Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les mitochondries sont des organelles de quelques micromètres qui proviendraient de l'incorporation d'une alpha-protéobactérie dans le cytoplasme des cellules eucaryotes par endosymbiose. Dans les cellules eucaryotes, la mitochondrie joue un rôle central dans la production d'ATP, mais aussi dans la mort cellulaire programmée par apoptose ainsi que dans la biosynthèse de nombreuses molécules. Les mitochondries sont très polymorphes, leurs taille, forme et organisation varient considérablement selon le type cellulaire ou l'état physiologique ou pathologique de la cellule. Depuis une vingtaine d'année, l'étude des mécanismes qui contrôlent la morphogenèse, la dynamique de fission et de fusion mitochondriale et leurs rôles physiologiques est devenue un domaine majeur dans la recherche sur la mitochondrie. De plus, avec les progrès de la vidéo-microscopie, il est devenu possible de filmer des mitochondries dans le cytoplasme de cellules vivantes. Durant ma thèse, j'ai participé à la caractérisation de la fonction du gène Pantagruelian Mitochondria I (PMI), un nouveau déterminant de la morphologie des mitochondries que nous avons découvert chez la drosophile. PMI est une protéine de la membrane interne qui, en intervenant dans l'organisation de cette membrane, est indispensable à la formation de mitochondries de forme tubulaire. J'ai également contribué au développement d'outils et de méthodologies permettant la visualisation et l'étude de la dynamique mitochondriale dans des embryons de drosophiles vivants. / Mitochondria are organelles which are a few micrometers long and are originated from the incorporation of an alpha-proteobacteria in the cytoplasm of eukaryotic cells through endosymbiosis. In eukaryotic cells, mitochondria play a central role in ATP production as well as in programmed cell death and in the biosynthesis of many molecules. Mitochondria are highly polymorphic in size and form. Their organization also varies considerably according to the cell type or physiological or pathological state of the cell. In the last two decades, the study of the mechanisms controlling morphogenesis, dynamic of mitochondrial fission and fusion and their physiological roles has become a major research field of mitochondria. In addition, the progress in video-microscopy enable to record mitochondrial dynamics in the cytoplasm of living cells. I participated in the research on the characterization of gene function called Pantagruelian Mitochondria I (PMI), a novel determinant of the mitochondrial morphology that we discovered in Drosophila. PMI, a protein of the inner membrane, is involved in its membrane organization and essential to form tubular mitochondria. I also contributed to the development of experimental tools and protocols to visualize and study the mitochondrial dynamics in living Drosophila embryos. Interestingly, a stereotyped process of mitochondrial remodeling during Drosophila embryogenesis has been found and it raised a question about its role in developmental processes through my work.

Il existe chez D. melanogaster et D. simulans un polymorphisme des hydrocarbures mâles qui pourrait jouer un rôle dans la mise en place d’un isolement sexuel. Le 7-tricosène (7-T; C23:1) et le 7-pentacosène (7-P; C25:1) sont les phéromones principales des mâles. Elles interviennent dans le comportement de cour et varient en fonction des paramètres géoclimatiques. Cette thèse a pour objectif d'étudier le rôle des phéromones mâles sur l’isolement sexuel ainsi que les changements génétiques à l’origine de leur variation et de leur évolution. Un des volets de cette thèse porte sur des aspects physiologiques et comportementaux. Nous avons étudié l'impact de la température sur la synthèse des hydrocarbures mâles et l'influence du rapport 7-T/7-P sur la résistance à la dessiccation et sur la réceptivité des femelles de différentes populations de D. melanogaster et D. simulans. Nous avons observé un isolement sexuel significatif entre des souches 7-T et 7-P de ces deux espèces présentes au laboratoire depuis des décennies, ainsi qu'entre des lignées issues d'une même population soumises à une sélection artificielle. Il apparaît également que les souches synthétisant de grandes quantités de 7-P s’adaptent plus rapidement aux modifications importantes de température. La seconde partie de cette thèse consiste en la détermination et l'étude des gènes d’élongase pouvant être impliqués dans la synthèse du 7-T et du 7-P chez les mâles de D. melanogaster et dans une moindre mesure chez ceux de D. simulans. Les travaux réalisés nous ont permis de mettre en évidence qu’un gène, situé sur le chromosome II, joue un rôle majoritaire dans la synthèse du 7-P. / In D. melanogaster and D. simulans there is a male hydrocarbon polymorphism that may play a role in sexual isolation. The main male pheromones are the 7-tricosene (7-T C23: 1) and the 7-pentacosene (7-P, C25: 1). They are involved in courtship behavior and depend on geo-climatic parameters. The aim of this thesis is to study the role of male pheromones on sexual isolation and to better understand the genetic changes responsible for the variation and the evolution of male pheromones. The first part investigates the plasticity of CHCs in response to temperature and focuses on the role of 7-T and 7-P in resistance to desiccation and in sexual selection in D. melanogaster and D. simulans. In both species there was partial sexual isolation between 7-T and 7-P flies from wild-type laboratory strains and also from lines that have been artificially selected. Males with high levels of 7-P seemed to modify their CHCs profiles more quickly in response to temperature changes. The second part is the identification of elongase genes that might be involved in the synthesis of 7-T and 7-P in D. melanogaster and D. simulans males. A gene, located on chromosome II, could play a major role in the synthesis of 7-P in D. melanogaster.

Entre espèces, les génomes présentent des différences dans leur organisation, que ce soit au niveau du caryotype ou de l'ordre des gènes. Ceci reste vrai même entre espèces relativement proches comme l'humain et la souris, et est du aux réarrangements chromosomiques. Reconstruire l'histoire évolutive d'une lignée revient donc à déterminer des scénarios de réarrangements qui transforment un génome actuel en un autre. Le génome ancestral se trouve alors être l'un des états intermédiaires atteint par l'un de ces scénarios.Les réarrangements chromosomiques sont des évènements biologiques violents pour la cellule. En effet, de nombreux mécanismes moléculaires ont pour fonction de stopper le cycle cellulaire dans le cas où le génome aurait été altéré. De plus, les réarrangements peuvent être à l'origine de phénotypes aberrants, et donc probablement désavantageux pour leur porteur. Au vu de tout cela, il paraît raisonnable de poser l'hypothèse selon laquelle les scénarios de réarrangements sont parcimonieux.Cependant, il est admis que ce seul critère ne permet pas de reconstruire efficacement l'histoire évolutive des génomes. En effet, quelque soit le modèle utilisé pour générer les scénarios, leur nombre est exponentiel en le nombre de réarrangements. Une autre contrainte biologique doit donc être ajoutée. La conservation de la structure spatiale de la chromatine pourrait être un critère manquant essentiel. Il a été montré in vitro que lors d'une cassure double-brin suivie d'une réparation non-homologue, le brin utilisé pour la réparation se situe spatialement proche de la cassure. Notre hypothèse est donc que les points de cassures qui sont proches en 3D ont plus probablement participé à des réarrangements que les autres. Cela est appuyé par des analyses génomiques sur des cellules somatiques et entre espèces. Nommons cette hypothèse: l'hypothèse de localité.Notre approche a été de proposer une méthode pour utiliser l'information structurale afin de prioriser les scénarios de réarrangements. Les données de Hi-C ont été l'information structurale qui nous a permis d'appliquer la méthode aux scénarios entre D. melanogaster et D. yakuba.Ces résultats nous ont ensuite menés à nous demander si la structure de la chromatine ne pouvait pas elle-même évoluer. Elle serait alors susceptible d'être considérée comme un caractère phylogénétique. Cette idée est appuyée par d'autres résultats montrant la conservation de domaines topologiques entre espèces.Cette question ne semble pas avoir été posée auparavant. Elle est pourtant très intéressante car elle permet d'ouvrir tout un champ d'étude. En effet, si la structure de la chromatine porte un signal phylogénétique, alors il devient possible de s'interroger sur les mécanismes en œuvre lors de la sélection, ou sur la possibilité de reconstruire l'état ancestral de cette structure. Par la suite, il serait même possible de comparer l'évolution de la séquence et celle de la structure de la chromatine.Nous avons ainsi défini une distance entre les structures des génomes, basée sur la comparaison des contacts entre loci orthologues. Nous l'avons appliquée à une ensemble de six espèces comprenant l'humain, la souris et quatre drosophiles. Ces résultats confirment la présence d'un signal phylogénétique dans la structure spatiale des génomes. Ils mettent également en lumière l'intérêt de la mise en place de méthodes permettant de comparer efficacement des données de contacts entre espèces. / Different species have different genome organization. Whether it be the karyotype or gene order, these differences are seen even with relatively close species like Human and Mouse. This is caused by the chromosomal rearrangement. Infererence of rearrangement scenarios that transform one present-day species into another can give insight into evolutionary states, the ancestral genome being one of the intermediates of the true scenario.The chromosomal rearrangements are violent biological events for the cell. Indeed, numerous mechanisms are present to stop the cell cycle when the genome sequence is altered. Moreover, rearrangements can be the source of aberrant phenotypes, which are probably unfavorable for the carrier. With all that, it seams reasonable to assume the rearrangement scenarios are parsimonious.However, it is accepted that this criterion alone is not sufficient to efficiently build the evolutionary history of the genomes. Indeed, for whatever model we choose, the number of scenario is exponential in the number of rearrangements. Another biological constraint is needed. The spatial structure of the chromatin could be an essential missing criterion. It has been shown in vitro that when a double-stranded break of the DNA is non-homologously repaired, the strand used for repairing is close in space to the breakpoint. Our hypothesis is that the closer the breakpoints are in space, the more probable they are to participate in a rearrangement. This hold on genomics analysis of somatic cells, and between species. Let's name that hypothesis the locality hypothesis.We proposed a method to use the structural information in order to prioritize the rearrangements scenarios. The Hi-C data were the structural information that allowed us to apply our method to scenarios between D. melanogaster and D. yakuba.This results led us to ask whether the chromatin structure could evolve by itself. Then, it could be used as a phylogenetic mark. This idea is related to previous results showing the conservation of topological domains between species.This question seams to be new, and could open a new line of investigation. If the chromatin structure holds a phylogenetical signal, it becomes possible to ask ourselves about the mechanisms that occur during the selection, or if it is possible for the ancestral state to be inferred. Then, it could even be possible to compare the evolution of the sequence with the one of the chromatin structure.Thus, we defined a distance between genome structures, based on the comparison of contacts between orthologous loci. We applied this distance to a set of six species, including the Human, the Mouse and four Drosophila. This result confirms the presence of a phylogenetic signal in the spatial structure of the genomes. They also showed that we're in need for efficient methods to compare contacts data between species.

Le système immunitaire inné est un mécanisme de défense commun à tous les métazoaires. Chez l’Homme comme chez la drosophile, son activation peut être délétère lorsqu’elle est incontrôlée. L’étude des mécanismes qui sous-Tendent cet équilibre entre l’activation ou non de la réponse immunitaire innée est à la base de mes travaux de thèse. En utilisant le modèle Drosophila melanogaster, j’ai caractérisé la protéine Big-Bang comme un acteur important de la balance immunitaire intestinale. Mes résultats démontrent que Big-Bang est un constituant des jonctions obturantes de l’épithélium intestinal. Son absence provoque une rupture de tolérance immunitaire envers la flore bactérienne endogène et d’autre part une sensibilité accrue aux pathogènes invasifs. Mes travaux de thèse ont également permis de caractériser Akirine, une protéine nucléaire qui agit au niveau des facteurs NF-ΚB de la drosophile à l’Homme. Mes résultats démontrent qu’Akirine est un sélecteur qui agit de concert avec le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF et NF-ΚB pour transcrire un sous-Ensemble de gènes pro-Inflammatoires. / The innate immune response is required by all metazoan to defend themselves against microorganisms. When abnormally activated however, innate immune responses cause deleterious chronic inflammation. The study of the fragile equilibrium between immune responses and tolerance has fundamentally shaped the projects of my PhD work.First, using Drosophila melangoaster as a model, I characterized Big-Bang as a major player of the immune balance in the gut. I could show that Big-Bang is a bona fide component of midgut epithelium septate junctions. Consequently, big-Bang deficient flies have an impaired tolerance against commensal microorganisms and are susceptible to invasive gut pathogens, ultimately leading to a premature death of flies.I focused the second part of my PhD work on the characterization of Akirin, a nuclear protein required for the activation of NF-ΚB response from Drosophila to humans. My results showed that Akirin is a selector molecule, acting together with NF-ΚB and the SWI/SNF chromatin-Remodeling complex to sustain the transcription of a subset of pro-Inflammatory genes.

La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par l’accumulation de l’amyloïde β (Aβ) dans le cerveau. Des indications suggèrent un lien étroit entre la MA et la neuroinflammation. Cependant, l’aspect moléculaire des réactions immunitaires innées contre l’Aβ n’a pas été élucidé. Nous avons utilisé la drosophile pour étudier l'impact des réactions immunitaires innées sur la MA. Au cours de ma thèse, j'ai: (1) mis en place un modèle drosophile de la MA pour l’étude du rôle des réactions inflammatoires, (2) montré que la voie inflammatoire IMD exerce un rôle neuroprotecteur empêchant le développement de phénotypes associés à la MA (3) généré l’interactome de la voie IMD utile lors de l’étude des mécanismes liant la MA à la neuroinflammation, et (4) introduit un crible génétique visant à identifier des gènes modificateurs de la MA. Nous estimons que nos résultats pourraient servir de base à de nouvelles interventions thérapeutiques contre la MA. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the accumulation of amyloid β (Aβ) in the brain. Several lines of evidences point towards a strong link between AD and neuroinflammation. However, the exact molecular events of the innate immune reactions against Aβ need to be elucidated. We used Drosophila as a model organism to study the impact of innate immune reactions on AD. During my PhD I have been able to: (1) establish a Drosophila model to study the inflammatory responses inAD, (2) demonstrate that the Drosophila inflammatory IMD pathway plays a neuroprotective role in the development of AD-like phenotypes, (3) generate the IMD interactome dataset that could help elucidate the mechanisms linking AD to neuroinflammation, and (4) introduce a forward genetic screen for the identification of modifier genes of AD. We believe that the outcomes from our Drosophila studies could provide the basis for new therapeutic interventions against AD.

La voie de l’ARN interférence (ARNi), en particulier celle des siRNA, constitue la défense antivirale majeure chez les plantes,les nématodes et les insectes. Le génome de l’organisme modèle Drosophila melanogaster code pour trois protéines, Dcr-­‐2, AGO2 et R2D2, indispensables à cette voie. Les mouches mutantes pour une de ces trois protéines sont plus susceptibles et succombent plus rapidement aux infections virales comparées aux mouches sauvages. Beaucoup d’études biochimiques ont permis d’obtenir une image assez précise de la fonction moléculaire de ces trois protéines in vitro. Cependant, plusieurs études in vivo ont révélé une réalité plus complexe, probablement liée à l’association de ces molécules avec des cofacteurs. Ce manuscrit décrit les approches adoptées afin d’identifier les partenaires protéiques de la voie des siRNA et d’étudier leurs rôles, notamment dans un contexte infectieux. Dcr-­‐2, AGO2 et R2D2 ont été étiquetés par génie génétique avec un tag de 16 acides aminés, reconnu par la biotin-­‐ligase BirA, qui permet leur biotinylation après leurs transfections dans les cellules S2. Les cellules transfectées ont été ensuite soumises à différentes infections virales,notamment avec le virus C de la Drosophile (DCV) (Dicistroviridae), le virus de la stomatite vésiculaire (VSV) (Rhabdoviridae) ou le Flock House virus (FHV) (Nodaviridae). Les cellules ont été ensuite lysées au pic de l’infection et les complexes protéiques purifiés et analysés par spectrométrie de masse.[...] / Fighting viral infections is hampered by the scarcity of viral targets and their variability resulting in development of resistance. Viruses depend on cellular molecules for their life cycle, which are attractive alternative targets, provided that they are dispensable for normal cell fonctions. Using the mode! organism Drosophila melanogaster, we identify the ribosomal protein RACK1 as a cellular factor required for infection by the internai ribosome entry site (IRES) containing virus Drosophila C virus (DCV). We further demonstrate that inhibition of RACK1 in human liver cells impairs hepatitis C virus (HCV) IRES-mediated translation and infection. Inhibition of RACK1 in Drosophila and hurnan cells does not affect cell viability and proliferation, and RACK1-silenced adult flies are viable, indicating that this protein is not essential for general translation. Our findings demonstrate a specific function for ribosomal protein RACK 1 in selective mRNA translation and uncover a promising targe! for the development of broad antiviral intervention.

Il y a eu des rapports récents sur la réponse antitumorale chez la drosophile. Notre objectif est d'examiner le rôle des signaux immunitaires innés contre les tumeurs RasV12-­GFP chez les mouches adultes. J'ai créé un modèle de tumeur chez les drosophiles adultes en transplantant la lignée de cellules tumorales RasV12-­GFP. Cette étude présente des preuves que les voies immunitaires innées sont toutes, dans une certaine mesure, impliquées dans la réaction contre les tumeurs de la drosophile. Bien que les données soient très préliminaires, elles illustrent les réponses complexes dans les mouches, qui constitueront certainement la base de l'étude future du groupe. Néanmoins, les données in vivo suggèrent clairement que d'une part, les cellules oncogènes sont capables de proliférer massivement sur le côté du corps de la mouche et d'autre part, les mouches succombent finalement à la charge oncogène. Le profilage de l'expression génique suite à l'injection oncogène de cellules RasV12 nous amène également à nous interroger sur les récepteurs inconnus ou les signaux de danger, qui pourraient se coordonner dans les mouches pour lutter contre ces cellules. D'autres travaux permettront d'élucider le mécanisme moléculaire de reconnaissance et de réaction de l'insecte à ces cellules tumorales. / There have been recent reports on antitumor response in Drosophila. Using the fly model this might open new avenues in the field of tumor immunology. Our aim is to examine roles of these innate immune signaling against RasV12-­GFP tumors in adult flies. I established tumor developing adult flies by transplanting RasV12-­GFP tumor cell line. This study presents evidence that the innate immune pathways are all to some extent involved in the reaction against tumors in Drosophila. Although the data is highly preliminary, it illustrates the complex responses in the flies, which will definitely form the basis of the future study of the group. Nevertheless, the in vivo data clearly suggests that firstly, the oncogenic cells are able to proliferate massively in side the fly body and secondly, the flies finally succumb to the oncogenic load. The gene expression profiling following the oncogenic RasV12 cell injection also leads us to ask question about the unknown receptors or danger signals, which might be coordinating in the flies to fight against these cells. Further work will unravel the molecular mechanism of recognition and reaction of the insect to these tumorous cells.

Le bon fonctionnement des réseaux neuronaux dépend des interactions entre les neurones et les cellules gliales. Alors que de nombreux efforts ont été faits pour comprendre les interactions entre les neurones, moins est connu sur la nature des interactions entre les cellules gliales ; ceci est due à la complexité du système nerveux des vertébrés, qui comprend plus de cellules gliales que de neurones. Cependant, le système nerveux de la drosophile à un rapport neurones-cellules gliales faible, ce qui fait de cet animal simple un modèle idéal pour évaluer ce concept. J’ai utilisé des approches génétiques à résolution cellulaire pour disséquer les mécanismes cellulaires et moléculaires de la migration collective des cellules gliales in vivo. En résumé, mes données révèlent les bases du mécanisme contrôlant la migration cellulaire collective : 1) les cellules du front de migration interagissent entre elles en amont et en aval et 2) N-cad est nécessaire pour une migration optimal de la glie. / The functionality of the complex neural network depends on the interactions between neurons and glia. While many efforts have been made to understand the neuron-neuron interactions, less is known about those amongst glial cells. Due to the complexity of the vertebrate nervous system, which comprises manifold more glia than neurons, it is hard to tackle the role of glia-glia interactions. The nervous system of Drosophila, however, has a lower glia-neuron ratio, which makes this simple animal an ideal model. I use genetic approaches at cellular resolution to dissect the cellular and molecular mechanisms of glial collective migration in vivo. In Sum, I have shown some basic mechanism controlling collective cell migration: 1) cells at the front of the collective interact with each other through anterograde and retrograde bidirectional interaction. 2) N-cad appears necessary for timely movement of glial community.

La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type 1 (DM1), dystrophie musculaire la plus commune chez l’adulte, est causée par l’expansion instable de triplets CTG dans la région 3’ non traduite du gène DMPK (Dystrophia Myotonica Protein Kinase). Cette maladie multisystémique, affectant principalement les muscles squelettiques et le cœur, est liée à l’épissage. En effet, les CUG exp forment des structures secondaires dans le noyau capables de séquestrer la protéine MBNL1, facteur d’épissage alternatif. En parallèle, un autre facteur d’épissage alternatif, CELF1 est stabilisé. La dérégulation de la balance entre ces deux protéines cause des défauts d’épissage, responsables de certains symptômes de la maladie, comme la myotonie, des défauts de conduction cardiaque et une résistance à l’insuline, causés respectivement par l’épissage aberrant du canal chlorure Clcn1, du canal sodique SCN5A et du récepteur à l’insuline IR. De plus, des dérégulations indépendantes de l’épissage sont aussi mises en jeu dans la DM1 mais leur responsabilité dans l’apparition des symptômes de la maladie reste à identifier. Pour identifier des dérégulations transcriptionnelles indépendantes de l’épissage mais liées à la progression et à la sévérité des symptômes, nous avons généré de nouveaux modèles drosophile de la DM1 avec un nombre croissant de répétitions CTG. Ces modèles étudiées au stade larvaire récapitulent les caractéristiques majeures de la DM1 : la formation de foci et une hypercontractilité musculaire. De plus, nous avons identifié dans ce modèle des dérégulations géniques indépendantes de l’épissage mais dépendantes du nombre de répétitions CTG. Notamment, une atténuation de Gbe1, codant pour une enzyme de branchement du glycogène pourrait participer aux phénotypes musculaires. Afin d’étudier les symptômes cardiaques de la maladie qui touchent 80% des patients et représentent la deuxième cause de mortalité, nous avons utilisé le modèle DM1 de drosophile développé dans notre équipe, et réalisé des analyses physiologiques cardiaques sur des mouches adultes qui expriment 960 CTG dans le cœur (Hand>DM1 960 ), un ARNi pour Mbl, l’orthologue de MBNL1, ou qui surexpriment l’orthologue de CELF1, Bru-3. Ces trois modèles DM1 reproduisent les symptômes cardiaques majeurs observés chez les patients comme des défauts de conduction, de l’arythmie (fibrillation) ou encore une cardiomyopathie dilatée. Afin d’identifier des dérégulations géniques susceptibles d’être responsables de ces défauts, nous avons réalisé une analyse transcriptomique par séquençage ARN après collection de l’ARN spécifique du cœur par la technique du TU-tagging. Les gènes dérégulés identifiés dans ces contextes ont été classés en fonction de leur conservation et du niveau de dérégulation. Parmi eux, la surexpression dans le cœur adulte de Straightjacket (Stj), l’orthologue de CACNA2D4 qui code pour une sous-unité d’un canal calcique voltage- dépendant, cause des défauts de conduction et de la fibrillation, mimant ce qui a été observé en contexte DM1 960 et gain de fonction pour Bru-3. Dans l’avenir, nous aimerions confirmer son implication dans la physiologie cardiaque et en particulier dans la DM1 en analysant son expression chez les patients présentant des défauts cardiaques similaires. / The most common muscular dystrophy found in adults, Steinert disease or Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) is caused by an unstable CTG repeat expansion in the 3’ untranslated region of the Dystrophia Myotonica Protein Kinase (DMPK) gene. This multisystemic disease, affecting particularly skeletal muscles and the heart, is called a spliceopathy because it involves the sequestration of the MBNL1 splicing factor by the expanded CUG-carrying transcripts and the stabilization of the CELF1 splicing factor. The misbalance of these two factors is responsible for splicing defects that cause most of the disease symptoms, like myotonia, conduction defects and arrhythmia but also insulin resistance, respectively associated to missplicing of Clcn1, SCN5A and IR. Moreover, DM1 toxicity is also associated to splice-independent deregulations but their link to disease symptoms remain poorly understood. To identify transcriptional deregulations independent of splicing and associated to disease progression and severity, we generated new DM1 Drosophila models with increasing number of CTG repeats. These larval models recapitulated the main DM1 muscular symptoms such as hypercontractility and foci formation and allowed us identifying gene deregulations independent of splicing. Among them, Gbe1 coding for a glycan branching enzyme is attenuated in the DM1 context in a CTG-repeat dependant manner and could participate in the severity of muscle phenotypes. To better understand the causes of cardiac symptoms that represent the second cause of death and affecting 80% of DM1 patients, we took advantage of our DM1 inducible Drosophila model and performed phenotypic analyses on the heart of adult flies expressing: 960 CTG specifically in the heart (Hand>DM1 960 ), a RNAi for the Drosophila MBNL1 orthologue (Muscleblind, Mbl) or overexpressing the CELF1 orthologue (Bruno-3, Bru3). These DM1 adult models display conduction abnormalities, arrhythmicity (fibrillation) and dilated cardiomyopathy (DCM). Thus, these three pathogenic contexts recapitulated collectively the main DM1 cardiac symptoms and prompted us to perform transcriptional profiling to identify symptom’s-associated gene deregulations. To identify new molecular actors responsible for the DM1 associated heart defects, we performed cardiac cell-specific transcriptional analyses by RNA-sequencing, using TU-tagging technique. Then, we selected deregulated candidate genes that could be linked to the particular observed phenotypes and ranked depending on their conservation and deregulation level. Among them, increased expression of Straightjacket (Stj), the CACNA2D4 orthologue, encoding a subunit of voltage- dependent calcium channel results in fibrillation and conduction defects, thus mimicking cardiac symptoms found in DM1 960 and Bru-3 gain of function contexts in which it was up- regulated. Whether identified candidates are deregulated in DM1 patients displaying cardiac abnormalities remains to be tested.