B and cathepsin L. Based on molecular interaction fields generated pharmacophoric models were constructed using information about the active site of the enzymes cruzain and CPB2.8. The pharmacophoric model of cruzain was validated by ROC curve presenting AUC value of 61%. Virtual screening was performed for both proteins and 369 compounds were obtained for cuzain and 225 compounds for CPB2.8. Docking studies of these compounds was performed in order to decrease the amount of compounds to be evaluated experimentally.

Doenças causadas por agentes infecciosos e parasitários são chamadas negligenciadas por não despertarem interesse das indústrias farmacêuticas para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Essas doenças são responsáveis por levar milhões de pessoas à morte todos os anos e afetam principalmente os países pobres e em desenvolvimento. Dentre estas, a doença de Chagas e as leishmanioses, parasitoses causadas por parasitas flagelados pertencentes à família Trypanosomatidae, T. cruzi e Leishmaina sp., respectivamente, se apresentam como um sério problema de saúde pública mundial. Endêmicas em vários países e causando milhões de mortes anualmente, ainda hoje não existem fármacos eficientes e seguros para o tratamento dessas doenças. Este panorama torna eminente a necessidade de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos para essas parasitoses. A busca por agentes quimioterápicos envolve a seleção de vias metabólicas essenciais à sobrevivência dos parasitas. Dentre estas, destacamse cisteíno-proteases presentes nesses tripanossomatídeos, deste modo a cruzaína no T. cruzi, e a CPB2.8 na Leishmania mexicana, se mostram como alvos bioquímicos promissores. A disponibilidade de estruturas cristalográficas da cruzaína e do sequenciamento genômico da CPB2.8, nos permite utilizar estratégias de planejamento de fármacos baseado no receptor (SBDD) na identificação de candidatos a fármacos para essas doenças. Entre as técnicas modernas de SBDD utilizadas, a triagem virtual possibilita identificar promissores candidatos a novos fármacos. Assim neste trabalho, obteve-se por meio da técnica de modelagem comparativa o modelo da enzima CPB2.8 de L. mexicana, visto a indisponibilidade da estrutura cristalográfica no Protein Data Bank (PDB). De modo a refinar o modelo construído realizou-se a simulação por dinâmica molecular de 100ns, apresentando estabilização a partir de 80ns. A simulação por dinâmica molecular foi validada por meio do gráfico de Ramachandran, gráfico de raio de giro, RMSD, gráfico de superfície hidrofóbica. Foram calculados os mapas de interação molecular no programa GRID das seguintes proteínas: cruzaína, CPB2.8, catepsina B e catepsina L, e, posteriormente, foi construído um modelo farmacofórico baseado no sítio ativo das enzimas cruzaína e CPB2.8. O modelo farmacofórico da cruzaína foi validado por curva ROC apresentando valor de AUC 61%. A triagem virtual foi realizada para ambas as proteínas e foram obtidos 369 compostos para a cuzaína e 225 compostos para a CPB2.8. Foi realizado o ancoramento molecular desses compostos obtidos pela triagem virtual a fim de diminuir a quantidade de compostos a serem avaliados experimentalmente. / Neglected diseases are caused by parasites and infectious agents and affect mainly people in poor areas being prevalent in 149 countries and causing 534,000 deaths per year. Among neglected diseases we can highlight Chagas Disease and Leishmaniasis, both have a high rate of morbidity and mortality and both are addressed in this project in the search of new drugs against a NTD. Nowadays, the search for new drugs involves the selection of biological pathways essential for parasite survival, in this class of parasites we can suggest the cysteine proteases, a proteases family present in Trypanosoma cruzi and and Leishmania ssp. In order to obtain a new agent against Neglected Disease in this work was obtained the model of the enzyme CPB2.8 of L. mexicana using the comparative modeling technique, due to the unavailability of the crystallographic structure in the Protein Data Bank (PDB). In order to refine the constructed model was performed the molecular dynamics simulation of 100ns, stabilization was achieved from 80ns. Molecular dynamics simulation was validated using the Ramachandran graph, radius of rotation graph, RMSD, hydrophobic surface area graph. The molecular interaction fields were calculated in the GRID program to cruzain, CPB2.8, cathepsin B and cathepsin L. Based on molecular interaction fields generated pharmacophoric models were constructed using information about the active site of the enzymes cruzain and CPB2.8. The pharmacophoric model of cruzain was validated by ROC curve presenting AUC value of 61%. Virtual screening was performed for both proteins and 369 compounds were obtained for cuzain and 225 compounds for CPB2.8. Docking studies of these compounds was performed in order to decrease the amount of compounds to be evaluated experimentally.

Made available in DSpace on 2016-04-25T16:44:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Aldemir Evangelista da Cruz.pdf: 328390 bytes, checksum: af4df7d7d4e1cb9a8b3170bc5b8b0d31 (MD5) Previous issue date: 2010-09-16 / The aim of this research was to investigate why, in Brazil, the neglected diseases are still neglected, as well as the reasons for this persistence. Such diseases are malaria, tuberculosis, Chagas disease, lepra, dengue and Leisshimaniosis/ kalazar. Through the literature, it was possible to verify that the persistence of those diseases occurs because of a sequence of flaws in the public and private health system. The development of science and investments is insufficient or even inexistent concerning this. When there is medicine or when there are vaccines for treatment, their prices are extremely high for a great part of the population living in developing countries. Moreover, public services for preventing such diseases and the medicine distribution management are inefficient. The neglected diseases do not call much attention from global pharmaceutical companies; furthermore, developed and developing countries governments do not invest a lot in prevention and treatment of these diseases. Therefore, focusing on medicine demands and vaccines for treatment of the neglected diseases could be a very profitable market for the national pharmaceutical industry. When taking into account the difficulties for research and the volume of money needed for the production of such treatment medicines, it is clear that the partnership between governments and private companies might be a possible solution for this problem / O objetivo desta pesquisa é investigar o motivo pelo qual, no Brasil, as doenças negligenciadas persistem como tal, quais as causas da persistência da negligência, com permissão para a redundância da expressão. As doenças negligenciadas são malária, tuberculose, doença de Chagas, hanseníase, dengue e leishmaniose. A literatura examinada mostra que a persistência dessas doenças se dá pela sucessão de deficiências do sistema de saúde público e privado. A produção de ciência e investimentos são insuficientes ou mesmo inexistentes. Quando o medicamento ou vacinas existem, os preços são proibitivos para maioria das populações residentes nos países em desenvolvimento. Os serviços públicos para a prevenção das doenças e a gestão da distribuição dos medicamentos são inadequados. As doenças negligenciadas despertam pouco interesse por parte das empresas farmacêuticas mundiais, os governos dos países desenvolvidos e em desenvolvimento também pouco investem na prevenção e tratamento dessas doenças. Nesse quadro, o atendimento da demanda por medicamentos e vacinas para as doenças negligenciadas pode ser um mercado significativo para a indústria farmacêutica nacional. Ao se considerar as dificuldades de pesquisa e o volume de dinheiro necessários para a produção desses bens, entende-se que as parcerias entre governos e indústrias privadas fazem parte do quadro de soluções para o problema

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-09-29 / As Leishmanioses são classificadas pela OMS como uma das dez doenças negligenciadas tropicais (DNT), as quais apresentam alta incidência, atingem segmentos empobrecidos da população e não obtêm visibilidade social, portanto o investimento em diagnóstico, terapêutica e imunização é precário. As Leishmanioses fazem parte das doenças tropicais em expansão e não existem mecanismos adequados para sua prevenção e controle. Representam um problema de saúde pública mundial: 88 países apresentam pelo menos uma das trinta espécies de Leishmania e 350 milhões de indivíduos estão expostos à contaminação. Em algumas espécies, a letalidade das Leishmanioses pode alcançar 100% em pacientes sem tratamento. Diante desse quadro, realizou-se uma investigação com o objetivo de identificar o perfil da produção científica brasileira sobre o tema das Leishmanioses, no período 2004-2008, a fim de subsidiar o processo de formulação de políticas e tomada de decisões da gestão governamental, no tocante ao fomento à pesquisa em saúde nessa área do conhecimento. A pesquisa se refere a um estudo descritivo, elaborado com emprego da análise bibliométrica e da pesquisa documental. A Bibliometria consiste em um conjunto de leis e princípios empíricos que compõem os fundamentos teóricos da Ciência da Informação. A análise bibliométrica compreendeu a consulta, coleta e recuperação de informações quantitativas, em bases de dados da ciência da saúde no Brasil, seguida da organização dos dados coletados, sistematização em categorias de indexação, registro da coleta em banco de dados Excel e análise interpretativa das informações científicas e tecnológicas obtidas. A pesquisa documental constou de coleta e análise de dados em acervos institucionais de setores do órgão governamental federal de saúde. Em todas as bases consultadas, foram localizadas 749 publicações, produzidas no período 2004-2008 sobre o tema das Leishmanioses, das quais 521 atenderam aos critérios de inclusão. Foram publicados 415 artigos científicos por pesquisadores brasileiros em revistas indexadas, nacionais e internacionais. No diretório dos grupos de pesquisa da Plataforma Lattes, foi identificado o cadastro de 214 grupos dedicados ao tema. Receberam títulos nessa linha de pesquisa (Leishmanioses) 43 mestres e 44 doutores. A análise bibliométrica e documental permitiu identificar tendências de crescimento da produção científica brasileira sobre as Leishmanioses, no período 2004-2008, de grande relevância para a saúde pública, por tratar-se de doença negligenciada tropical. O Brasil detém o maior número de centros de pesquisa sobre Leishmanioses no mundo e atua em cooperação técnico-científica em âmbito nacional e internacional. Pode-se afirmar, portanto, que existe capacidade de médio porte instalada no país para a pesquisa sobre a doença. Além disso, foram identificados estudos em rede e multicêntricos, que podem favorecer a expansão e fortalecimento dos grupos voltados à pesquisa sobre Leishmaniose em âmbito nacional. Entende-se que seja oportuna a indução de ações e políticas públicas de fomento à pesquisa sobre estudos clínicos de fases I, II e III e sobre desenvolvimento tecnológico, a fim de propiciar o incremento do diagnóstico e tratamento das Leishmanioses no país. / The Leishmaniasis are classified by WHO as one of ten tropical neglected diseases (NTD), which have high incidence, affecting impoverished segments of the population and do not get social visibility, so the investment in diagnostic, therapeutic and immunization are poor. The Leishmaniasis is part of the tropical diseases in expansion process and there aren’t appropriate mechanisms for its prevention and control. They represent a public health problem worldwide: 88 countries have at least one of the thirty species of Leishmania and 350 million individuals are exposed to contamination. In some species, the lethality of Leishmaniasis may reach 100% in untreated patients. Given this situation, we carried out an investigation to identify the profile of Brazilian scientific literature on the subject of Leishmaniasis in the period 2004-2008 in order to support the process of policy formulation and decision making of government administration, with regard to development of health research in this area of knowledge. The survey refers to a descriptive study with use of bibliometric analysis and documentary research. The Bibliometrics consists of a set of empirical laws and principles that form the theoretical foundations of information science. Bibliometric analysis included query, collection and recovery of quantitative information in the databases of health science in Brazil, then organization of the data collected, systematized into categories of indexing, record collection in Excel database and interpretative analysis of scientific and technological information obtained. The collection consisted of desk research and data analysis in institutional sectors of the federal government body health. In all of the following databases were located 749 publications produced in the period 2004-2008 on the theme of Leishmaniasis, of which 521 met the inclusion criteria. 415 scientific articles were published by Brazilian researchers in indexed journals, national and international. In the directory of research groups of the Lattes Platform, were identified from the register 214 groups dedicated to the theme. Received titles in this line of research (Leishmaniasis) 43 masters and 44 doctors. Bibliometric analysis and documentation identified growth trends of the Brazilian scientific production on Leishmaniasis, in the period 2004-2008, of great relevance to public health, because it is neglected tropical disease. Brazil has the largest number of research centers on Leishmaniasis in the world and serves on scientific-technical cooperation in national and international areas, so it can be stated that there is midsize capacity for research on the disease installed in the country. Identified studies in multi-center network can promote the expansion and strengthening of the groups directed to research on Leishmaniasis nationwide. It is understood that is desirable the induction of actions and policies to encourage research on clinical trials of phases I, II and III and on technological development in order to facilitate the increase in diagnosis and treatment of Leishmaniasis in the country. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-07-18T12:02:52Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE DOUTORADO COM CORREÇOES.pdf: 10540720 bytes, checksum: f145a8c9fdeee7916351a8189dd086ab (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-18T12:02:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE DOUTORADO COM CORREÇOES.pdf: 10540720 bytes, checksum: f145a8c9fdeee7916351a8189dd086ab (MD5) Previous issue date: 2015-08-25 / FACEPE / A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, constitui-se um dos maiores problemas de saúde pública em países do cone sul das Américas, pela sua vasta distribuição, altos índices de prevalência e gravidade de evolução. Embora o nifurtimox ainda seja utilizado em alguns países, o único fármaco atualmente disponível para a quimioterapia anti-Chagásica no Brasil é o benznidazol. No entanto, é ineficaz frente ao estágio crônico da doença e seu uso está associado à incidência de efeitos colaterais graves, o que torna imprescindível a busca por novos fármacos anti-T. cruzi. Para o desenvolvimento de um tratamento farmacológico apropriado, é necessária a descoberta de novos alvos terapêuticos no parasito, entre os quais se destaca a cruzaína, uma cisteína protease essencial à sua sobrevivência. As tiossemicarbazonas constituem uma classe de compostos bastante examinada devido a sua versatilidade química e ampla gama de atividades farmacológicas, com destaque para sua potencial atividade inibitória frente à enzima cruzaína. Com base nisso, foi planejada a síntese de uma série de 32 inéditas aril-tiossemicarbazonas (38a-l; 39a-t) através da o–alquilação de fenóis com 2-haloacetofenonas em meio básico, seguida pela condensação entre as acetofenonas e tiossemicarbazidas em meio ácido. A elucidação estrutural foi realizada por RMN 1H, RMN 13C, IV; a pureza foi determinada por análise elementar e a estrutura cristalográfica caracterizada pela difração de raios-X. A avaliação antiparasitária foi determinada frente às formas epimastigota, amastigota e tripomastigota do T. cruzi, ao passo que a citotoxicidade contra células hospedeiras foi avaliada em esplenócitos e fibroblastos. Ademais, analisou-se o processo de morte celular induzido pelos compostos, bem como a inibição causada por eles sobre a enzima cruzaína. A rota sintética empregada forneceu as aril-tiossemicarbazonas (38a-l; 39a-t) com rendimento e pureza aceitáveis. A análise de RMN indicou a presença de isômeros, de tal maneira que a estrutura cristalográfica obtida revelou a geometria e a configuração dos compostos obtidos. Já a avaliação da atividade antiparasitária, revelou que a maioria dos compostos exibiu atividade superior ao benznidazol contra as formas extracelulares do T. cruzi, com destaque para os compostos 39a e 39c, que mostraram atividade antiparasitária ampla e seletiva. O composto 39c, por sua vez, foi o mais seletivo contra as formas extracelulares do parasita e não apresentou citotoxicidade sobre esplenócitos de camundongo em altas concentrações. Por outro lado, estas aril-tiossemicarbazonas demonstraram, de um modo geral, baixa seletividade frente à forma amastigota do parasito. Além disso, 14 dos compostos testados inibiram a cruzaína com percentuais de inibição superiores a 70%, denotando que as alterações na conformação molecular e planaridade das tiossemicarbazonas aumentaram a afinidade pelo sítio de ligação da enzima. As tiossemicarbazonas 39i e 39n revelaram-se potentes inibidores, comparáveis ao composto de referência, K11777. Por último, foi observado que o tratamento baseado nestas tiossemicarbazonas causou morte celular de tripomastigotas por necrose. Enfim, o planejamento estrutural efetuado permitiu compreender aspectos químicos e relações estrutura-atividades de novas aril-tiossemicarbazonas. Consequentemente, isto resultou na triagem e identificação de inéditas aril-tiossemicarbazonas dotadas de atividade anti-T. cruzi de amplo espectro de ação, que afetam a ação da cruzaína e subsequentemente levam a morte celular por necrose. / Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, it constitutes one of the major public health problems in southern cone countries of the Americas for its wide distribution, high rates of prevalence and severity of evolution. Although nifurtimox is still used in some countries, the only drug currently available for anti-chagasic chemotherapy in Brazil is benznidazole. However, it is ineffective against the chronic stage of the disease and is associated with serious side effects, which makes it essential to search for new drugs anti-T. cruzi. For developing an appropriate drug treatment, the discovery of new therapeutic targets in the parasite is necessary, among which stands out the cruzain, a cysteine protease essential for their survival. The thiosemicarbazones are a class of compounds quite examined due to its chemical versatility and wide range of pharmacological activities, highlighting its potential inhibitory activity against the enzyme cruzain. Based on this, it was planned synthesis of a series of novel 32 aryl-thiosemicarbazones (38a-l, 39a-t) by o-alkylation of phenols with 2-haloacetofenonas in basic medium, followed by condensation between acetophenone and thiosemicarbazides in acidic medium. The structural elucidation was performed by 1H NMR, 13C NMR, IR; purity was determined by elemental analysis and the crystal structure characterized by X-ray diffraction. The evaluation antiparasitic was given front of the epimastigote, amastigote and trypomastigote forms of T. cruzi, while the cytotoxicity was evaluated against host cells in splenocytes and fibroblasts. Furthermore, it was examined whether the cell death induced by the compounds, as well as inhibition caused by them on the enzyme cruzain. The employed synthetic route provided the aryl thiosemicarbazones (38a-l, 39a-t) with acceptable yield and purity. NMR analysis indicated the presence of isomers, such that the crystal structure obtained showed the geometry and configuration of the compounds obtained. Since the evaluation of antiparasitic activity, revealed that most of the compounds exhibited superior activity to benznidazole against extracellular forms of T. cruzi, especially the compounds 39a and 39c, which showed broad and selective antiparasitic activity. Compound 39c, in turn, was the most selective against extracellular forms of the parasite and showed no cytotoxicity against mouse splenocytes in high concentrations. On the other hand, these aryl thiosemicarbazones shown, generally, low selectivity towards the amastigote form of the parasite. Furthermore, 14 of the tested compounds inhibited cruzain with inhibition percentage higher than 70%, indicating that the changes in molecular conformation and planarity of thiosemicarbazones increased affinity for the enzyme binding site. The thiosemicarbazones 39i and 39n have proved to be potent inhibitors comparable to the reference compound, K11777. Finally, it was observed that treatment based on these thiosemicarbazones caused cell death of trypomastigotes by a necrotic pathway. In the end, the structural planning made possible understand chemical aspects and structure-activity relationships of new aryl thiosemicarbazones. Consequently, this resulted in the screening and identification of inedited aryl thiosemicarbazones endowed with antiparasitic activity of broad spectrum of action, affecting the action of cruzain and subsequently leading to cell death by necrosis.