A técnica de dupla ressonância unidimensional para alta resolução em líquidos constitui o objetivo deste trabalho. Para isso construiu-se uma sonda de dupla ressonância, apropriada para experiências heteronucleares do tipo 13C-{1H}. Empregam-se algumas sequências de pulsos para permitir as medidas do EON e do desacoplamento nuclear entre 1H e 13C. Emprega-se o EON com a finalidade de obter um aumento na intensidade do sinal de RMN do 13C; emprega-se o desacoplamento para eliminar a estrutura fina que surge devido ao acoplamento nuclear entre 1H e 13C. Inclui-se uma breve revisão sobre a teoria com a fmalidade de unificar o tratamento desta com as aplicações. As técnicas experimentais são discutidas e alguns espectros são mostrados para ilustrar os principais resultados / The one dimensional double resonance technique for high resolition in liquids is the main purpose of this work. For this we have built a double resonance probe, suitable for heteronuclear 13C-{1H} experiment. Some pulse sequences are employed to allow the NOE and decoupling between 1H e 13C to be measured. The NOE is employed in order to obtain a three-fold enhancement of the 13C NMR signal; decoupling is employed to eliminate the fme structW\'e arising from spin coupling between 1H e 13C. A short review about theory is included to provide unified treatment with applications. The experimental techniques are discussed and some spectra are shown to illustrate the main results.

O injetor tem uma função importante introduzindo os propelentes no interior da câmara de combustão, fazendo com que os líquidos sejam divididos em pequenas gotículas (atomização), distribuindo e misturando o oxidante e o combustível na proporção correta e nas condições adequadas, para produzir um eficiente e estável processo de combustão. O presente trabalho teve três objetivos: ensaiar um injetor centrífugo a bipropelente líquido criogênico utilizando etanol como combustível e oxigênio líquido como oxidante, em uma pequena câmara de combustão, visando atingir 10 bar de pressão de combustão, determinando sua velocidade característica; Testar um ignitor ressonante externo a câmara de combustão, abaixo da tubeira; e apresentar um novo projeto de cabeçote injetor para a continuação do estudo da combustão. O ignitor ressonante foi posicionado do lado externo da câmara de combustão. Seu bocal de saída de chama foi direcionado para a garganta da tubeira 36 em relação a horizontal, nesta configuração o ignitor ressonante iniciou a combustão no interior da câmara mostrando-se adequado para os experimentos. Três ensaios de combustão foram efetuados apresentando alguma instabilidade de combustão, porém não prejudicou a condução dos experimentos. O ensaio 01 alcançou a pressão de combustão de 10 bar, porém não foi mantida. A pressão de combustão média na faixa de tempo escolhida foi de 7,6 bar, alcançando a velocidade característica máxima de 945,2 m/s. A baixa velocidade característica observada nos ensaios indica que a combustão do etanol não foi completa. Após os ensaios com combustão, o elemento injetor 01 foi retirado do cabeçote, apresentando-se em perfeitas condições sem queima erosiva. O novo cabeçote projetado teve sua concepção baseada em todas as considerações e requisitos elencados. Todos os componentes do cabeçote Quatrele foram modelados em CAD CATIA V5 apresentando menor massa estrutural e maior volume para o oxigênio líquido, em comparação ao cabeçote 03 e elemento injetor 01.

O glioblastoma (GBM) é considerado um dos tumores mais agressivos do sistema nervoso central (SNC). Mesmo com o uso de protocolos modernos de tratamento o prognóstico se mantém bastante reservado, sendo que crianças com GBM apresentam uma sobrevida média de 12 a 15 meses. Mecanismos epigenéticos podem interferir no processo de carcinogênese, sendo que a acetilação do DNA pode modular a expressão de genes que atuam no controle do ciclo celular, contribuindo assim para o desenvolvimento e progressão de neoplasias. Estudos clínicos demonstram que inibidores de histonas deacetilases (HDACs), em monoterapia ou combinados a outros agentes antineoplásicos, são clinicamente ativos e bem tolerados no tratamento de uma ampla variedade de tumores. Estes inibidores podem sensibilizar a resposta celular à irradiação ionizante, possibilitando uma redução nas doses-padrão utilizadas, minimizando os efeitos colaterais a curto e longo prazo. A radiação ionizante induz dano no DNA e é geralmente aceito que quebras da dupla-fita (DSBs) é o tipo de lesão mais severa relacionada à sobrevivência celular e preservação da integridade genômica. No presente estudo, avaliamos o potencial efeito radiosensibilizante do PCI-24781, um novo e potente pan-inibidor de HDAC nas linhagens celulares de GBM pediátrico SF188 e KNS42. Foram comparadas as taxas de proliferação celular, clonogenicidade e apoptose das linhagens SF188 e KNS42 com ou sem tratamento com PCI-24781. Também foram comparadas as taxas de clonogenicidade das linhagens SF188 e KNS42 que foram irradiadas com ou sem tratamento prévio com PCI-24781. Adicionalmente, foram avaliados os efeitos do PCI-24781 na expressão de algumas das principais proteínas responsáveis pelo reparo de quebras da dupla-fita ocasionadas pela irradiação. Para os ensaios de proliferação celular foram utilizados os tempo de 24, 48, 72 e 96h, para apoptose, 48h e para capacidade clonogênica sem irradiação o tempo de 48h, em diferentes doses de PCI-24781 (0,25 - 16 M). O inibidor bloqueou significativamente a proliferação celular (p<0,05), induziu morte por apoptose (p<0,05) e reduziu a capacidade na formação de colônias (p<0,001) em ambas as linhagens. No ensaio para avaliação da radiosensibilidade, foram utilizadas as doses do IC30 11 de cada linhagem do ensaio clonogênico seguida de diferentes doses de irradiação. Ambas as linhagens apresentaram uma significativa (p<0,001) diminuição na formação de colônias em todas as doses de irradiação. A linhagem mais resistente à droga, SF188 foi escolhida para estudo do reparo de quebras da dupla-fita ocasionadas pela irradiação. As expressões da proteína Rad51, importante na via de reparo por recombinação homóloga (HR), e das proteínas DNA-PKcs, Ku70 e Ku86, importantes na via de reparo por união terminal não-homóloga (NHEJ) apresentaram uma maior diminuição quando a linhagem irradiada foi previamente tratada com PCI-24781 em comparação à radioterapia exclusiva. Estes achados demonstram que o inibidor de histona PCI-24781 apresenta um importante papel como agente radiosensibilizante, comprometendo o reparo das quebras de dupla-fita em células de GBM pediátrico tratadas com radioterapia. / Glioblastoma (GBM) is considered one of the most aggressive tumors to affect the central nervous system (CNS). Even employing modern treatment protocols the prognosis remains very poor, with children affected by GBM presenting a median survival rate of 12 to 15 months. Epigenetic mechanisms may interfere with the process of tumorigenesis, and DNA acetylation can modulate the expression of genes that contribute in cell cycle control and participate to the development and progression of cancer. Clinical studies demonstrate that histone deacetylase inhibitors (HDACs), alone or in combination with other antineoplastic agents, are clinically active and well tolerated in the treatment of a wide variety of tumors. These inhibitors may sensitize the cellular response to ionizing radiation, enabling the reduction in standard doses of radiation, ultimately minimizing both short and long-term side effects. Ionizing radiation induces DNA damage and it is generally accepted that the double-stranded breaks (DSBs) is the most severe type of injury related to cell survival and preservation of genomic integrity. In the present study, we evaluated the potential radiosensitizer effect of PCI-24781, a novel potent pan-HDAC inhibitor in the pediatric GBM cell lines SF188 and KNS42. We compared the cell proliferation rates, apoptosis of clonogenicity of KNS42 and SF188, with or without treatment with PCI-24781. Moreover, clonogenicity rates were compared between cell lines that were irradiated with or without prior treatment with PCI-24781 Additionally, we evaluated the effects of PCI-24781 in the expression of some of the major proteins responsible for the repair of double-stranded breaks caused by the irradiation. For the cell proliferation assays, the times of 24, 48, 72 and 96 hours were used, for apoptosis, the time of 48h and clonogenic capacity without irradiation, the time of 48h, and different doses of PCI-24781 (0,25 - 16 M). The inhibitor significantly blocked cell proliferation (p<0,05), inducing cell death by apoptosis (p<0,05) and reducing the colony forming ability (p<0,001) of both lineages. In the assays to evaluate the radiosensitivity , the IC30 doses of the clonogenic assays were used for each cell-line after different doses of irradiation. Both lineages showed a significant decrease (p<0,001) in colony formation at all doses of irradiation. The most resistant cell-line to the drug, SF188, was 13 chosen to study the double-strand breaks repair caused by irradiation. The Rad51 protein levels, critical for homologous recombination (HR), and the DNA-PKcs proteins Ku70 and Ku86, important for DNA repair through non-homologous end joining (NHEJ) showed significant decrease in expression when cell-line was treated with PCI-24781 prior to radiotherapy. These data demonstrates that the histone deacetylase inhibitor PCI-24781 plays an important role as a radiosensitizer agent, compromising the repair of double-strand breaks in pediatric GBM cells following irradiation.

Dados de s´eries temporais s~ao originados a partir de estudos em que se reportam, por exemplo, taxas de mortalidade, n´umero de hospitaliza¸c~oes, de infec¸c~oes por alguma doen¸ca ou outro evento de interesse, em per´?odos definidos (dia, semana, m^es ou ano), objetivando-se observar tend^encias, sazonalidades ou fatores associados. Dados de contagem s~ao aqueles representados pelas vari´aveis quantitativas discretas, ou seja, observa¸c~oes que assumem valores inteiros, no intervalo {0, 1, 2, 3, ...}, por exemplo, o n´umero de filhos de casais residentes em um bairro. Diante dessa particularidade, ferramentas estat´?sticas adequadas devem ser utilizadas, e modelos baseados na distribui¸c~ao de Poisson apresentam-se como op¸c~oes mais indicadas do que os baseados nos m´etodos propostos por Box e Jenkins (2008), usualmente utilizados para an´alise de dados cont´?nuos, mas empregados para dados discretos, ap´os transforma¸c~oes logar´?tmicas. Uma limita¸c~ao da distribui¸c~ao de Poisson ´e que ela assume m´edia e vari^ancia iguais, sendo um obst´aculo nos casos em que h´a superdispers~ao (vari^ancia maior que a m´edia) ou subdispers~ao (vari^ancia menor que a m´edia). Diante disso, a distribui¸c~ao Poisson Dupla, proposta por Efron (1986), surge como alternativa, pois permite se estimarem os par^ametros de m´edia e vari^ancia, nos casos em que a vari^ancia dos dados ´e menor, igual ou maior que a m´edia, fornecendo grande flexibilidade aos modelos. Este trabalho teve como objetivo principal o desenvolvimento de modelos Bayesianos de s´eries temporais para dados de contagem, utilizando-se distribui¸c~oes de probabilidade para vari´aveis discretas, tais como de Poisson e Poisson Dupla. Al´em disso, foi introduzido um modelo baseado na distribui¸c~ao Poisson Dupla para dados de contagem com excesso de zeros. Os resultados obtidos pelo ajuste dos modelos de s´eries temporais baseados na distribui¸c~ao Poisson Dupla foram comparados com aqueles obtidos por meio do uso da distribui¸c~ao de Poisson. Como aplica¸c~oes principais, foram apresentados resultados obtidos pelo ajuste de modelos para dados de registros de acidentes com picadas de cobras, no Estado de S~ao Paulo, e picadas de escorpi~oes, na cidade de Ribeir~ao Preto, SP, entre os anos de 2007 e 2014. Com rela¸c~ao a esta ´ultima aplica¸c~ao, foram consideradas covari´aveis referentes a dados clim´aticos, como temperaturas m´aximas e m´?nimas m´edias mensais e precipita¸c~ao. Nas situa¸c~oes em que a vari^ancia era diferente da m´edia, modelos baseados na distribui¸c~ao Poisson Dupla mostraram melhor ajuste aos dados, quando comparados aos modelos de Poisson. / Time series data are derived from studies in which there are reported mortality, number of hospitalizations infections by disease or other event of interest per day, week, month or year, in order to observe trends, seasonality or associated factors. Count data are represented by discrete quantitative variables, i.e. observations that take integer values in the range {0, 1, 2, 3, ...}. In view of this particular characteristic, such data must be analyzed by adequate statistical tools and the Poisson distribution is an option for modeling, being more suitable than models based on methods proposed by Box and Jenkins (2008), usually applied for continuous data, but used in the modeling of discrete data after logarithmic transformation. A limitation of the Poisson distribution is that it assumes equal mean and variance being an obstacle in cases which there are data overdispersion (variance higher than mean) or underdispersion (variance lower than mean). Therefore the Double Poisson distribution, proposed by Efron (1986), is an alternative because it allows to estimate the mean and variance parameters in cases wich variance of the data is lower, equal, or higher than mean providing great flexibility to the models. This work aims to develop time series models for count data, under Bayesian approach using probability distributions for discrete variables such as Poisson and Double Poisson. Furthermore it will be introduced a zero-inflated Double Poisson model to excess zeros counting data. The results obtained by adjusting the time series models based on Double Poisson distribution are compared with those obtained by considering the Poisson distribution. As main applications modeling of snake bites reports in the State of S~ao Paulo and scorpion stings in the city of Ribeir~ao Preto considering covariates as maximum and minimum average monthly temperatures and rainfall among the years 2007 and 2014 will be presented. Regression models based on double Poisson distribution showed a better fit to the data, when compared to Poisson models.

O objetivo desta tese de doutorado é avaliar o impacto de caminhões na capacidade e nível de serviço de rodovias de pista dupla, a partir de fatores de equivalência veicular. São determinados equivalentes para diversas combinações de comprimentos e magnitudes de greides, volumes de tráfego e porcentagens de caminhões. Os equivalentes são calculados supondo que um fluxo formado só por automóveis é equivalente a um fluxo composto por automóveis e caminhões quando ambos possuem a mesma densidade. A partir de observações de campo, supõe-se que o fluxo de caminhões seja formado por proporções fixas de quatro tipos de caminhões. A relação entre fluxo e densidade para os cenários analisados é obtida através de simulação, utilizando o INTEGRATION. A calibração deste simulador foi feita em duas etapas. Na primeira, um modelo de desempenho, até então inexistente no simulador, foi implementado e, em seguida, calibrado com as características dos caminhões observados em uma balança da rodovia SP 330 (Via Anhanguera). Na segunda etapa, a relação fluxo-velocidade foi calibrada a partir de dados coletados com sensores portáteis instalados também na rodovia SP 330. Os equivalentes são utilizados para a análise de capacidade e nível de serviço dos cenários escolhidos e, em seguida, os resultados desta análise são comparados com os resultados similares obtidos através do método do Highway Capacity Manual - HCM. A comparação mostra que o uso dos fatores de equivalência do HCM superestima o nível de serviço para volumes de tráfego leves e subestima o nível de serviço para volumes de tráfego pesados. / This research evaluates the impact of trucks on capacity and level of service of divided multilane highways by means of truck equivalent factors. The equivalent factors are determined for diferent combinations of grade length and magnitude, traffic flow and truck percentage. Equivalent factors are computed based on the assumption that a basic flow, formed only by passenger cars, is equivalent to a mixed flow, formed by passenger cars and trucks, when both flows have the same density. Density-flow relationships for each scenario are obtained through simulation. The simulator used, INTEGRATION, was calibrated in two steps. First, a truck performance model was implemented in the simulator and then calibrated with parameters of trucks observed on a weigh station located on SP 330 (Via Anhanguera). Further on, a speed-flow relationship was calibrated to data collected by portable traffic detectors installed on SP 330. A comparative analysis of capacity and level of service, using the equivalent factors determined in this research and the Highway Capacity Manual factors, indicates that the use of HCM truck equivalents overestimates the level of service for light flows and underestimates the level of service for heavy flows.

Made available in DSpace on 2015-03-05T19:12:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 9 / Nenhuma / O objetivo desta pesquisa é evidenciar a contribuição do professor Dr. Alexandre Vertes ao ensino, pesquisa e difusão do conhecimento contábil. Para atingir os fins propostos, fez-se uma abordagem qualitativa utilizando-se recursos da história oral temática e pesquisa documental. O professor Vertes nasceu em Budapeste, Hungria. Sua formação superior obteve na Uneversitatis Regiae Hungaricae Scientiarum Technicarum at Oeconamicarum Palatinus Josephus, Budapeste, Hungria, onde se graduou em Ciências Econômicas; concluiu seu doutorado em 1937, com o título de Oeconamiae Publicae Doctorem, e, em 1949, concluiu o curso de Perícia Contábil, obtendo o título de Contador Público. Veio para o Brasil no final da Segunda Guerra Mundial, dedicando-se à área acadêmica. Atuou por 30 anos como docente na Universidade do Vale do Rio dos Sinos (UNISINOS), tendo sido responsável pela formação de inúmeros profissionais e docentes na área econômica e contábil. O curso de Ciências Contábeis da referida instituição foi criado em 1 / The objective of this research is to make clear the contribution of Professor Alexandre Vertes, Ph.D., to the teaching, research, and diffusion of Accounting knowledge. In order to reach such goals, a qualitative approach using resources from thematic oral history and documental research is employed. Professor Vertes was born in Budapest, Hungary. He attended the Uneversitatis Regiae Hungaricae Scientiarum Technicarum at Oeconamicarum Palatinus Josephus, Budapest, Hungary where he graduated in Economics; he obtained his Ph.D. degree in 1937, being awarded an Oeconamiae Publicae Doctorem; and in 1949 he concluded the Forensic Accounting Expert Program, when he was awarded a Certified Public Accountant license. He moved to Brazil after the end of World War II, devoting himself to the academic field ever since. For the next 30 years he worked at Universidade do Vale do Rio dos Sinos (UNISINOS) as a lecturer, responsible for the upbringing of countless professionals and lecturers in the Economics and Accounting f

Submitted by Rosina Valeria Lanzellotti Mattiussi Teixeira (rosina.teixeira@unisantos.br) on 2015-05-18T19:06:42Z No. of bitstreams: 1 Maria de Fatima Rodrigues Marques.pdf: 807222 bytes, checksum: da828be74da50f13f6b1e38c6bb6bce1 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-18T19:06:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Maria de Fatima Rodrigues Marques.pdf: 807222 bytes, checksum: da828be74da50f13f6b1e38c6bb6bce1 (MD5) Previous issue date: 2013-10-23 / The present work aims to analyze the phenomenon of double taxation with respect specifically to tax the income of individuals. In the Introduction, it is some considerations about the changes occurred in trade relations between the countries from the last century. In Chapter I, we analyze the International Tax Law, as an expression of state sovereignty itself. And the principles of territoriality and universality. In Chapter II, considerations concerning the obligation of international law and, therefore, treaties which are their sources are made. Are studied treaties, notably those involving tax in Chapter III. Have called for the application of the double taxation agreements with the Vienna Convention on the Law of Treaties and the hierarchical relationship of treaties in Brazil. In Chapter IV, it is an analysis of double taxation. Fiscal neutrality and unilateral measures to neutralize the double taxation. In Chapter V, is considered the tax treatment of the income of individuals in Brazil, in the context of international law in the two situations: the existence or not of an agreement on double taxation . These two situations are addressed individually in the following Chapters VI and VII. In Chapter VIII, brings up the issue of tax avoidance. In Chapter IX, it is the relationship between the double taxation agreements and human dignity. In Chapter X, presents a conclusive overview on the topic. / O presente trabalho pretende fazer uma análise do fenômeno da dupla tributação internacional com relação especificamente ao imposto sobre a renda da pessoa física. Na Introdução, faz-se algumas considerações a respeito das mudanças havidas nas relações comerciais entre os países a partir do século passado. No Capítulo I, é analisado o Direito Tributário Internacional, como expressão da própria soberania do Estado. E, os princípios da territorialidade e da universalidade. No Capítulo II, são feitas considerações acerca da obrigatoriedade do direito internacional e, por conseguinte, dos tratados que são suas fontes. No Capítulo III, são estudados os tratados, notadamente os de natureza tributária. Propugna-se pela aplicação nos acordos de bitributação da Convenção de Viena sobre o direito dos tratados e a relação hierárquica dos tratados no Brasil. No Capítulo IV, faz-se uma análise sobre a dupla tributação. A neutralidade fiscal e as medidas unilaterais para neutralizar a dupla tributação. No Capítulos V, é analisado o tratamento fiscal dos rendimentos das pessoas físicas no Brasil, no contexto do direito internacional nas duas situações: existência, ou não, de um acordo contra a dupla tributação. Essas duas situações são isoladamente enfrentadas nos Capítulos seguintes: VI e VII. No Capítulo VIII, traz-se a problemática da elisão fiscal. No Capítulo IX, faz-se a relação entre os acordos de bitributação e a dignidade da pessoa humana. No Capítulo X, apresenta-se uma síntese conclusiva sobre o tema.

Orientador: Fracieli Cristina Delatim Vannini / Resumo: INTRODUÇÃO: A depleção proteico-energética está relacionada à piora da qualidade de vida e menor sobrevivência do paciente em diálise. A avaliação da composição corporal, especialmente da massa livre de gordura (MLG) e massa gorda (MG), é importante para a predição de desfechos nesses indivíduos. O objetivo deste trabalho foi comparar as medidas de MLG e MG obtidas por antropometria, bioimpedância unifrequencial (BIAUNI) e bioimpedância multifrequencial (BIAMULT), utilizando a densitometria de raio-X de dupla energia (DXA) como padrão de referência, em pacientes submetidos a tratamento dialítico. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Estudo transversal realizado com pacientes adultos em tratamento regular por hemodiálise (HD) ou diálise peritoneal (DP). As avaliações foram realizadas por antropometria, BIAUNI, BIAMULT e DXA no mesmo momento. Para comparação entre os valores obtidos por esses métodos com a DXA foram utilizados testes de correlação de Person (r), Coeficiente de Correlação Intraclasse (ICC) e análise de concordância de Bland-Altman. RESULTADOS: A casuística foi composta de 112 pacientes adultos (62 em HD e 50 em DP) com média de idade de 55,5±14,5 anos (HD) e 55,1±16,3 anos (DP). Os grupos (HD e DP) foram semelhantes quanto à maioria das características, embora pacientes em DP tenham apresentado maior índice de hiperidratação (OH) (0,8±1,1 vs. -0,9±1,3, p<0,001), maior percentual de OH/AEC (água extracelular) (5,0±7,2% vs. -7,4±11,7%, p<0,001) e menor concentração de albumina s... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: INTRODUCTION: Protein-energy wasting is related to impairment of quality of life and lower survival of dialysis patients. The evaluation of body composition, especially fat free mass (MLF) and fat mass (MG), is important for the prediction of outcomes in these individuals. The objective of this study was to compare the MLG and MG measurements obtained by anthropometry, unifrequency bioimpedance (BIAUNI) and multifrequency bioimpedance (BIAMULT), using Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) as the reference method in patients submitted to dialysis treatment. MATERIAL AND METHODS: A cross-sectional study with adult patients undergoing regular hemodialysis (HD) or peritoneal (PD) dialysis. The evaluations were performed by anthropometry, BIAUNI, BIAMULT and DXA at the same time. To compare the values obtained by these methods with DXA, we used correlation tests of Person (r), Intraclass Correlation Coefficient (ICC) and Bland-Altman concordance analysis. RESULTS: The sample consisted of 112 adult patients (62 in HD and 50 in PD) with mean age of 55.5 ± 14.5 years (HD) and 55.1 ± 16.3 years (PD). The groups HD and DP were similar for most of the characteristics, although patients with PD had a higher hyperhydration index (OH) (0.8±1.1 vs. -0.9±1.3, p <0.001), higher OH/extracellular water (ECW) (5.0±7.2% vs. - 7.4±11.7%, p<0.001) and a lower serum albumin concentration (3.6±0.4g/dl vs. 4.0±0.4g/dl, p<0.001). Considering the sample of patients from both groups, all methods showed ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

O glioblastoma (GBM) é considerado um dos tumores mais agressivos do sistema nervoso central (SNC). Mesmo com o uso de protocolos modernos de tratamento o prognóstico se mantém bastante reservado, sendo que crianças com GBM apresentam uma sobrevida média de 12 a 15 meses. Mecanismos epigenéticos podem interferir no processo de carcinogênese, sendo que a acetilação do DNA pode modular a expressão de genes que atuam no controle do ciclo celular, contribuindo assim para o desenvolvimento e progressão de neoplasias. Estudos clínicos demonstram que inibidores de histonas deacetilases (HDACs), em monoterapia ou combinados a outros agentes antineoplásicos, são clinicamente ativos e bem tolerados no tratamento de uma ampla variedade de tumores. Estes inibidores podem sensibilizar a resposta celular à irradiação ionizante, possibilitando uma redução nas doses-padrão utilizadas, minimizando os efeitos colaterais a curto e longo prazo. A radiação ionizante induz dano no DNA e é geralmente aceito que quebras da dupla-fita (DSBs) é o tipo de lesão mais severa relacionada à sobrevivência celular e preservação da integridade genômica. No presente estudo, avaliamos o potencial efeito radiosensibilizante do PCI-24781, um novo e potente pan-inibidor de HDAC nas linhagens celulares de GBM pediátrico SF188 e KNS42. Foram comparadas as taxas de proliferação celular, clonogenicidade e apoptose das linhagens SF188 e KNS42 com ou sem tratamento com PCI-24781. Também foram comparadas as taxas de clonogenicidade das linhagens SF188 e KNS42 que foram irradiadas com ou sem tratamento prévio com PCI-24781. Adicionalmente, foram avaliados os efeitos do PCI-24781 na expressão de algumas das principais proteínas responsáveis pelo reparo de quebras da dupla-fita ocasionadas pela irradiação. Para os ensaios de proliferação celular foram utilizados os tempo de 24, 48, 72 e 96h, para apoptose, 48h e para capacidade clonogênica sem irradiação o tempo de 48h, em diferentes doses de PCI-24781 (0,25 - 16 M). O inibidor bloqueou significativamente a proliferação celular (p<0,05), induziu morte por apoptose (p<0,05) e reduziu a capacidade na formação de colônias (p<0,001) em ambas as linhagens. No ensaio para avaliação da radiosensibilidade, foram utilizadas as doses do IC30 11 de cada linhagem do ensaio clonogênico seguida de diferentes doses de irradiação. Ambas as linhagens apresentaram uma significativa (p<0,001) diminuição na formação de colônias em todas as doses de irradiação. A linhagem mais resistente à droga, SF188 foi escolhida para estudo do reparo de quebras da dupla-fita ocasionadas pela irradiação. As expressões da proteína Rad51, importante na via de reparo por recombinação homóloga (HR), e das proteínas DNA-PKcs, Ku70 e Ku86, importantes na via de reparo por união terminal não-homóloga (NHEJ) apresentaram uma maior diminuição quando a linhagem irradiada foi previamente tratada com PCI-24781 em comparação à radioterapia exclusiva. Estes achados demonstram que o inibidor de histona PCI-24781 apresenta um importante papel como agente radiosensibilizante, comprometendo o reparo das quebras de dupla-fita em células de GBM pediátrico tratadas com radioterapia. / Glioblastoma (GBM) is considered one of the most aggressive tumors to affect the central nervous system (CNS). Even employing modern treatment protocols the prognosis remains very poor, with children affected by GBM presenting a median survival rate of 12 to 15 months. Epigenetic mechanisms may interfere with the process of tumorigenesis, and DNA acetylation can modulate the expression of genes that contribute in cell cycle control and participate to the development and progression of cancer. Clinical studies demonstrate that histone deacetylase inhibitors (HDACs), alone or in combination with other antineoplastic agents, are clinically active and well tolerated in the treatment of a wide variety of tumors. These inhibitors may sensitize the cellular response to ionizing radiation, enabling the reduction in standard doses of radiation, ultimately minimizing both short and long-term side effects. Ionizing radiation induces DNA damage and it is generally accepted that the double-stranded breaks (DSBs) is the most severe type of injury related to cell survival and preservation of genomic integrity. In the present study, we evaluated the potential radiosensitizer effect of PCI-24781, a novel potent pan-HDAC inhibitor in the pediatric GBM cell lines SF188 and KNS42. We compared the cell proliferation rates, apoptosis of clonogenicity of KNS42 and SF188, with or without treatment with PCI-24781. Moreover, clonogenicity rates were compared between cell lines that were irradiated with or without prior treatment with PCI-24781 Additionally, we evaluated the effects of PCI-24781 in the expression of some of the major proteins responsible for the repair of double-stranded breaks caused by the irradiation. For the cell proliferation assays, the times of 24, 48, 72 and 96 hours were used, for apoptosis, the time of 48h and clonogenic capacity without irradiation, the time of 48h, and different doses of PCI-24781 (0,25 - 16 M). The inhibitor significantly blocked cell proliferation (p<0,05), inducing cell death by apoptosis (p<0,05) and reducing the colony forming ability (p<0,001) of both lineages. In the assays to evaluate the radiosensitivity , the IC30 doses of the clonogenic assays were used for each cell-line after different doses of irradiation. Both lineages showed a significant decrease (p<0,001) in colony formation at all doses of irradiation. The most resistant cell-line to the drug, SF188, was 13 chosen to study the double-strand breaks repair caused by irradiation. The Rad51 protein levels, critical for homologous recombination (HR), and the DNA-PKcs proteins Ku70 and Ku86, important for DNA repair through non-homologous end joining (NHEJ) showed significant decrease in expression when cell-line was treated with PCI-24781 prior to radiotherapy. These data demonstrates that the histone deacetylase inhibitor PCI-24781 plays an important role as a radiosensitizer agent, compromising the repair of double-strand breaks in pediatric GBM cells following irradiation.

Dados de s´eries temporais s~ao originados a partir de estudos em que se reportam, por exemplo, taxas de mortalidade, n´umero de hospitaliza¸c~oes, de infec¸c~oes por alguma doen¸ca ou outro evento de interesse, em per´?odos definidos (dia, semana, m^es ou ano), objetivando-se observar tend^encias, sazonalidades ou fatores associados. Dados de contagem s~ao aqueles representados pelas vari´aveis quantitativas discretas, ou seja, observa¸c~oes que assumem valores inteiros, no intervalo {0, 1, 2, 3, ...}, por exemplo, o n´umero de filhos de casais residentes em um bairro. Diante dessa particularidade, ferramentas estat´?sticas adequadas devem ser utilizadas, e modelos baseados na distribui¸c~ao de Poisson apresentam-se como op¸c~oes mais indicadas do que os baseados nos m´etodos propostos por Box e Jenkins (2008), usualmente utilizados para an´alise de dados cont´?nuos, mas empregados para dados discretos, ap´os transforma¸c~oes logar´?tmicas. Uma limita¸c~ao da distribui¸c~ao de Poisson ´e que ela assume m´edia e vari^ancia iguais, sendo um obst´aculo nos casos em que h´a superdispers~ao (vari^ancia maior que a m´edia) ou subdispers~ao (vari^ancia menor que a m´edia). Diante disso, a distribui¸c~ao Poisson Dupla, proposta por Efron (1986), surge como alternativa, pois permite se estimarem os par^ametros de m´edia e vari^ancia, nos casos em que a vari^ancia dos dados ´e menor, igual ou maior que a m´edia, fornecendo grande flexibilidade aos modelos. Este trabalho teve como objetivo principal o desenvolvimento de modelos Bayesianos de s´eries temporais para dados de contagem, utilizando-se distribui¸c~oes de probabilidade para vari´aveis discretas, tais como de Poisson e Poisson Dupla. Al´em disso, foi introduzido um modelo baseado na distribui¸c~ao Poisson Dupla para dados de contagem com excesso de zeros. Os resultados obtidos pelo ajuste dos modelos de s´eries temporais baseados na distribui¸c~ao Poisson Dupla foram comparados com aqueles obtidos por meio do uso da distribui¸c~ao de Poisson. Como aplica¸c~oes principais, foram apresentados resultados obtidos pelo ajuste de modelos para dados de registros de acidentes com picadas de cobras, no Estado de S~ao Paulo, e picadas de escorpi~oes, na cidade de Ribeir~ao Preto, SP, entre os anos de 2007 e 2014. Com rela¸c~ao a esta ´ultima aplica¸c~ao, foram consideradas covari´aveis referentes a dados clim´aticos, como temperaturas m´aximas e m´?nimas m´edias mensais e precipita¸c~ao. Nas situa¸c~oes em que a vari^ancia era diferente da m´edia, modelos baseados na distribui¸c~ao Poisson Dupla mostraram melhor ajuste aos dados, quando comparados aos modelos de Poisson. / Time series data are derived from studies in which there are reported mortality, number of hospitalizations infections by disease or other event of interest per day, week, month or year, in order to observe trends, seasonality or associated factors. Count data are represented by discrete quantitative variables, i.e. observations that take integer values in the range {0, 1, 2, 3, ...}. In view of this particular characteristic, such data must be analyzed by adequate statistical tools and the Poisson distribution is an option for modeling, being more suitable than models based on methods proposed by Box and Jenkins (2008), usually applied for continuous data, but used in the modeling of discrete data after logarithmic transformation. A limitation of the Poisson distribution is that it assumes equal mean and variance being an obstacle in cases which there are data overdispersion (variance higher than mean) or underdispersion (variance lower than mean). Therefore the Double Poisson distribution, proposed by Efron (1986), is an alternative because it allows to estimate the mean and variance parameters in cases wich variance of the data is lower, equal, or higher than mean providing great flexibility to the models. This work aims to develop time series models for count data, under Bayesian approach using probability distributions for discrete variables such as Poisson and Double Poisson. Furthermore it will be introduced a zero-inflated Double Poisson model to excess zeros counting data. The results obtained by adjusting the time series models based on Double Poisson distribution are compared with those obtained by considering the Poisson distribution. As main applications modeling of snake bites reports in the State of S~ao Paulo and scorpion stings in the city of Ribeir~ao Preto considering covariates as maximum and minimum average monthly temperatures and rainfall among the years 2007 and 2014 will be presented. Regression models based on double Poisson distribution showed a better fit to the data, when compared to Poisson models.