Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Esta dissertação tem como objetivo estudar a relação entre propriedade intelectual, inovação e saúde pública, com foco na análise do consórcio farmacêutico para desenvolvimento do medicamento combinação em dose fixa artesunato-mefloquina (ASMQ) contra a malária. A concepção dessa iniciativa se insere num momento histórico, final dos anos 1990 e início dos anos 2000, em que estudos apontaram a insuficiência da pesquisa e desenvolvimento para as doenças negligenciadas. Na época, o cenário da malária era particularmente preocupante, dada a disseminação de resistência aos medicamentos disponíveis e à falta de perspectiva do lançamento de novos produtos contra a doença. Para proteger a última classe de antimaláricos eficazes, a saber,os derivados a base de artemisinina, uma estratégia encontrada foi a do recurso à terapia combinada a base de artemisinina (artemisinin based combination therapy ACT). Contudo, dos 4 ACTs recomendados pela OMS em 2001, apenas 1 se encontrava disponível no mercado. O projeto FACT foi então criado, em 2002, com o propósito de desenvolver dois novos ACTs artesunato-mefloquina e artesunato-amodiaquina. O consórcio do ASMQ, por suas especificidades, em particular a produção de inovação por um laboratório público do Sul e a circulação Sul-Sul de conhecimentos e tecnologias , o tornam de interesse para estudos nos campos da bioética e da saúde pública; tendo sido, por isso, escolhido como objeto desta dissertação. O estudo se apoiou em pesquisa bibliográfica, de fundamental relevância para a compreensão dos problemas de acesso e de disponibilidade de novos produtos para doenças negligenciadas, decorrentes de um modelo de inovação farmacêutica sustentado em patentes. De forma complementar, foram feitos: i) trabalho de observação durante a 65a Assembleia Mundial da Saúde, da Organização Mundial da Saúdem, evento de importância para os debates sobre propriedade intelectual e interesse público; e ii) entrevistas com integrantes de equipes das duas principais instituições participantes do consórcio FACT (Farmanguinhos/Fiocruz e DNDi). / This thesis aims to study the relationship between intellectual property, innovation and public health, considering the case of the consortium for the development of the fixed-dose combination artesunate-mefloquine (ASMQ) for the treatment of malaria. The genesis of this initiative is part of a historical moment (late 1990s and early 2000s), when studies highlighted the crisis on R&D for neglected diseases. At that time, the scenario of malaria was particularly worrying, given the spread of drug resistance and also the fact that there was no expectation for launching new antimalarials in the market. A strategy was then developed to protect the last class of effective antimalarials (artemisinin derivatives) by establishment of the artemisin-based combination therapies (ACTs). Nevertheless, only one of the four ACTs recommended by WHO in 2001 was available. The FACT project was then created in 2002 with the purpose of developing two new ACTs - artesunate-mefloquine and artesunateamodiaquine. The ASMQ Consortium, due to its specific features (production of an innovation by a public laboratory located in the South and South-South knowledge circulation), may interest the studies in the fields of Bioethics and Public Health, and was chosen to integrate this thesis. Besides the analysis of specialized literature, which was of fundamental importance for understanding the problems of access and availability that arises from the current model of innovation adopted by the pharmaceutical industry, an observation work was conducted during the 65th World Health Assembly, World Health Organization, held in Geneva during May 2012, which was of valuable importance for the debates regarding intellectual property and public interest. Also we conducted interviews with actors belonging to the two institutions participants of the consortium FACT (Farmanguinhos / Fiocruz and DNDi) in order to better understand the initiative.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Esta dissertação tem como objetivo estudar a relação entre propriedade intelectual, inovação e saúde pública, com foco na análise do consórcio farmacêutico para desenvolvimento do medicamento combinação em dose fixa artesunato-mefloquina (ASMQ) contra a malária. A concepção dessa iniciativa se insere num momento histórico, final dos anos 1990 e início dos anos 2000, em que estudos apontaram a insuficiência da pesquisa e desenvolvimento para as doenças negligenciadas. Na época, o cenário da malária era particularmente preocupante, dada a disseminação de resistência aos medicamentos disponíveis e à falta de perspectiva do lançamento de novos produtos contra a doença. Para proteger a última classe de antimaláricos eficazes, a saber,os derivados a base de artemisinina, uma estratégia encontrada foi a do recurso à terapia combinada a base de artemisinina (artemisinin based combination therapy ACT). Contudo, dos 4 ACTs recomendados pela OMS em 2001, apenas 1 se encontrava disponível no mercado. O projeto FACT foi então criado, em 2002, com o propósito de desenvolver dois novos ACTs artesunato-mefloquina e artesunato-amodiaquina. O consórcio do ASMQ, por suas especificidades, em particular a produção de inovação por um laboratório público do Sul e a circulação Sul-Sul de conhecimentos e tecnologias , o tornam de interesse para estudos nos campos da bioética e da saúde pública; tendo sido, por isso, escolhido como objeto desta dissertação. O estudo se apoiou em pesquisa bibliográfica, de fundamental relevância para a compreensão dos problemas de acesso e de disponibilidade de novos produtos para doenças negligenciadas, decorrentes de um modelo de inovação farmacêutica sustentado em patentes. De forma complementar, foram feitos: i) trabalho de observação durante a 65a Assembleia Mundial da Saúde, da Organização Mundial da Saúdem, evento de importância para os debates sobre propriedade intelectual e interesse público; e ii) entrevistas com integrantes de equipes das duas principais instituições participantes do consórcio FACT (Farmanguinhos/Fiocruz e DNDi). / This thesis aims to study the relationship between intellectual property, innovation and public health, considering the case of the consortium for the development of the fixed-dose combination artesunate-mefloquine (ASMQ) for the treatment of malaria. The genesis of this initiative is part of a historical moment (late 1990s and early 2000s), when studies highlighted the crisis on R&D for neglected diseases. At that time, the scenario of malaria was particularly worrying, given the spread of drug resistance and also the fact that there was no expectation for launching new antimalarials in the market. A strategy was then developed to protect the last class of effective antimalarials (artemisinin derivatives) by establishment of the artemisin-based combination therapies (ACTs). Nevertheless, only one of the four ACTs recommended by WHO in 2001 was available. The FACT project was then created in 2002 with the purpose of developing two new ACTs - artesunate-mefloquine and artesunateamodiaquine. The ASMQ Consortium, due to its specific features (production of an innovation by a public laboratory located in the South and South-South knowledge circulation), may interest the studies in the fields of Bioethics and Public Health, and was chosen to integrate this thesis. Besides the analysis of specialized literature, which was of fundamental importance for understanding the problems of access and availability that arises from the current model of innovation adopted by the pharmaceutical industry, an observation work was conducted during the 65th World Health Assembly, World Health Organization, held in Geneva during May 2012, which was of valuable importance for the debates regarding intellectual property and public interest. Also we conducted interviews with actors belonging to the two institutions participants of the consortium FACT (Farmanguinhos / Fiocruz and DNDi) in order to better understand the initiative.

Doenças infecciosas parasitárias consideradas negligenciadas representam um grande problema de saúde pública em muitos países e regiões. Os fármacos disponíveis na terapêutica são, em geral, tóxicos e de eficácia discutível. Portanto, a descoberta e o planejamento de novos quimioterápicos são extremamente necessários. Neste contexto, os pró-fármacos dendriméricos podem ser úteis. Porém, é necessário esforço adicional para viabilizar os custos, simplificar as estratégias de síntese e investigar os comportamentos de liberação. Ademais, é importante a melhoria dos métodos analíticos, dos métodos de purificação e identificação dos produtos de síntese, para a determinação das propriedades físico-químicas e atividade biológica, visando à efetiva aplicação desta tecnologia. Face ao exposto, o objetivo deste trabalho foi estudar a identidade, pureza e liberação de dois potenciais pró-fármacos dendriméricos, baseados em 3- hidroxiflavona, planejados para serem ativos em doença de Chagas e leishmaniose. O primeiro, estruturalmente, contendo inositol como núcleo e ramos constituídos por éster da 3- hidroxiflavona com ácido málico e o segundo, estruturalmente contendo o dendrímero PAMAM-G0 (poliamidoamina de geração inicial) como transportador e ácido succínico como espaçante. Desenvolveram-se métodos adequados à determinação da 3-hidroxiflavona por HPLC-UV (Cromatografia líquida de alto desempenho, com detecção no ultravioleta) e MEKC (Cromatografia eletrocinética micelar). Comparando-se esses métodos, o método por HPLC foi mais sensível, preciso e exato na quantificação da 3-hidroflavona, enquanto o método por eletroforese capilar foi mais rápido e de menor custo. O éster da 3-hidroxiflavona com o ácido málico mostrou-se instável em soluções orgânicas, aquosas em diferentes pH e nas condições reacionais de diversas estratégias de síntese avaliadas, o que impediu a obtenção do dendrímero baseado em inositol como núcleo conforme proposto. Já o dendrímero PAMAM-G0 funcionalizado com 3-hidroxiflavona foi sintetizado, purificado e caracterizado com sucesso. Não se observou liberação da 3-hidroxiflavona a partir desse dendrímero em solução gástrica simulada (pH 1,2) e a mesma foi lenta em soluções tampão com pH entre 5,0 e 8,5, a 37,0 ºC. Ensaios de atividade biológica do PAMAM-G0-SUC-3-OH-FLAV em amastigotas de Trypanosoma cruzi, cepas Y(Curitiba) e Y(SS), comparativamente ao benznidazol e ao nifurtimox, mostraram atividade moderada e baixa seletividade. / Infectious parasitoses considered neglected diseases represent a great health problem for many countries and areas. Drugs available in the therapeutics are, generally, toxics and do not have good efficacy. So, the discovery and design of new chemotherapeutic agents are extremely needed. In this context, dendrimeric prodrugs may be useful. However, additional effort is required to make the costs accessible, to simplify the synthetic strategies and to investigate the behavior of cleavage. The improvement of analytical methods, purification methods and identification of synthetic products, in order to determine the physicochemical properties and bioactivity aiming to effectively implement this technology, is also required. Based on foregoing considerations, the objective of this work was to study the identity, purity and drug release of two potential dendrimeric prodrugs, based on 3-hydroxyflavone, designed to be active in leishmaniasis and Chagas disease. The first structurally contains myo-inositol as the core and branches consisting of esters from 3-hydroxyflavone with malic acid. The second structurally contains PAMAM-G0 dendrimer (initial generation polyamidoamine) as carrier and succinic acid as spacer. Suitable analytical methods for determining 3-hydroxyflavone by HPLC-UV (High Performance Liquid Chromatography) and MEKC (Micellar Electrokinetic Chromatography) have been developed. Comparing these methods, HPLC method showed more sensitivity, precision and accuracy in the quantification of 3-hydroxyflavone, while the capillary electrophoresis method was faster and less expensive. The ester of 3-hydroxyflavone with malic acid showed to be unstable in organic and aqueous solutions, at different pH and at reaction conditions of synthetic strategies evaluated, which prevented the obtaining of dendrimer based on mio-isositol as core. Notwithstanding, PAMAM-G0 dendrimer funcionalized with 3- hydroxyflavone was synthesized, purified and characterized successfully. There were no 3- hydroxyflavone releases from this dendrimer in simulated gastric fluid (pH 1.2) and a slow release was observed in buffer solutions with pH between 5.0 and 8.5, at 37.0 ºC. Submitted to biological assays in amastigotes of two strains of T. cruzi, Y(Curitiba) and Y(SS), compared to benznidazole e nifurtimox, PAMAM-G0-SUCC-3-OH-FLAV showed moderated activity and low selectivity index.

INTRODUÇÃO: A endomiocardiofibrose (EMF) é uma doença típica de países tropicais, na qual ocorre a deposição de uma capa fibrosa na região endomiocárdica com graves consequências clínicas. A patogenia da EMF ainda não foi elucidada, mas uma das principais hipóteses etiológicas sugere que a EMF seja consequência de um processo inflamatório crônico com envolvimento de respostas imunes Th2 pós-infestação helmíntica, mediada por eosinófilos nas fases iniciais da doença. Neste estudo avaliamos o perfil da resposta imune e inflamatória, assim como o perfil de proteínas expressas no endomiocárdio afetado, para compreender melhor os mecanismos envolvidos na patogênese da EMF. MÉTODOS: Foram coletadas amostras de plasma e soro de pacientes com diagnóstico de EMF e de indivíduos saudáveis, para dosagens de 6 citocinas plasmáticas do perfil Th1/Th2, Proteína C Reativa ultrassensível (PCRus), IgE total e IgE específico contra aero-alérgenos prevalentes e alérgenos de helmintos. A análise proteômica do endomiocárdio afetado de quatro pacientes com EMF submetidos à ressecção cirúrgica da fibrose, levou à identificação por espectrometria de massas, de proteínas separadas previamente por gel 1D e 2D. Análises in silico de vias funcionais e redes ligando as proteínas identificadas também foram realizadas. Eosinofilia em sangue periférico, assim como dados clínicos e ecocardiográficos, foram avaliados retrospectivamente. RESULTADOS: Foram selecionados 27 pacientes em estágio avançado da EMF, portadores de disfunção diastólica e/ou valvar. Todas as amostras de plasma analisadas apresentaram níveis detectáveis de pelo menos uma das citocinas avaliadas. As citocinas IL-6, TNF-?, IL-10 e IL-4 foram detectadas em pelo menos 74% das amostras, sendo que os níveis de IL-6, TNF-? e IL-10 se apresentaram significantemente elevados em comparação com os detectados nos indivíduos saudáveis. Foi observada correlação positiva entre os níveis de todas as citocinas avaliadas. Apenas 33% dos pacientes apresentaram algum episódio isolado de eosinofilia periférica ao longo do tempo, sendo que 11% apresentaram hipereosinofilia. Os níveis de IgE total foram semelhantes aos observados na população controle. A análise proteômica permitiu identificar 140 proteínas distintas no tecido endomiocárdico, das quais 18 eram provenientes da matriz extracelular. As análises in silico indicaram IL-6 e TNF-? como dois dos principais indutores da expressão das proteínas identificadas e a principal via canônica envolvida nas proteínas identificadas foi a: \"Resposta de Fase Aguda\". Coincidentemente, os níveis de PCRus encontraram-se significativamente aumentados nos portadores de EMF. CONCLUSÕES: Elevados níveis de citocinas pró e anti-inflamatórias e de PCRus sugerem a presença de perfil inflamatório misto (Th1/Th2) nas fases avançadas da patogênese da EMF. A pouca expressão da eosinofilia descarta sua participação ativa na patogênese da fase avançada da doença, mas não é possível excluir sua participação nas fases iniciais. Nossos dados permitem levantar a hipótese que os níveis elevados de citocinas inflamatórias modulem a expressão de proteínas- incluindo as de fase aguda- no tecido endomiocárdico de pacientes portadores de EMF / INTRODUCTION: Endomyocardial fibrosis (EMF) is a typical disease in tropical countries, characterized by the fibrous deposition in the endomyocardium, with severe clinical manifestations. EMF pathogenesis is still unclear, but one of the major hypothesis suggests that EMF could be a consequence of a chronic inflammatory process with possible involvement of a Th2 immune responses after helminthiasis, mediated by eosinophils, which could contribute to pathogenesis in the early stages of the disease. In this study, we evaluated the inflammatory response profile and the protein expression profile of the affected endomyocardium, to understand the mechanisms involved in this pathogenesis. METHODS: Plasma and serum samples were collected from the 27 patients diagnosed with advanced stage EMFand from healthy controls, to mensured plasma levels of 6 cytokines belonging to the Th1/Th2 cytokine profiles, ultrasensitive C Reactive Protein (CRP), total and allergen-specific serum IgE against prevalent and helminthic allergens. Proteomic analysis of tissue samples obtained from 4 EMF patients submitted to surgical resection of affected endomyocardial tissue allowed the identification of proteins by mass spectrometry, after separation by 1D and 2D electroforesis. In silico analysis of functional pathways and networks connecting the proteins identified in the EMF cardiac tissue was also performed. Blood peripheral eosinophilia, clinical and echocardiography data were evaluated retrospectively. RESULTS: All EMF patients displayed detectable plasma levels of at least one of the cytokines tested. We found that TNF-?, IL-6, IL-4 and IL-10 were each detected in at least 74% of tested sera, and plasma levels of IL10, IL6 and TNF-? were significantly higher than controls. Plasma levels of such cytokines positively correlated with each other. Only 33% of the patients presented any episode of blood eosinophilia along time, and 11% of these patients presented hypereosinophilia. Total IgE levels were similar to those from healthy subjects. Proteomic analysis allowed the identification of 140 distinct proteins from the resected endomiocardium of the EMF patients, 18 of which belonging to the extracellular matrix. In silico analysis indicated IL-6 and TNF-? as two of the major gene expression inducers of the identified proteins in our analysis, and the Acute Phase Response was identified as the major canonical pathway involved with the identified set of proteins. Similarly, CRP levels were significantly increased in the EMF patients. CONCLUSIONS: Increased levels of an inflammatory/anti-inflammatory circulating cytokines (Th1/Th2), along with increased CRP levels, suggested the presence of a mixed inflammatory profile in EMF advanced stage. The number of EMF patients with blood eosinophilia does not support the active participation of eosinophils in pathogenesis of advanced EMF. However, it is not possible to exclude the participation in the pathogenesis early stages. Our data support the hypothesis that the increased levels of inflammatory cytokines modulate protein expression -including proteins of the acute phase response - in the endomyocardial tissue of EMF patients

INTRODUÇÃO: A endomiocardiofibrose (EMF) é uma doença típica de países tropicais, na qual ocorre a deposição de uma capa fibrosa na região endomiocárdica com graves consequências clínicas. A patogenia da EMF ainda não foi elucidada, mas uma das principais hipóteses etiológicas sugere que a EMF seja consequência de um processo inflamatório crônico com envolvimento de respostas imunes Th2 pós-infestação helmíntica, mediada por eosinófilos nas fases iniciais da doença. Neste estudo avaliamos o perfil da resposta imune e inflamatória, assim como o perfil de proteínas expressas no endomiocárdio afetado, para compreender melhor os mecanismos envolvidos na patogênese da EMF. MÉTODOS: Foram coletadas amostras de plasma e soro de pacientes com diagnóstico de EMF e de indivíduos saudáveis, para dosagens de 6 citocinas plasmáticas do perfil Th1/Th2, Proteína C Reativa ultrassensível (PCRus), IgE total e IgE específico contra aero-alérgenos prevalentes e alérgenos de helmintos. A análise proteômica do endomiocárdio afetado de quatro pacientes com EMF submetidos à ressecção cirúrgica da fibrose, levou à identificação por espectrometria de massas, de proteínas separadas previamente por gel 1D e 2D. Análises in silico de vias funcionais e redes ligando as proteínas identificadas também foram realizadas. Eosinofilia em sangue periférico, assim como dados clínicos e ecocardiográficos, foram avaliados retrospectivamente. RESULTADOS: Foram selecionados 27 pacientes em estágio avançado da EMF, portadores de disfunção diastólica e/ou valvar. Todas as amostras de plasma analisadas apresentaram níveis detectáveis de pelo menos uma das citocinas avaliadas. As citocinas IL-6, TNF-?, IL-10 e IL-4 foram detectadas em pelo menos 74% das amostras, sendo que os níveis de IL-6, TNF-? e IL-10 se apresentaram significantemente elevados em comparação com os detectados nos indivíduos saudáveis. Foi observada correlação positiva entre os níveis de todas as citocinas avaliadas. Apenas 33% dos pacientes apresentaram algum episódio isolado de eosinofilia periférica ao longo do tempo, sendo que 11% apresentaram hipereosinofilia. Os níveis de IgE total foram semelhantes aos observados na população controle. A análise proteômica permitiu identificar 140 proteínas distintas no tecido endomiocárdico, das quais 18 eram provenientes da matriz extracelular. As análises in silico indicaram IL-6 e TNF-? como dois dos principais indutores da expressão das proteínas identificadas e a principal via canônica envolvida nas proteínas identificadas foi a: \"Resposta de Fase Aguda\". Coincidentemente, os níveis de PCRus encontraram-se significativamente aumentados nos portadores de EMF. CONCLUSÕES: Elevados níveis de citocinas pró e anti-inflamatórias e de PCRus sugerem a presença de perfil inflamatório misto (Th1/Th2) nas fases avançadas da patogênese da EMF. A pouca expressão da eosinofilia descarta sua participação ativa na patogênese da fase avançada da doença, mas não é possível excluir sua participação nas fases iniciais. Nossos dados permitem levantar a hipótese que os níveis elevados de citocinas inflamatórias modulem a expressão de proteínas- incluindo as de fase aguda- no tecido endomiocárdico de pacientes portadores de EMF / INTRODUCTION: Endomyocardial fibrosis (EMF) is a typical disease in tropical countries, characterized by the fibrous deposition in the endomyocardium, with severe clinical manifestations. EMF pathogenesis is still unclear, but one of the major hypothesis suggests that EMF could be a consequence of a chronic inflammatory process with possible involvement of a Th2 immune responses after helminthiasis, mediated by eosinophils, which could contribute to pathogenesis in the early stages of the disease. In this study, we evaluated the inflammatory response profile and the protein expression profile of the affected endomyocardium, to understand the mechanisms involved in this pathogenesis. METHODS: Plasma and serum samples were collected from the 27 patients diagnosed with advanced stage EMFand from healthy controls, to mensured plasma levels of 6 cytokines belonging to the Th1/Th2 cytokine profiles, ultrasensitive C Reactive Protein (CRP), total and allergen-specific serum IgE against prevalent and helminthic allergens. Proteomic analysis of tissue samples obtained from 4 EMF patients submitted to surgical resection of affected endomyocardial tissue allowed the identification of proteins by mass spectrometry, after separation by 1D and 2D electroforesis. In silico analysis of functional pathways and networks connecting the proteins identified in the EMF cardiac tissue was also performed. Blood peripheral eosinophilia, clinical and echocardiography data were evaluated retrospectively. RESULTS: All EMF patients displayed detectable plasma levels of at least one of the cytokines tested. We found that TNF-?, IL-6, IL-4 and IL-10 were each detected in at least 74% of tested sera, and plasma levels of IL10, IL6 and TNF-? were significantly higher than controls. Plasma levels of such cytokines positively correlated with each other. Only 33% of the patients presented any episode of blood eosinophilia along time, and 11% of these patients presented hypereosinophilia. Total IgE levels were similar to those from healthy subjects. Proteomic analysis allowed the identification of 140 distinct proteins from the resected endomiocardium of the EMF patients, 18 of which belonging to the extracellular matrix. In silico analysis indicated IL-6 and TNF-? as two of the major gene expression inducers of the identified proteins in our analysis, and the Acute Phase Response was identified as the major canonical pathway involved with the identified set of proteins. Similarly, CRP levels were significantly increased in the EMF patients. CONCLUSIONS: Increased levels of an inflammatory/anti-inflammatory circulating cytokines (Th1/Th2), along with increased CRP levels, suggested the presence of a mixed inflammatory profile in EMF advanced stage. The number of EMF patients with blood eosinophilia does not support the active participation of eosinophils in pathogenesis of advanced EMF. However, it is not possible to exclude the participation in the pathogenesis early stages. Our data support the hypothesis that the increased levels of inflammatory cytokines modulate protein expression -including proteins of the acute phase response - in the endomyocardial tissue of EMF patients

INTRODUÇÃO: A hanseníase é uma doença infecciosa crônica granulomatosa, cujo agente etiológico é uma bactéria de vida intracelular obrigatória, o Mycobacterium leprae, que tem no homem seu principal reservatório. A doença possui distribuição universal, predominando atualmente, em latitudes tropicais e tem sido enquadrada entre as enfermidades negligenciadas, atingindo desproporcionalmente populações pobres e marginalizadas. O bacilo é altamente contagioso, de baixa patogenicidade e acomete primordialmente pele e nervos, com grande potencial incapacitante. A doença grassou no Velho Mundo durante a Idade Média e praticamente desapareceu da Europa ainda no início do século XX, antes que qualquer recurso terapêutico eficaz estivesse disponível. Introduzida com os primeiros colonizadores europeus, a hanseníase é doença endêmica no Brasil e um problema de saúde pública. A hanseníase é hiperendêmica em muitos municípios, notadamente nos estados das regiões Norte e Centro-Oeste, que abrangem biomas de cerrado, pântano e floresta amazônica, em vastas áreas de baixa densidade demográfica; estas áreas vêm sofrendo enorme pressão antrópica relacionada ao incremento de atividades agropecuárias e extrativistas, gerando preocupações em relação ao impacto ambiental sobre a saúde humana, decorrente de transformações na dinâmica territorial. OBJETIVO: O propósito desta pesquisa foi conhecer o efeito ecológico de fatores sociodemográficos na delimitação de espaços endêmicos de hanseníase e gerar hipóteses sobre a relação entre a constituição do território e a exposição ambiental ao agente biológico da doença. MATERIAL E MÉTODOS: Supondo que a variação dos fatores de risco para contrair hanseníase pudesse ser maior entre grupos populacionais do que entre indivíduos, foi empreendido um estudo epidemiológico de delineamento ecológico do tipo grupo múltiplo, envolvendo 203 municípios dos estados do Mato Grosso e Mato Grosso do Sul, que estão localizados na região Centro-Oeste do Brasil. Foram constituídas variáveis sociodemográficas de exposição e a variável de efeito foi representada pela taxa de detecção média anual de hanseníase entre os anos de 2000 e 2006. Foram aproveitados dados secundários provenientes do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística e do Ministério da Saúde. Para compor um modelo multivariado, 14 variáveis foram analisadas por regressão linear simples e selecionadas sete variáveis com probabilidade de p < 0,2 para o coeficiente de inclinação da reta de regressão. As variáveis independentes selecionadas foram passo a passo testadas, simultaneamente e analisada a associação da variável dependente, visando o ajuste de um modelo singular da variabilidade da taxa de detecção de hanseníase. RESULTADOS: As variáveis que restaram no modelo após o processo de ajuste foram: Proporção da população moradora em domicílios com seis ou mais pessoas; Proporção da população não natural do estado; e, Cobertura populacional da estratégia de Atenção Saúde da Família. Estas variáveis juntas explicam 24,1% da variação nas taxas de detecção de hanseníase. CONCLUSÕES: Fatores sociodemográficos representam um importante domínio na epidemiologia da doença. A associação positiva do desfecho com a cobertura da estratégia de Atenção Saúde da Família indica que deve haver melhora no acesso ao diagnóstico mediante a implantação de modelos de Atenção Primária à Saúde baseados em racionalidades preventivas. Doentes poderiam ter sua contagiosidade interrompida mais precocemente, uma vez melhorada a capacidade diagnóstica dos serviços de saúde. Como recomendação para melhorar o acesso ao diagnóstico nas áreas endêmicas, a adoção da estratégia de Atenção Saúde da Família deve ser encorajada. Aglomeração domiciliar como variável ecológica foi interpretada como sendo um indicador socioeconômico indireto, mais do que propriamente relacionada às condições de contato. A qualidade da moradia, talvez seja mais importante para controle da endemia, tanto quanto possa vir acompanhada de melhorias gerais no padrão de vida. Reservatórios do M. leprae constituídos por indivíduos que eliminam bacilos cronicamente são os que perpetuam a endemia, embora possam, em tese, serem suplementados por fontes secundárias representadas por portadores transitórios. Fatores ligados à formação da fronteira agrícola e à urbanização brasileira podem ter fomentado a endemia de hanseníase, ao predisporem a renovação de susceptíveis pelas migrações, que modificam a composição populacional quanto à experiência de contato com o bacilo. Migrações poderiam romper os focos de hanseníase que estivessem saturados de indivíduos resistentes ao redistribuir espacialmente a população susceptível, levar infectantes para áreas indenes ou instalar as premissas biológicas e territoriais para tornar o contágio recorrente na população, mesmo que o contingente demográfico proveniente de imigrações não seja predominantemente mais vulnerável à doença. Tecnicização rural e constrições na esfera do trabalho têm movimentado populações que procuram refúgio nas periferias das cidades, caracterizadas por escassa infraestrutura urbana e rápido crescimento demográfico, supostamente continentes de grupos humanos dotados de diferentes perfis de resistência ao M. leprae. O circuito inferior da economia, uma resposta social à escassez de meios de vida e um traço da territorialização brasileira, tem oferecido os predicados espaciais para a persistência da endemia de hanseníase nos bolsões de pobreza urbana, ao gerar uma multiplicidade de contatos em proximidade e alimentar suas relações sociais de uma massa de recém-chegados do campo e da cidade, sua principal e mais abundante variável. Se a geografia estuda as condições de vida sobre a terra, estes resultados sugerem que a topografia médica, para além da descrição dos aspectos demográficos e socioeconômicos dos lugares de surgimento de doenças, pode contribuir em muito ao conhecimento em saúde, ao considerar analisar tais fatores enquanto potenciais condicionantes de endemias / BACKGROUND: Leprosy is a chronic granulomatous infectious disease whose causative agent is an obligate intracellular bacterium of life, Mycobacterium leprae, which has its main reservoir in man. The disease has a worldwide distribution, currently prevailing in tropical latitudes and has been framed between neglected diseases, disproportionately affecting poor and marginalized populations. The bacillus is highly contagious, and low pathogenic primarily affects the skin and nerves, with great potential crippling. The disease raged in the Old World during the Middle Ages and still practically disappeared from Europe in the early twentieth century, before any effective therapeutic resource was available. Introduced with the first European settlers, leprosy is endemic in Brazil and a public health problem. Leprosy is hyperendemic in many cities, especially in the states of North and Midwest, covering biomes savannah, swamp and rainforest, in vast areas of low population density; these areas have suffered huge human pressure related to increased activity agricultural and extractive, generating concerns about the environmental impact on human health, due to dynamic changes in territorial. OBJECTIVE: The purpose of this research was to understand the ecological effect of sociodemographic factors in the delimitation of leprosy-endemic areas and generating concerns about the relationship between the constitution of the territory and environmental exposure to the biological agent of the disease. MATERIAL AND METHODS: Assuming that the variation of the risk factors for contracting leprosy could be higher among population groups than between individuals, an epidemiological study was undertaken to design ecological type group multiple, involving 203 municipalities in the states of Mato Grosso and Mato Grosso do Sul, which are located in the Midwest region of Brazil. Sociodemographic variables were recorded for exposure and effect was variable represented by annual average detection rate of leprosy between 2000 and 2006. We utilized secondary data from the Brazilian Institute of Geography and Statistics and the Ministry of Health to compose a multivariate model, 14 variables were analyzed by linear regression and seven variables selected with probability p<0.2 for the slope coefficient of regression line. The independent variables were tested step by step, and simultaneously analyzed the association of the dependent variable in order to fit a model of the variability of the detection rate of leprosy. The variables that remained in the model after adjustment process were: \"Proportion of population living in households with six or more people,\" \"Proportion of population unnatural state,\" and \"Coverage of Population Health Care Strategy Family \". These variables together explain 24.1% of the variation in detection rates of leprosy. CONCLUSIONS: Sociodemographic factors represent an important area in the epidemiology of the disease. The positive association with the outcome of the strategic coverage of Family Health Care indicates that there must be improved access to diagnosis by implementing models of primary care-based preventive rationales. Patients could have their contagiousness interrupted earlier, once improved the diagnostic capacity of health services. As a recommendation to improve access to diagnosis in endemic areas, the adoption of the strategy of the Family Health Care should be encouraged. Household crowding as ecological variable was interpreted as an indirect socioeconomic indicator, rather than strictly related to contact conditions. The quality of housing, perhaps most important for disease control, as far as can be accompanied by general improvements in living standards. Reservoirs of M. leprae consist of individuals who are chronically eliminate bacilli that perpetuate endemic, although, in theory, be supplemented by secondary sources represented by transient carriers. Factors related to the formation of the agricultural frontier and the Brazilian urbanization may have fostered endemic leprosy, predispose to the renewal of the likely migration, which modify the composition of the population as to the experience of contact with the bacillus. Migration could break outbreaks of leprosy that were saturated with individuals resistant to spatially redistribute the population likely lead to infective areas unaffected or install the territorial and biological assumptions to make the recurring infection in the population, even though the population from immigration quota is not predominantly more vulnerable to disease. Technicisation rural and constrictions in the sphere of labor are busy people seeking refuge on the outskirts of cities, characterized by poor urban infrastructure and rapid population growth, supposedly continents groups of humans with different resistance profiles to M. leprae. The lower circuit of the economy, a social response to the scarcity of livelihood and a dash of Brazilian territorialization, has offered the spatial predicates for the persistence of endemic leprosy in pockets of urban poverty, to generate a plurality of contacts in proximity and feed their social relationships from a mass of newcomers from the countryside and the city, its main and most abundant variable. If geography studies the conditions of life on earth, these results suggest that medical topography, beyond the description of the demographic and socioeconomic aspects of the places outbreaks of diseases, can contribute greatly to health knowledge, to consider examining such factors as potential determinants of diseases

INTRODUÇÃO: A hanseníase é uma doença infecciosa crônica granulomatosa, cujo agente etiológico é uma bactéria de vida intracelular obrigatória, o Mycobacterium leprae, que tem no homem seu principal reservatório. A doença possui distribuição universal, predominando atualmente, em latitudes tropicais e tem sido enquadrada entre as enfermidades negligenciadas, atingindo desproporcionalmente populações pobres e marginalizadas. O bacilo é altamente contagioso, de baixa patogenicidade e acomete primordialmente pele e nervos, com grande potencial incapacitante. A doença grassou no Velho Mundo durante a Idade Média e praticamente desapareceu da Europa ainda no início do século XX, antes que qualquer recurso terapêutico eficaz estivesse disponível. Introduzida com os primeiros colonizadores europeus, a hanseníase é doença endêmica no Brasil e um problema de saúde pública. A hanseníase é hiperendêmica em muitos municípios, notadamente nos estados das regiões Norte e Centro-Oeste, que abrangem biomas de cerrado, pântano e floresta amazônica, em vastas áreas de baixa densidade demográfica; estas áreas vêm sofrendo enorme pressão antrópica relacionada ao incremento de atividades agropecuárias e extrativistas, gerando preocupações em relação ao impacto ambiental sobre a saúde humana, decorrente de transformações na dinâmica territorial. OBJETIVO: O propósito desta pesquisa foi conhecer o efeito ecológico de fatores sociodemográficos na delimitação de espaços endêmicos de hanseníase e gerar hipóteses sobre a relação entre a constituição do território e a exposição ambiental ao agente biológico da doença. MATERIAL E MÉTODOS: Supondo que a variação dos fatores de risco para contrair hanseníase pudesse ser maior entre grupos populacionais do que entre indivíduos, foi empreendido um estudo epidemiológico de delineamento ecológico do tipo grupo múltiplo, envolvendo 203 municípios dos estados do Mato Grosso e Mato Grosso do Sul, que estão localizados na região Centro-Oeste do Brasil. Foram constituídas variáveis sociodemográficas de exposição e a variável de efeito foi representada pela taxa de detecção média anual de hanseníase entre os anos de 2000 e 2006. Foram aproveitados dados secundários provenientes do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística e do Ministério da Saúde. Para compor um modelo multivariado, 14 variáveis foram analisadas por regressão linear simples e selecionadas sete variáveis com probabilidade de p < 0,2 para o coeficiente de inclinação da reta de regressão. As variáveis independentes selecionadas foram passo a passo testadas, simultaneamente e analisada a associação da variável dependente, visando o ajuste de um modelo singular da variabilidade da taxa de detecção de hanseníase. RESULTADOS: As variáveis que restaram no modelo após o processo de ajuste foram: Proporção da população moradora em domicílios com seis ou mais pessoas; Proporção da população não natural do estado; e, Cobertura populacional da estratégia de Atenção Saúde da Família. Estas variáveis juntas explicam 24,1% da variação nas taxas de detecção de hanseníase. CONCLUSÕES: Fatores sociodemográficos representam um importante domínio na epidemiologia da doença. A associação positiva do desfecho com a cobertura da estratégia de Atenção Saúde da Família indica que deve haver melhora no acesso ao diagnóstico mediante a implantação de modelos de Atenção Primária à Saúde baseados em racionalidades preventivas. Doentes poderiam ter sua contagiosidade interrompida mais precocemente, uma vez melhorada a capacidade diagnóstica dos serviços de saúde. Como recomendação para melhorar o acesso ao diagnóstico nas áreas endêmicas, a adoção da estratégia de Atenção Saúde da Família deve ser encorajada. Aglomeração domiciliar como variável ecológica foi interpretada como sendo um indicador socioeconômico indireto, mais do que propriamente relacionada às condições de contato. A qualidade da moradia, talvez seja mais importante para controle da endemia, tanto quanto possa vir acompanhada de melhorias gerais no padrão de vida. Reservatórios do M. leprae constituídos por indivíduos que eliminam bacilos cronicamente são os que perpetuam a endemia, embora possam, em tese, serem suplementados por fontes secundárias representadas por portadores transitórios. Fatores ligados à formação da fronteira agrícola e à urbanização brasileira podem ter fomentado a endemia de hanseníase, ao predisporem a renovação de susceptíveis pelas migrações, que modificam a composição populacional quanto à experiência de contato com o bacilo. Migrações poderiam romper os focos de hanseníase que estivessem saturados de indivíduos resistentes ao redistribuir espacialmente a população susceptível, levar infectantes para áreas indenes ou instalar as premissas biológicas e territoriais para tornar o contágio recorrente na população, mesmo que o contingente demográfico proveniente de imigrações não seja predominantemente mais vulnerável à doença. Tecnicização rural e constrições na esfera do trabalho têm movimentado populações que procuram refúgio nas periferias das cidades, caracterizadas por escassa infraestrutura urbana e rápido crescimento demográfico, supostamente continentes de grupos humanos dotados de diferentes perfis de resistência ao M. leprae. O circuito inferior da economia, uma resposta social à escassez de meios de vida e um traço da territorialização brasileira, tem oferecido os predicados espaciais para a persistência da endemia de hanseníase nos bolsões de pobreza urbana, ao gerar uma multiplicidade de contatos em proximidade e alimentar suas relações sociais de uma massa de recém-chegados do campo e da cidade, sua principal e mais abundante variável. Se a geografia estuda as condições de vida sobre a terra, estes resultados sugerem que a topografia médica, para além da descrição dos aspectos demográficos e socioeconômicos dos lugares de surgimento de doenças, pode contribuir em muito ao conhecimento em saúde, ao considerar analisar tais fatores enquanto potenciais condicionantes de endemias / BACKGROUND: Leprosy is a chronic granulomatous infectious disease whose causative agent is an obligate intracellular bacterium of life, Mycobacterium leprae, which has its main reservoir in man. The disease has a worldwide distribution, currently prevailing in tropical latitudes and has been framed between neglected diseases, disproportionately affecting poor and marginalized populations. The bacillus is highly contagious, and low pathogenic primarily affects the skin and nerves, with great potential crippling. The disease raged in the Old World during the Middle Ages and still practically disappeared from Europe in the early twentieth century, before any effective therapeutic resource was available. Introduced with the first European settlers, leprosy is endemic in Brazil and a public health problem. Leprosy is hyperendemic in many cities, especially in the states of North and Midwest, covering biomes savannah, swamp and rainforest, in vast areas of low population density; these areas have suffered huge human pressure related to increased activity agricultural and extractive, generating concerns about the environmental impact on human health, due to dynamic changes in territorial. OBJECTIVE: The purpose of this research was to understand the ecological effect of sociodemographic factors in the delimitation of leprosy-endemic areas and generating concerns about the relationship between the constitution of the territory and environmental exposure to the biological agent of the disease. MATERIAL AND METHODS: Assuming that the variation of the risk factors for contracting leprosy could be higher among population groups than between individuals, an epidemiological study was undertaken to design ecological type group multiple, involving 203 municipalities in the states of Mato Grosso and Mato Grosso do Sul, which are located in the Midwest region of Brazil. Sociodemographic variables were recorded for exposure and effect was variable represented by annual average detection rate of leprosy between 2000 and 2006. We utilized secondary data from the Brazilian Institute of Geography and Statistics and the Ministry of Health to compose a multivariate model, 14 variables were analyzed by linear regression and seven variables selected with probability p<0.2 for the slope coefficient of regression line. The independent variables were tested step by step, and simultaneously analyzed the association of the dependent variable in order to fit a model of the variability of the detection rate of leprosy. The variables that remained in the model after adjustment process were: \"Proportion of population living in households with six or more people,\" \"Proportion of population unnatural state,\" and \"Coverage of Population Health Care Strategy Family \". These variables together explain 24.1% of the variation in detection rates of leprosy. CONCLUSIONS: Sociodemographic factors represent an important area in the epidemiology of the disease. The positive association with the outcome of the strategic coverage of Family Health Care indicates that there must be improved access to diagnosis by implementing models of primary care-based preventive rationales. Patients could have their contagiousness interrupted earlier, once improved the diagnostic capacity of health services. As a recommendation to improve access to diagnosis in endemic areas, the adoption of the strategy of the Family Health Care should be encouraged. Household crowding as ecological variable was interpreted as an indirect socioeconomic indicator, rather than strictly related to contact conditions. The quality of housing, perhaps most important for disease control, as far as can be accompanied by general improvements in living standards. Reservoirs of M. leprae consist of individuals who are chronically eliminate bacilli that perpetuate endemic, although, in theory, be supplemented by secondary sources represented by transient carriers. Factors related to the formation of the agricultural frontier and the Brazilian urbanization may have fostered endemic leprosy, predispose to the renewal of the likely migration, which modify the composition of the population as to the experience of contact with the bacillus. Migration could break outbreaks of leprosy that were saturated with individuals resistant to spatially redistribute the population likely lead to infective areas unaffected or install the territorial and biological assumptions to make the recurring infection in the population, even though the population from immigration quota is not predominantly more vulnerable to disease. Technicisation rural and constrictions in the sphere of labor are busy people seeking refuge on the outskirts of cities, characterized by poor urban infrastructure and rapid population growth, supposedly continents groups of humans with different resistance profiles to M. leprae. The lower circuit of the economy, a social response to the scarcity of livelihood and a dash of Brazilian territorialization, has offered the spatial predicates for the persistence of endemic leprosy in pockets of urban poverty, to generate a plurality of contacts in proximity and feed their social relationships from a mass of newcomers from the countryside and the city, its main and most abundant variable. If geography studies the conditions of life on earth, these results suggest that medical topography, beyond the description of the demographic and socioeconomic aspects of the places outbreaks of diseases, can contribute greatly to health knowledge, to consider examining such factors as potential determinants of diseases