Le cetuximab (CTX) est un anticorps monoclonal anti-EGFR indiqué dans les cancers ORL dont les modalités de prescription pourraient être améliorées. Après chimiothérapie d’induction (étude Tremplin), en comparaison au cisplatine, il était moins toxique mais sans améliorer la préservation laryngée. À la première injection, le CTX peut déclencher un choc anaphylactique lié à la préexistence d’IgE anti-αGal. Des tests prédictifs détectant ces IgE ont été développés et réalisés chez 41 patients avec une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100%. La relation entre concentrations sériques et efficacité/toxicité a été étudiée chez 34 patients. La pharmacocinétique a été décrite à l’aide d’un modèle combinant des mécanismes d’élimination non saturable (CL) et saturable (k0). La clairance globale du CTX, reflet de l’exposition des patients, était reliée aux survies sans progression et globale (SG). Le grade de radiodermite était associé à la SG. Une simulation pharmacocinétique suggère, qu’en comparaison à l’injection standard de CTX, une injection toutes les trois semaines entrainera des AUC proches mais des concentrations résiduelles différentes. / Cetuximab (CTX) is an anti-EGFR monoclonal antibody approved in head and neck cancer, which prescription modalities may be improved. After induction chemotherapy (Tremplin study), compared to cisplatin, CTX was less toxic but did not improve larynx preservation. During first infusion, CTX can induce an anaphylaxis reaction due to the presence of preexisting anti-αGal IgE. Predictive assays detecting these IgE were developed and tested in 41 patients, with sensitivity and negative predictive values of 100%. Relationship between serum concentrations and efficacy/toxicity was studied in 34 patients. CTX pharmacokinetics was described using a model combining non-saturable (CL) and saturable (k0) eliminations. Global clearance, which reflects patient exposure, was related to progression free and overall (OS) survivals. Severe radiation dermatitis was also associated with OS. A pharmacokinetic simulation suggests that, in comparison to standard CTX infusion, an infusion every three weeks will lead to similar AUC but to different residual concentrations.

Les anticorps monoclonaux ont révolutionné le traitement de nombreuses pathologies. Cependant, leur pharmacocinétique (PK) et l’influence de leur concentration sur la réponse clinique restent mal connues. Nous avons étudié les sources de variabilité interindividuelle de la PK du cetuximab, un anticorps anti- EGFR, ainsi que l’influence de l’exposition à cet anticorps sur la réponse. Nous avons validé une méthode ELISA de dosage du cetuximab. Dans un modèle murin, nous avons étudié l’absorption pulmonaire du cetuximab. Nous avons étudié la PK du cetuximab chez un patient hémodialysé. Nous avons décrit la PK du cetuximab chez des patients traités pour cancer colorectal métastatique, à l’aide d’un modèle combinant des éliminations d’ordre 0 et 1. Enfin, nous avons identifié la clairance globale du cetuximab, paramètre pouvant être estimé précocement par la concentration résiduelle à J14, comme un facteur influençant la survie sans progression des patients. Nos travaux montrent qu’une description de la PK d’un anticorps par approche compartimentale permet d’identifier les sources de variabilité et d’étudier l’impact de la PK sur la réponse clinique. / Monoclonal antibodies have profoundly modified the treatment of many diseases. However, their pharmacokinetics (PK) and the influence of their concentrations on the clinical response are poorly known. We studied the sources of the interindividual variability of PK of cetuximab, an anti-EGFR, and the influence of the exposure to this antibody on the response. We validated an ELISA technique to measure cetuximab concentrations. We studied the pulmonary absorption of cetuximab in a murine model. We studied cetuximab PK in a hemodialysed patient. In metastatic colorectal cancer patients, we described cetuximab PK with the help of a model combining zero- and first-order eliminations. Finally, we identified the global clearance of cetuximab, a parameter which can be estimated by residual concentration on day 14, as a factor influencing progression-free survival of the patients. Our work shows that the description of the PK of an antibody by compartmental approach allows to identify sources of variability and to study the impact of PK on the clinical response.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:25:31Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:02:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 06217.pdf: 3764177 bytes, checksum: 349bd4c7037b4ee83bdc4f4c94ef76e5 (MD5) / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:51:18Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:03:54Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Dissertacao (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

Submitted by Claudinei Pracidelli (cpracide@ipen.br) on 2016-04-08T12:56:51Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2016-04-08T12:56:51Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Submitted by MARINA GOMES DA SILVA null (marinags@hotmail.com.br) on 2016-08-04T16:07:16Z No. of bitstreams: 1 Diss_Agro_05 (002).pdf: 2170011 bytes, checksum: f477b7dc180f664f409a6c5baf8897fb (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-08-09T14:18:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 silva_mg_me_jabo.pdf: 2170011 bytes, checksum: f477b7dc180f664f409a6c5baf8897fb (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-09T14:18:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 silva_mg_me_jabo.pdf: 2170011 bytes, checksum: f477b7dc180f664f409a6c5baf8897fb (MD5) Previous issue date: 2016-07-06 / Atualmente, insetos praga estão impactando a produção de soja e táticas de controle não estão sendo eficientes, por causa do uso inadequado no campo. Assim opções para manejo de pragas precisam ser desenvolvidas, tais como novos compostos químicos. Devido a disponibilidade de formulação recentemente desenvolvida (concentrado emulsionável – EC) de indoxacarbe, os objetivos com este estudo foram avaliar a eficiência desta formulação no controle de Helicoverpa armigera (Hübner) e Chrysodeixis includens (Walker) (Lepidoptera: Noctuidae) em soja. Um experimento a campo foi conduzido usando duas formulações (EC e solução concentrada – SC) de indoxacarbe (30 e 60 g i.a. ha-1) e testemunha. Após a pulverização, folíolos foram coletados das regiões mediana e superior das plantas em diferentes períodos. Os folíolos foram infestados com lagartas de 3°. instar de H. armigera e C. includens. As duas formulações do indoxacarbe foram eficientes no controle de ambas as pragas, independente da região da planta. As maiores dosagens causaram mortalidade > 80% em H. armigera somente 1h após a aplicação e em C. includens até 3 dias. No experimento de laboratório, folíolos recém-coletados de soja cultivada em casa-de-vegetação e imersos em soluções com concentrações crescentes das duas formulações de indoxacarbe para construção das curvas dose-resposta. Após secagem, os folíolos foram infestados com lagartas de 3°. instar de H. armigera e C. includens. As curvas dose-resposta foram similares para ambas as formulações. Para a espécie H. armigera, as formulações EC e SC de indoxacarbe apresentaram CL50 de 0,113 e 0,111 µg i.a. mL-1, enquanto que para a espécie C. includens, elas apresentaram CL50 de 0,065 e 0,127 µg i.a. mL-1, respectivamente. Para avaliar movimento translaminar de indoxacarbe, folíolos de soja foram tratados com as duas formulações de indoxacarbe (30 e 60 g i.a. ha-1) e foram então infestados com lagartas neonatas de C. includens. As formulações do indoxacarbe não apresentaram ação translaminar. A espécie C. includens mostrou ser mais sensível ao indoxacarbe do que H. armigera. De modo geral, a formulação EC é tão eficaz quanto a formulação SC no controle de H. armigera e C. includens em soja e pode ser utilizada como ferramenta no Manejo Integrado de Pragas. / Currently, insect pests are impacting soybean yield and control tactics are not efficient because of their inappropriate use in the field. Therefore, options for pest management ought to be developed, such as new chemical compounds. Because of the availability of recent developed formulation (emulsifiable concentrate - EC) of indoxacarb, the objectives of this study were to evaluate the effectiveness of this formulation for the control of Helicoverpa armigera (Hübner) and Chrysodeixis includens (Walker) (Lepidoptera: Noctuidae) in soybean. A field experiment was carried out using two formulations (EC and suspension concentrate - SC) of indoxacarb (30 and 60 g a.i. ha-1) and an untreated control. After spray, leaflets were collected from mid and upper regions of the plants at different times. The leaflets were infested with 3rd instar larvae of H. armigera and C. includens. The two indoxacarb formulations were effective in controlling both species, regardless of plant region. Higher doses caused > 80% mortality of H. armigera only 1h after application and of C. includens up to 3 days. In a lab experiment, fresh soybean leaflets were collected from greenhouse and immersed in solutions with increasing concentrations of the two indoxacarb formulations to build the dose-response curves. After drying, they were infested with 3rd instar larvae of H. armigera and C. includens. The dose-response curves were similar for both formulations. For H. armigera, the EC and SC indoxacarb formulations showed LC50 of 0.113 and 0.111 µg a.i. mL-1 while for C. includens, they showed LC50 of 0.065 and 0.127 µg a.i. mL-1, respectively. To evaluate translaminar movement of indoxacarb, soybean leaflets were treated with both indoxacarb formulations (30 and 60 g a.i. ha-1) and were then infested with neonate larvae C. includens. No translaminar movement was detected. The species C. includens was more sensitive to indoxacarb than H. armigera. Overall, the EC formulation is as effective as the SC formulation for the control of H. armigera and C. includes on soybean and can be used as a tool in Integrated Pest Management.

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:25:31Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:02:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 06217.pdf: 3764177 bytes, checksum: 349bd4c7037b4ee83bdc4f4c94ef76e5 (MD5) / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:51:18Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:03:54Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / A Doença de Chagas é um dos maiores problemas de saúde pública na América do Sul causando um elevado prejuízo à população. A despeito dos inúmeros esforços para o seu controle, a doença não tem cura e apresenta problemas científicos ainda não esclarecidos. Considerando-se que vários pesquisadores têm usado a radiação ionizante para modificar protozoários ou propriedades imunológicas de biomoléculas, neste trabalho foram estudados aspectos da resposta imunológica induzida em camundongos, resistentes e suscetíveis ao T. cruzi, utilizando formas irradiadas deste parasita. Doses baixas de radiação preservaram a capacidade reprodutiva e de invasão celular. Animais resistentes e suscetíveis, imunizados com os parasitas tratados por radiação, produziram anticorpos específicos. Após o desafio, os animais apresentaram baixa parasitemia, com exceção dos grupos imunizados com parasitas que receberam apenas altas doses de radiação. A seleção de formas tripomastigotas foi obtida irradiando-se os parasitas com baixas doses, o que promoveu aprimoramento da qualidade da resposta imune, a exemplo do que se observa quando da utilização de complemento. Estes dados evidenciam a importância da seleção das formas tripomastigotas para a imunização contra o T. cruzi e apontam a radiação ionizante como alternativa para este fim, uma vez que quando a seleção é feita utilizando-se complemento, depara-se com a dificuldade de sua remoção, colocando em risco o processo de imunização por introduzir substancias estranhas ao organismo. / Dissertacao (Mestrado) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

Submitted by Claudinei Pracidelli (cpracide@ipen.br) on 2016-04-08T12:56:51Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2016-04-08T12:56:51Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O objetivo deste trabalho foi estabelecer uma metodologia de calibração em termos de dose absorvida na água para câmaras de ionização de placas paralelas a serem utilizadas em feixes de radiação X de energia baixa (10 kV a 100 kV) para fins terapêuticos. Atualmente, no Brasil nenhum laboratório de calibração está oferecendo este tipo de serviço. Para o estabelecimento desta metodologia de calibração foram utilizadas duas câmaras de ionização PTW modelos 23344. Ambas as câmaras foram caracterizadas e testadas qualitativamente segundo recomendações de normas internacionais. Os testes de caracterização realizados foram: a medição da taxa de dose mínima efetiva, a curva de saturação, a eficiência da coleção de íons, a resposta quanto ao efeito da polaridade e a linearidade da câmara com a resposta. Os testes de controle de qualidade aplicados foram: estabilidade em curto e longo prazos, fuga de corrente sem irradiação, fuga de corrente após-irradiação e tempo de estabilização. Para a implantação da metodologia, foram estabelecidas as qualidades de radiação de T-10 a T-100, seguindo as recomendações do código de prática da AIEA. Desta forma, foi possível determinar a grandeza de referência, dose absorvida na água, utilizando-se as duas câmaras de ionizações e em todas as qualidades estabelecidas. / Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Submitted by Marco Antonio Oliveira da Silva (maosilva@ipen.br) on 2016-08-26T12:05:53Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2016-08-26T12:05:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / A radioatividade natural presente em solos, rochas e materiais de construção, devida ao 40K e às séries radioativas do 232Th e 238U é a principal contribuição à exposição externa aos seres humanos. Neste trabalho, determinou-se as concentrações de atividade de 226Ra (da série do 238U), 232Th e 40K presentes em 50 amostras de tintas látex de cor branca comercializadas no Brasil, especificamente, 15 do tipo econômico, 15 do tipo standard, 20 do tipo premium e em uma amostra de dióxido de titânio. As amostras foram seladas e armazenadas por um período mínimo de 30 dias para se alcançar o equilíbrio radioativo secular nas séries do 238U e do 232Th e medidas pela técnica analítica de espectrometria gama de alta resolução. As concentrações de atividade foram calculadas utilizando-se as médias ponderadas pelas incertezas do 214Pb e 214Bi para o 226Ra e médias ponderadas pelas incertezas do 228Ac, 212Pb e 212Bi para o 232Th. A concentração de atividade do 40K foi determinada pela sua transição única de 1460,8 keV. Fatores de autoatenuação gama foram calculados e utilizados para correção da concentração de atividade das amostras com densidade maior que 1,0 g.cm-3. Os índices radiológicos equivalente em rádio (Raeq), índice de concentração de atividade (Iγ), índice de risco à exposição gama interna (Hin), o índice de risco à exposição gama externa (Hex) e a taxa de dose (D) e dose efetiva anual (Def) foram calculados a partir das concentrações de atividade do 226Ra, 232Th e 40K. As concentrações de atividade de 226Ra das tintas variaram entre valores abaixo da atividade mínima detectável e 38,7 Bq.kg-1, as de 232Th variaram entre valores abaixo da atividade mínima detectável e 101,2 Bq.kg-1 e as de 40K variaram entre valores abaixo da atividade mínima detectável e 256 Bq.kg-1. O Raeq variou entre 1,41 Bq.kg-1 e 203 Bq.kg-1, o Iγ variou entre 0,0047 e 0,720, o Hin variou entre 0,0076 e 0,653 e o Hex variou entre 0,0038 e 0,549. A taxa de dose variou de 0,170 nGy.h-1 a 21,3 nGy.h-1 e a dose efetiva anual variou entre 0,83 μSv.a-1 e 104,2 μSv.a-1. Estes resultados mostram que as concentrações de atividades das tintas utilizadas neste estudo estão abaixo dos limites recomendados por Hassan et al. para Raeq (370 Bq.kg-1), pela Comissão Européia para o Iγ (limite de 2 para materiais superficiais) e pela Organização para Cooperação Econômica e Desenvolvimento para Hin e para Hex (ambos com limite de 1), para todas as 50 amostras estudadas, mostrando assim a segurança destas tintas com relação a proteção radiológica. / Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP