Le récepteur ionotropique P2X7 est impliqué dans diverses fonctions physiologiques telles que la prolifération, l’apoptose, la réponse inflammatoire et le trafic membranaire dans plusieurs types cellulaires. Cependant, peu est connu quant aux rôles physiologiques de P2X7 dans les cellules épithéliales intestinales (CEIs). Dernièrement, un collègue a démontré une nouvelle fonction pour P2X7 qui est de réguler l’internalisation du transporteur à glucose GLUT2. Comme l’un des rôles physiologiques majeurs des CEIs est l’absorption du glucose, la régulation de ce transporteur est d’une importance capitale. Par contre, nous ne savons pas ce qui permet de réguler l’expression du récepteur P2X7 dont la disponibilité pourrait être un des facteurs déterminants dans la régulation de l’absorption de glucose par le transporteur GLUT2. Ceci nous a menés à l’hypothèse suivante qui dit que le glucose lui-même pourrait stimuler certaines voies de signalisation menant à l’activation de facteurs de transcription, qui pourraient réguler l’expression du récepteur P2X7. Les objectifs de mes travaux de maîtrise étaient de déterminer si des variations dans la concentration de glucose affectaient l’expression de P2X7 dans les CEIs et d’identifier les facteurs de transcription impliqués dans ce processus. Les résultats obtenus démontrent que l’expression de P2X7 semble être affectée par la concentration de glucose. Cette régulation de l’expression de P2X7 en réponse au glucose semble impliquer les facteurs de transcription C/EBP? et ß. En fait, les essais d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) effectués confirment que ces facteurs pouvaient lier le promoteur de P2X7 et que la liaison de C/EBPß au promoteur varie en fonction de la concentration de glucose. La capacité de liaison de C/EBPß au promoteur est comparable au niveau d’expression du gène du récepteur P2X7. In vivo, nous avons observé une diminution de l’expression du récepteur P2X7 dans les extraits de jéjunum de souris invalidées pour C/EBPß. Finalement, dans le modèle de souris diabétique NOD, il semble y avoir un dérèglement dans l’expression du récepteur P2X7, ce qui pourrait indiquer que P2X7 a bel et bien un rôle dans la régulation de l’homéostasie du glucose. [symboles non conformes]

The purpose of this action research project was to examine the screening and assessment behaviors of child welfare workers in the southwestern region of the United States. The study addressed whether social workers' knowledge of evidence-based practice influenced their implementation of evidence-based practice in child welfare screening and assessment, and whether the agency environment affects evidence-based practice implementation and use. The family systems theory was used to evaluate child welfare practitioner work and systems theory was used to evaluate the child welfare system in the region of the study. A focus group comprised of seven social workers practicing in the southwestern region was used to determine screening and assessment practices as well as agency factors that affect practice. Social workers' knowledge of evidence-based practices and agency environment were found to impact social workers' use of evidence-based practice. The overuse and misuse of evidence-based practice terminology confused the concept for social workers. This combined with the implementation approach in an agency setting led many of the social workers to avoid evidence-based models and revert to experiential practice knowledge. The client and agency behaviors interpreted in the findings might prompt future research and change to increase the use of evidence-based practice. Implications for social change resulting from these findings include the potential to improve evidence-based practice implementation by agencies and increase of social worker education and knowledge regarding evidence-based practice. These changes could affect greater social change with improved child welfare outcomes.

Les neutrophiles représentent une composante fondamentale du système immunitaire. En effet, il est bien connu qu'ils sont essentiels à la défense de l'organisme contre les agressions microbiennes. En plus de leurs fonctions anti-microbiennes classiques, les neutrophiles, via la sécrétion de cytokines (incluant les chimiokines), jouent un rôle prépondérant dans l'initiation et la modulation de la réponse immunitaire. Lors d'une infection ou d'une blessure, les neutrophiles agissent à titre de premier répondant et migrent rapidement au site de l'aggression. La production rapide de cytokines par les neutrophiles permet le recrutement additionnel de neutrophiles au site inflammatoire et celui d'autres populations leucocytaires, tout en modulant les fonctions de ces dernières. La génération de cytokines par les neutrophiles est induite par une vaste gamme de stimuli: agonistes d'origine microbienne, facteurs chimiotactiques, cytokines, chimiokines et facteurs de croissance. Ces signaux inflammatoires induisent l'activation de nombreuses voies de signalisation menant ultimement à l'activation de facteurs transcriptionnels. L'expression des gènes de cytokines inflammatoires doit être finement régulée afin qu'il y ait une production adéquate de ces médiateurs. Elle repose, en grande partie, sur le recrutement de facteurs transcriptionnels capables de se lier à des séquencescibles sur les promoteurs de ces gènes.Les travaux présentés dans cette thèse portent sur l'identification des facteurs de transcription impliqués, ainsi que des sentiers de signalisation en amont, dans l'expression de gènes encodant des cytokines chez le neutrophile humain. Dans le premier chapitre de la section résultats, nous avons montré que l'expression génique des cytokines dépend fortement de l'activation du facteur de transcription NF-[kappa]B. Celui-ci contrôle l'expression inductible de tous les gènes étudiés. De plus, nous avons montré que la génération de ces cytokines chez les neutrophiles dépend fortement de l'activation des voies p38 MAP kinases (aux niveaux transcriptionnel et traductionnel) et MEK/ERK (au niveau traductionnel seulement). Dans le deuxième chapitre, nous avons étudié l'expression et la localisation des différents facteurs de transcription de la famille C/EBP, de même que l'activation de C/EBP[bêta] via sa phosphorylation en Thr 235 chez les neutrophiles humains. Grâce à la surexpression d'un répresseur des C/EBP (A-C/EBP2N3T) chez les cellules PLB-985 granulocytiques, nous avons montré l'importance de la famille de C/EBP dans la production de MIP-1[alpha], de MIP-1[bêta] et d'IL-8 chez les neutrophiles humains.Les facteurs C/EBP ne semblent toutefois pas impliqués dans la production de TNF-[alpha] par ces cellules. La surexpression d'un mutant de C/EBP[bêta] (C/EBP[bêta] T235A) chez ces mêmes cellules nous a par ailleurs permis de déterminer que la phosphorylation de cet acide aminé est essentielle à la production des chimiokines MIP-1[alpha], MIP-1[bêta] et IL-8. Nous démontrons enfin une association constitutive de C/EBP[bêta] et de C/EBP[epsilon] avec le promoteur de l'IL-8 chez les neutrophiles primaires humains. Un des éléments déclencheurs de la transcription de ce gène serait probablement l'induction de la phosphorylation de C/EBP[bêta] sur les promoteurs géniques. Enfin, dans le troisième chapitre de la section résultats, nous explorons le rôle de la MAPK p38 dans la production de cytokines chez les neutrophiles. Nous y identifions quelques-uns de ses substrats impliqués dans la transcription et la traduction de cytokines inflammatoires. Ainsi, nous avons determiné que la MAPK p38 participe à l'activation des facteurs de transcription C/EBP[bêta] et CREB, probablement via l'activation des kinases MSK-1 et RSK. Nous avons également établi l'impact de la phosphorylation de la Ser 133 de CREB sur la production de cytokines chez les neutrophiles humains. Finalement, nous avons documenté l'activation de la kinase MNK1 par la MAPK p38, et son rôle dans la régulation traductionnelle des cytokines. L'ensemble de ces travaux a permis d'identifier des molécules-clés dans la génération de cytokines, plus particulièrement de chimiokines, chez le neutrophile humain. Nos travaux ont donc contribué de manière substantielle à nos connaissances des mécanismes transcriptionnels et traductionnels gouvernant l'expression de gènes précoces chez le neutrophile. Nos résultats permettront en outre l'identification de cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient servir à atténuer l'inflammation chronique observée dans de nombreuses pathologies où les neutrophiles prédominent.

Using a staff development approach, this doctor of nursing practice project addressed the preparation of nurses who serve in the role of mentors. Developed and carried out in an American Nurses Credentialing Center Magnet-designated hospital, the primary aim of the project was to develop and implement a staff education program for mentors focusing on best-practice strategies for mentoring new nurses. The secondary purpose was to conduct a literature review on evidence-based practice strategies for mentoring new nurses. This project was guided by Knowles' adult learning theory and Benner's novice to expert model. A 2-hour education program was attended by 16 registered nurses, including 2 assistant nurse managers, 12 clinical nurses, and 2 unit-educators. A program evaluation was completed showing 2 RNs indicating interest in initiating a unit-based mentorship program. Two nursing units reported current mentorship programs already in place. Evaluation results were summarized and reported to the education council chair. Improvements in knowledge scores on mentorship was ascertained from the results of a posttest that were higher (average score of 83.125%) than the scores noted on the pretest (average score of 70%). Potential implications of the project include improving the morale of mentors who would be well equipped through organized mentorship education programs with tools for preparing, training, and developing new nurses. The findings of this project have the potential to positively influence social change by assisting in achieving higher nurse retention rates leading to improved patient outcomes.

There has been a recent expansion of community-based coalitions to address issues related to youth substance use. Research on their overall effectiveness, however, has produced mixed results. Recommendations to improve coalition success have emphasized the high-quality implementation of evidence-based programs targeting specific community needs. Coalitions vary extensively, however, in their organization and functioning. In addition, the lack of a universally accepted theoretical framework to understand coalition functioning has led to inconsistencies in the coalition research and the specific constructs used to describe coalition functioning. Purpose of the Study: To address these gaps, the current study used a case study approach to describe the organization and functioning of four local substance abuse coalitions and to identify factors related to coalition high-quality implementation of evidence-based programs. Methods: Using constructs based on Community Coalition Action Theory, the current study used coalition member surveys and key leadership interviews to produce separate case study descriptions of four participating community substance abuse coalitions. An exploratory factor analysis was conducted to examine the structure of the survey measure. Univariate statistics were used to describe coalition functioning and attitudes toward evidence-based practice and implementation. One-way analysis of variance tests were employed to examine differences across the coalitions and Pearson's product-moment correlations were used to identify coalition characteristics associated with attitudes toward evidence-based practice. A thematic analysis of interview data was conducted for an in-depth examination of coalition functioning and perceptions of evidence-based practice. Results: Coalition members and leaders reported high levels of functioning across all of the included domains. However, several differences in coalition background and structure were discussed. Community support was described as a major functioning challenge across both surveys and interviews. Interview results also revealed several different coalition belief patterns surrounding evidence-based practice and quality implementation. Coalition members and leaders generally indicated positive attitudes toward the use of evidence-based prevention programs and strategies. However, varying levels of knowledge and experience with evidence-based practices was identified across interviews. Interviews also highlighted several factors that influence coalition decision-making and identified several perceived challenges associated with the use of evidence-based practices. Results include a discussion of coalition knowledge, perceptions, and experiences with program implementation. Conclusions and Implications: Taken together, these findings form a basis for better understanding the current environment surrounding community substance abuse coalition functioning and implementation of evidence-based practices. Several factors were shown to influence coalition decision-making processes and overall functioning. In addition, the present study highlights strengths and gaps related to coalition leadership knowledge, attitudes, and implementation of evidence-based programs and strategies. These identified relationships can be used to guide future research and community practice. With their growing popularity, it is likely that community coalitions will take on a major role in future community-based prevention efforts across the country. As such, there is a need to design substance abuse prevention programming with coalitions in mind and to identify alternative avenues to disseminate information surrounding community-focused evidence-based practices. Identifying new ways to measure and build coalition processes, leadership skills, and structures could result in greater coalition capacity to plan for and support prevention activities, including use of evidence-based practices.

School social workers are currently in a unique position to support and lead schools through the change process initiated by districts' adoption of a Response to Intervention model. This dissertation describes an exploratory study to develop and pilot-test a self-administered survey for use by school social workers for the purpose of assessing the effectiveness of school social work practice. The survey was developed using DeVellis' 8-step process for survey design. The survey consisted of four subscales theorized to measure school social worker effectiveness as determined by a review of current literature in the field: Response to Intervention, Evidence-Based Practice, School Climate, and Roles and Leadership. The survey was pilot tested with 105 school social workers in Hillsborough County, Florida. Reliability and validity of the instrument was assessed through SPSS using Cronbach's alpha and exploratory factor analysis. Once adjusted for negatively-worded items and dropping items that failed to load, four factors emerged explaining almost 44% of total variance. Cronbach's alpha analysis of the final scale length of 27 items resulted in values of .815 for the Evidence-Based Practice subscale, .792 for the Response to Intervention subscale, .676 for the School Climate subscale, and .726 for the Roles and Leadership subscale. These values indicate that the final instrument has good internal consistency reliability. An additional item was rewritten for clarity and included in the 28-item version of the survey suggested for use in future research. Analysis of the collected data indicated that the survey demonstrates both validity and reliability, making it a useful tool for school-based social workers; suggestions for further development of the survey and future directions for research are discussed. The Professional School Social Work Survey can serve as a means of both self-assessment and planning for professional development.

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Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia among elderly. The disease is characterized by amyloid-β (Aβ) plaques, neurofibrillary tangles, loss of synapses and neurons and chronic neuroinflammation. The significance of neuroinflammatory processes in disease on-set and progression has been debated since activated microglia and reactive astrocytes have been attributed both protective and damaging properties. However, patients systematically treated with anti-inflammatory drugs have been shown to develop AD to a lesser extent than average. This indicates an important role of neuroinflammation in AD. This thesis focuses on two inflammatory related transcription factors, nuclear factor κB (NF-κB) and CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP). Both NF-κB and C/EBP are known regulators of many pro-inflammatory genes and may during certain circumstances dimerize with each other. In paper I we use a new strategy to inhibit NF-κB DNA binding activity in primary astro-microglial cell cultures treated with Aβ and IL-1β. By coupling the NF-κB decoy to a transport peptide both concentration and incubation time can be shortened in comparison to previous studies. Moreover, using the same in vitro model in paper II and III, we show members of the C/EBP family to be dysregulated during AD mimicking conditions. Additional focus was directed towards C/EBPδ, which was shown to respond differently to oligomeric and fibrillar forms of Aβ. Results were also confirmed in vivo using an AD mouse model characterized by high levels of fibrillar Aβ deposits. Finally, in order to get further insight in neurodegenerative processes, induced by Aβ or microglial activation, we present in paper IV a new set of anchored sensors for detection of locally activated caspases in neuronal cells. By anchoring the sensors to tau they become less dynamic and caspase activation can be detected early on in the apoptotic process, in a spatio-temporal and reproducible manner.

Thèse (Ph.D.)--Université Laval, 2009. / Titre de l'écran-titre (visionné le 16 juin 2009). Bibliogr.

Les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation du programme génétique de l'épithélium intestinal sont encore à ce jour très peu connus. Dans ce travail, nous avons étudié la régulation des membres de la famille de facteurs de transcription C/EBP en utilisant la lignée épithéliale intestinale de crypte IEC-6 afin de mieux comprendre le rôle de ces gènes dans l'intestin. Dans un premier temps, nous avons vérifié par Northern l'expression des ARNm des C/EBPs suite à la stimulation des cellules avec du sérum qui favorise la prolifération cellulaire et avec un traitement au dexaméthasone qui diminue la prolifération cellulaire. Le sérum induit à des niveaux variables les ARNm des trois isoformes alors que les niveaux d'ARNm de C/EBP? et C/EBP? augmentent rapidement suite à un traitement aux glucocorticoïdes. Par des études de run-on, nous démontrons que le sérum agit surtout par des mécanismes post-transcriptionnels alors que le dexaméthasone influence les niveaux d'ARNm principalement au niveau transcriptionnel. Les analyses par Western nous permettent de constater une induction des trois protéines C/EBP?, ? et ?, parallèle à celle des ARNm suite à une stimulation par le sérum. Par contre, les variations de l'expression de ces trois protéines en présence de dexaméthasone par rapport aux niveaux d'ARNm témoignent d'une certaine régulation post-traductionnelle. La capacité de liaison à l'ADN des C/EBPs augmente suite à la stimulation par le sérum mais ne varie pas suite à un traitement au dexaméthasone, tel que révélé par la technique de rétention sur gel. Des études d'immunofluorescence montrent une localisation nucléaire pour C/EBP? et C/EBP?. Par contre, pour la première fois, nous démontrons une localisation différente de C/EBP?, soit périnucléaire et cytoplasmique, contrairement à une localisation nucléaire chez les hépatocytes et adipocytes. La régulation complexe des C/EBPs dans ces conditions particulières suggère un rôle potentiel de ceux-ci dans la croissance et la réponse inflammatoire des cellules épithéliales intestinales de la crypte.